CN105243294B - 一种用于预测癌症病人预后相关的蛋白质对的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于预测癌症病人预后相关的蛋白质对的方法，属于癌症预后及治疗领域。本发明的步骤为：(1)从GEO数据库中下载与癌症对应的基因芯片数据，同时找出该数据的原始文件中的生存相关的数据；(2)预测与癌症病人预后相关的基因；(3)利用该基因从蛋白质互作对数据库中过滤出与癌症病人预后相关的蛋白质互作对。本发明方法的应用：利用预测与癌症预后相关的蛋白质互作对设计治疗该癌症的药物，该药物在蛋白质互作对中产生竞争性作用，从而破坏原有的蛋白质互作对。本发明的方法是一种更为精确的预测癌症的预后相关的蛋白质对的方法，且其更有助于从细胞内干扰蛋白质相互作用的角度设计癌症治疗的药物。
Description
技术领域
本发明属于癌症预后及治疗领域，更具体地说，涉及一种用于预测癌症病人预后相关的蛋白质对的方法。
背景技术
GEO数据库是存放大量基因芯片的一个公共数据库，这些芯片数据中，有不少研究涉及到癌症病人的基因表达和病人预后状况等方面内容。这些数据可以用于进一步分析癌症病人的生存时间与特定相关基因的关系，并进一步筛查预后相关基因。如GEO数据库中的一个乳腺癌数据集GDS2034[1]，该数据集除了具有不同的疾病样本外，还具有样本病人的生存时间和最终的状态。
在预测预后相关基因时，生存分析方法用于评估一个基因表达值与临床预后的关系。给定一个数据集，对每个基因，计算生存分析常涉及的2个p值：(1)基于单个基因的表达水平，利用K-means算法[2]，将数据集的所有样本分成2类，利用生存分析方法估计(Kaplan-Meier estimator)[3]获得两个生存相关的函数(对应两条生存曲线)，然后利用log-ranktest检验这两个函数间的差异性，获得差异性的p值，此为第一种p值求解方法；(2)而比例风险模型[4](Proportional hazard model，又称COX模型，Cox model)被用于检验单个基因的表达水平与生存时间的关系，利用z检验(z-test)对回归结果进行分析，获得第二个p值求解的结果。
参考文献：
[1]Wang Y,Klijn JG,Zhang Y,Sieuwerts AM,Look MP,Yang F,et al.Gene-expression profiles to predict distant metastasis of lymph-node-negativeprimary breast cancer[J].Lancet.2005,365(9460):671-9.
[2]Krishna K,Narasimha Murty M.Genetic K-means algorithm[J].IEEEtransactions on systems,man,and cybernetics Part B,Cybernetics:a publicationof the IEEE Systems,Man,and Cybernetics Society.1999,29(3):433-9.
[3]Shwartz M,Pliskin JS,GrondahlHG,Boffa J.Use of the Kaplan-Meierestimate to reduce biases in estimating the rate of caries progression[J].Community dentistry and oral epidemiology.1984,12(2):103-8.
[4]Vekic J,Zeljkovic A,Bogavac-Stanojevic N,Jelic-Ivanovic Z,Spasojevic-Kalimanovska V,Simic-Ogrizovic S,et al.Cox proportional hazardmodel analysis of survival in end-stage renal disease patients with small-sized high-density lipoprotein particles[J].Clinical biochemistry.2011,44(8-9):635-41.
