CN105214141B - 一种用于肌腱和韧带修复的三维复合材料 - Google Patents
一种用于肌腱和韧带修复的三维复合材料 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种便于手术操作，实现损伤的肌腱和韧带快速修复的三维复合材料的组成、制备和应用。该复合材料是由丝素层‑胶原层‑高分子聚合物层依次排列组成，应用时通过折叠或卷折形成丝素层为内层、胶原层为中层、高分子聚合物层为外层的三维复合材料。本发明的复合修复材料及其支架采用分层式排布和特定的三维设计，发挥各种修复材料的优势，同时弥补其不足，为肌腱和韧带再生提供最佳的理化和生物学微环境，有效引导细胞定向排列，保证手术操作简便快捷，术后无粘连和复发性撕裂等问题，实现肌腱和韧带修复的快捷、安全和预后好的多重目的。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于肌腱和韧带修复的材料及其制备方法，特别涉及一种防止肌腱粘连的肌腱和韧带快速修复的三维复合材料的组成、制备和应用。
背景技术
骨科领域中，肌腱的损伤是临床常见病。肌腱是连接骨骼肌的肌腹与骨骼之间的致密结缔组织，在机体生命活动中起到十分重要的作用。肌腱损伤后若不及时修复，将会造成肢体功能障碍甚至残疾。
当前，临床上主要靠直接缝合、自体移植、同种异体移植、异种移植和假体材料修复术来修复韧带和肌腱损伤。然而，这些手术重建再生技术都有其固有的缺陷，例如复发性撕裂、供体缺乏、供体部位并发症、免疫排斥和较差的支架整合性。
随着组织工程学的出现和发展，人们尝试应用数十种生物工程材料进行损伤肌腱的修复，诸如自体腱鞘、硬脊膜、羊膜、生物膜、硅膜、金箔等。但是这些材料没有内部空隙，不能承载大量细胞，也不能让机体形成相互连接有功能的新组织。有研究者采用胶原接种大量细胞用于肌腱和韧带组织工程。这些支架解决了细胞组织容纳问题，但它们的力学性能很差，不能承受机体的生理机械力，难以应用于临床。也有人研究把蚕丝和胶原海绵复合在一起，构建出了一个实用的肌腱和韧带组织工程支架。胶原海绵提供修复细胞粘附和长入的空间，编织状蚕丝纤维提供足够的力学强度。然而其在结构排列上与肌腱和韧带组织的形状相差很大，修复肌腱和韧带的结构和功能与正常肌腱和韧带相比较，也是相差甚远。
此外，已有报道修复材料普遍存在不能有效引导细胞定向排列、术后肌健容易粘连的重大缺陷，严重影响肌健修复后功能的完全恢复。
因此，目前尚缺乏一种理想的肌腱和韧带修复材料，为肌腱和韧带再生提供最佳的理化和生物学微环境，有效引导细胞定向排列，保证手术操作简便快捷，术后无粘连和复发性撕裂等问题，实现肌腱和韧带修复的快捷、安全和预后好的多重目的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点和不足，提供一种新型三维复合材料，为肌腱和韧带再生提供最佳的理化和生物学微环境，有效引导细胞定向排列，具有良好的力学性能，保证手术操作简便快捷，术后无粘连和复发性撕裂等问题，实现肌腱和韧带修复的快捷、安全和预后好的多重目的。
本发明的一种用于肌腱和韧带修复的三维复合材料，所述的三维复合材料是由丝素层-胶原层-高分子聚合物层依次排列组成，高分子聚合物层具有良好的通透性和力学强度，设计成T型、一字型或方形，应用时通过折叠或卷折形成丝素层为内层、胶原层为中层、高分子聚合物层为外三维复合材料。
上述的丝素层的组成为蚕丝提取的丝素蛋白纤维，按照与缺损肌腱平行方向的方式排列，高度上呈波谷状分布。