现行的研究方法获得的预后相关基因往往只依靠上述两种求p值得方法(log-rank test检验或是COX模型分析)之一，即在其中一种情况下，求当p<0.05的基因则被定义为预后相关基因。然而，(1)这种获得的预后相关基因准确性并不是很高，因为它受到很多因素的影响，如芯片数据自身的技术问题导致基因表达水平的假阳性率很高，样本数目的多少，生存时间数据长短的界定等；(2)以往预测癌症预后相关基因主要针对单个基因或是单个基因组成的集合，没有考虑蛋白质间的互作对，事实上，蛋白质互作对在细胞内常常发生相互作用，蛋白质互作对的相互作用可能是导致癌症病人预后的生存期长短的一个重要因素。如能将癌症预后引入蛋白质互作对的层面上，将会对癌症的治疗产生积极的作用，因此，急需一种可以准确预测与癌症预后相关的基因并且进一步应用的方法。
发明内容
1.发明要解决的技术问题
本发明为了解决上述问题的不足之处，提出了一种用于预测癌症病人预后相关的蛋白质对的方法。本发明将log-rank test检验与COX模型分析两种方法中的P值共同考虑，得到一种使预测获得基因与癌症的预后关系更为密切的方法，并且还利用了人类蛋白质互作对数据库(HPRD)进一步过滤出与预后相关的蛋白质互作对，从蛋白质互作对在细胞间的相互作用层面为癌症的治疗提供药物开发的新思路。
2.技术方案
本发明的一种用于预测癌症病人预后相关的蛋白质对的方法，在预测癌症病人预后相关的基因后，再利用人类蛋白质互作数据库(HPRD数据库)信息，定义预后相关蛋白质对为蛋白质对中的两个基因同时属于此预后相关基因。由此，进一步过滤出预后相关的蛋白质互作对。
作为本发明的进一步改进，其步骤为：
(1)从GEO数据库中下载与癌症对应的基因芯片数据，同时找出该数据的原始文件中的生存相关的数据；
(2)预测与癌症病人预后相关的基因；
(3)基于HPRD数据库，进一步过滤出与癌症病人预后相关的蛋白质互作对。
作为本发明的进一步改进，步骤(2)中预测与癌症病人预后相关的基因的方法为，定义利用log-rank test检验方法计算获得的P值为P1，P1是由卡方检验获得，模型拟合之后可以算出卡方统计量，服从卡方分布，P1值就是卡方分布大于这个卡方统计量的概率；定义利用COX模型分析方法计算获得的P值为P2，P2是由z检验获得，该检验可获得z值，而P2值就是标准正态大于这个z值的概率。
当P′≤0.05时，认为该基因与癌症预后有关。
对本发明的一种用于预测癌症病人预后相关的蛋白质对的方法的应用，利用预测的与癌症预后相关的蛋白质互作对设计治疗该癌症的药物，该药物与互作对的蛋白质产生竞争性的相互作用，从而破坏原有的蛋白质互作对或蛋白质复合物的形成。
3.有益效果
采用本发明提供的技术方案，与现有技术相比，具有如下显著效果：
(1)本发明的一种用于预测癌症病人预后相关的蛋白质对的方法，将log-ranktest检验与COX模型分析两种方法中的P值综合考虑，提出一种新的获得癌症预后相关基因的方法，提高了癌症预后相关基因预测的准确率。
(2)本发明的一种用于预测癌症病人预后相关的蛋白质对的方法，获得与癌症预后相关的基因后，进一步筛选出与预后相关的蛋白质互作对，蛋白质互作对的相互作用是导致癌症病人预后的生存期长短的一个重要因素，设计特定药物改善预后相关蛋白质互作对的状态，有助于延长癌症病人生存期，为针对蛋白质互作对的癌症病人的药物治疗提供了帮助。
(3)本发明的一种用于预测癌症病人预后相关的蛋白质对的方法的应用，利用与癌症预后相关的蛋白质互作对设计治疗该癌症的药物，该药物可以在细胞内模拟一个蛋白质空间结构与另一蛋白质产生竞争互作用，从而改变原有的蛋白质互作对的状态。
具体实施方式
为进一步了解本发明的内容，下面结合实施例对本发明作详细描述。
实施例1
在描述本发明的实施例之前，有关于本发明的几个术语解释：
基因芯片：其测序原理是杂交测序方法，即通过与一组已知序列的核酸探针杂交进行核酸序列测定的方法，在一块基片表面固定了序列已知的靶核苷酸的探针。
预后：是指预测疾病的可能病程和结局。它既包括判断疾病的特定后果(如康复，某种症状、体征和并发症等其它异常的出现或消失及死亡)。也包括提供时间线索，如预测某段时间内发生某种结局的可能性。由于预后是一种可能性，主要指病人群体而不是个人。本专利所述预后主要是指癌症病人可能的生存期。