上述的胶原层中包含微管蛋白抑制剂、神经营养因子、透明质酸的一种或几种组合。
上述的胶原层或丝素层中包含干细胞、羊毛甾醇、蜗牛蛋白酶一种或几种组合。
上述的胶原层中包含微管蛋白抑制剂、神经营养因子、透明质酸、干细胞一种或几种组合。
上述的胶原层或丝素层中包含羊毛甾醇和或蜗牛蛋白酶。
上述的高分子聚合物层组成为生物相容性可降解高分子材料，包括聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙交酯-丙交酯、聚羟基丁酸酯、聚已内酯、聚乙醇酸、脂肪族聚酯、聚磷酸酯、聚碳酸酯、聚氨酯及它们的共聚物。
上述的微管蛋白抑制剂选自：埃博霉素及其同类物或衍生物、紫杉醇及其同类物或衍生物、秋水仙碱及其同类物或衍生物、长春碱及其同类物或衍生物中的一种或几种组合。
上述的神经营养因子选自：神经生长因子、脑源性神经生长因子、神经分裂素、睫状神经营养因子、白细胞介素-6、成纤维细胞生长因子、白细胞抑制因子、类胰岛素生长因子、胰岛素淀粉肽、表皮生长因子、胶质源性神经营养因子、血小板源性生长因子、转化生长因子β中的一种或几种组合。
上述的干细胞选自：许旺细胞、骨髓间充质细胞、脂肪间充质干细胞、脐带间充质干细胞、神经干细胞或诱导多能干细胞中的一种或几种组合。
一种如上述的用于肌腱和韧带修复的三维复合材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)以易挥发有机溶剂配制浓度为0.05-0.8g/ml的高分子聚合物溶液，倒入模具自然晾干，得到厚度为50-800um的高分子聚合物膜，高分子聚合物膜设计成T型、一字型或方形；
(2)配制浓度为5-20mg/ml的胶原溶液，倒在铺有高分子聚合物膜的玻璃片上使均匀，自然晾干得到胶原--高分子聚合双层膜；
(3)利用三维打印技术或高压静电纺织技术将丝素蛋白平行铺展在上述复合膜的胶原层表面，形成与对接肌腱方向平行的方式排列，并且高度上呈波谷状分布的内层。
上述的丝素层-胶原层-高分子聚合物层的三维复合材料，结合缝合法实现损伤的肌腱或韧带的快速修复。
与现有技术相比，本发明的肌腱和韧带快速修复的三维复合材料的优点体现在采用分层式排布和特定的三维设计，发挥各种修复材料的优势，同时弥补其不足：①丝素层的独特设计，提供容纳修复细胞粘附和长入的空间，引导和促进肌腱内源性修复。②胶原营养层提供肌腱细胞生长所需的各种养分。③具有通透性的高分子聚合物层具有多重优点，保证良好的力学性能，提供腱鞘缝合所需的力学强度，便于手术操作；同时便于滑液中的营养成分进入，稳定肌腱内环境；防止周围组织的侵入，防止纤维疤痕的形成。
附图说明
图1是本发明的一种用于肌腱和韧带修复的丝素-胶原-高分子聚合物的复合材料平展时侧面结构示意图(A：T型分子聚合物层；B：一字型分子聚合物层；C：方形分子聚合物层)
图2是本发明的一种用于肌腱和韧带修复的丝素-胶原-高分子聚合物的复合材料平展时俯视图(A：T型分子聚合物层；B：一字型分子聚合物层；C：正方形分子聚合物层；D：长方形分子聚合物层)
图3是本发明的一种用于肌腱和韧带修复的丝素-胶原-高分子聚合物的复合材料不同方式卷折时侧面结构示意图(A和B：折叠方式，可以进一步卷成同心的多层圆筒结构支架；C和D：卷折方式，可以卷成同心的多层圆筒结构支架)
具体实施方式
下文将详细描述本发明具体实施例。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
实施例1.缺损肌腱动物建模和评价