本实施例的一种用于预测癌症病人预后相关的蛋白质对的方法，其步骤为：
(1)从GEO数据库中下载与癌症对应的基因芯片数据，同时找出该数据的原始文件中的生存相关的数据；
(2)预测与癌症病人预后相关的基因；其方法为，定义利用log-rank test检验方法计算获得的P值为P1，定义利用COX模型分析方法计算获得的P值为P2，
当P′≤0.05时，认为该基因与癌症预后有关；
(3)基于HPRD数据库,进一步过滤出与癌症病人预后相关的蛋白质互作对。
对本实施例的一种用于预测癌症病人预后相关的蛋白质对的方法的应用，利用预测的与癌症预后相关的蛋白质互作对设计治疗该癌症的竞争性小分子药物，该药物在蛋白质互作对中产生竞争性的相互作用，从而破坏原有的蛋白质互作对。
实施例2
下面以GEO数据库中乳腺癌数据集GDS2034为例，描述整个预测过程如下。
(1)从GEO数据库中下载与乳腺癌相关的基因数据集GDS2034(ftp://ftp.ncbi.nlm.nih.gov/geo/datasets/GDS2nnn/GDS2034/soft/GDS2034.soft.gz)，同时找出该数据的原始文件中的生存相关的数据，对数据进行处理，处理后的格式内容如下表1所示，其中第一行名为样本名，第一列名为基因名，最后两列列名为生存时间和生存状态(是否复发，0代表否，1代表是)，而除了后两列外，矩阵内数字为对应样本内基因的表达值。(注：GDS2034是一个实体的数据，不好改变、模拟或压缩，其原始数据，可由上述提供的下载网络地址下载。)
表1乳腺癌基因芯片数据预处理矩阵表
表格1的内容为芯片表达数据下载后，进行简单的芯片数据预处理，获得的数据结构形式。
(2)预测与癌症病人预后相关的基因；其方法为，
由计算每一个基因的p’值，如P′≤0.05，则该基因与癌症预后有关。
(3)蛋白质互作对数据库(http://www.hprd.org/download)可提供蛋白(或称基因，由遗传学的中心法则，这里视它们相同。)基于蛋白质互作数据和(2)中获得的癌症预后相关基因，进一步过滤出与癌症病人预后相关的蛋白质互作对(要求互作对中两个基因均为预后相关基因)。
利用上述获得的与乳腺癌预后相关的蛋白质对的研究结果来设计药物，药物可模拟蛋白质互作对中产生竞争的互作蛋白，从而改善了蛋白质互作对的状态，延长病人生存时间，对乳腺癌病人的治疗产生积极作用。
以上示意性的对本发明及其实施方式进行了描述，该描述没有限制性，实施例所示的也只是本发明的试试方法或例证之一，实际的情况并不局限于此。所以，如果本领域的普通技术人员受其启示，在不脱离本发明创造宗旨的情况下，不经创造性的设计出与该技术方案相似的预测方法及实施例，均应属于本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种用于预测癌症病人预后相关的蛋白质对的方法，其特征在于：预测癌症病人预后相关的基因，预后指癌症病人可能的生存期，之后，利用该基因从蛋白质互作对数据库中进一步过滤出与癌症病人预后相关的蛋白质互作对，定义预后相关蛋白质对为蛋白质对中的两个基因同时属于此预后相关基因，其具体步骤为：
(1)从GEO数据库中下载与癌症对应的基因芯片数据，同时找出该数据的原始文件中的生存相关的数据；
(2)预测与癌症病人预后相关的基因，其方法为：定义利用log-rank test检验方法计算获得的P值为P1，定义利用COX模型分析方法计算获得的P值为P2，当P′≤0.05时，认为该基因与癌症预后有关；
(3)利用该基因从蛋白质互作对数据库中过滤出与癌症病人预后相关的蛋白质互作对。
2.根据权利要求1所述的一种用于预测癌症病人预后相关的蛋白质对的方法的应用，其特征在于：利用预测的与癌症预后相关的蛋白质互作对设计治疗该癌症的药物，该药物与互作对的蛋白质产生竞争性的相互作用，从而破坏原有的蛋白质互作对或蛋白质复合物的形成。
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