健康四川猕猴，1-3岁龄，雌雄不限，体重5.35±1.9kg，随意分为若干组。采用静脉吸入复合麻醉，气管插入，无菌条件下，切开手掌指部皮肤，显露肌腱，在纤维鞘管区选取第4及5指屈指深肌腱，切取2.5cm肌腱，形成缺损肌腱动物模型。
实施例2丝素-胶原-高分子聚合物的三维复合材料的制备
a.丝素-胶原-PLGA复合材料支架的制备：
(1)以易挥发有机溶剂配制浓度为0.05g/ml的PLGA溶液，倒入模具自然晾干，得到附图2A形状的厚度为50um的PLGA膜；
(2)配制浓度为5mg/ml的胶原溶液，倒在铺有PLGA膜的玻璃片上使均匀，自然晾干得到附图2A形状的PLGA--胶原双层膜；
(3)将蚕丝溶解在氯化钙、乙醇和水的三元体系中，摩尔比是氯化钙∶乙醇∶水＝1∶2∶8，80℃加热处理5小时，将溶解的混合溶液装入纤维素膜袋，用蒸馏水透析，得到丝素蛋白溶液，利用三维打印技术或高压静电纺织技术将丝素蛋白平行铺展在上述复合膜的胶原层表面，形成平行排列方式，并且高度上呈波谷状分布。
注：PLGA为乳酸-羟基乙酸共聚物。
b.丝素-胶原-PLA复合材料支架的制备：
(1)以易挥发有机溶剂配制浓度为0.2g/ml的PLA溶液，倒入模具自然晾干，得到附图2B形状的厚度为200um的PLA膜；
(2)配制浓度为10mg/ml的胶原溶液，倒在PLA膜的玻璃片上使均匀，自然晾干得到附图2B形状的PLA-胶原双层膜；
(3)将蚕丝溶解在氯化钙、乙醇和水的三元体系中，摩尔比是氯化钙∶乙醇∶水＝1∶2∶8，80℃加热处理5小时，将溶解的混合溶液装入纤维素膜袋，用蒸馏水透析，得到丝素蛋白溶液，利用三维打印技术或高压静电纺织技术将丝素蛋白平行铺展在上述复合膜的胶原层表面，形成平行排列方式，并且高度上呈波谷状分布。
注：PLA为聚乳酸。
c.丝素-胶原-PGA复合材料支架的制备：
(1)以易挥发有机溶剂配制浓度为0.8g/ml的PGA溶液，倒入模具自然晾干，得到附图2C形状的厚度为800um的PGA膜；
(2)配制浓度为20mg/ml的胶原溶液，倒在铺有PGA膜的玻璃片上使均匀，自然晾干后形成附图2C形状的PGA--胶原双层膜；
(3)将蚕丝溶解在氯化钙、乙醇和水的三元体系中，摩尔比是氯化钙∶乙醇∶水＝1∶2∶8，80℃加热处理5小时，将溶解的混合溶液装入纤维素膜袋，用蒸馏水透析，得到丝素蛋白溶液，利用三维打印技术或高压静电纺织技术将丝素蛋白平行铺展在上述复合膜的胶原层表面，形成平行排列方式，并且高度上呈波谷状分布。
注：PGA为聚乙交酯。
以上各复合材料中还可以添加神经营养因子、微管蛋白抑制剂、干细胞、羊毛甾醇或蜗牛蛋白酶，加入方式为：将这些成分溶解于胶原溶液中，然后再制备胶原膜。
实施例3实验对照组制备
a.胶原-PLGA复合材料：按照实施例2a丝素-胶原-PLGA复合材料的制备中的(1)和(2)方法，制备胶原-PLGA复合材料。
b.胶原-PLA复合材料：按照实施例2b丝素-胶原-PLA复合材料的制备中的(1)和(2)方法，制备胶原-PLA复合材料。
c.丝素-胶原复合材料：按照实施例2a丝素-胶原-PLGA复合材料的制备中的(1)和(2)方法，以玻璃片代替PLGA膜，制备丝素-胶原复合材料。
d.丝素-PLGA复合材料：按照实施例2a丝素-胶原-PLGA复合材料的制备中的(1)和(3)方法，以高分子聚合物膜代替胶原层进行丝素蛋白平行铺展，制备丝素-PLGA复合材料。
e.丝素-PLA复合材料：按照实施例2b丝素-胶原-PLA复合材料的制备中的(1)和(3)方法，以高分子聚合物膜代替胶原层进行丝素蛋白平行铺展，制备丝素-PLA复合材料。
f.丝素-PLA-胶原复合材料：采用实施例2b丝素-胶原-PLA复合材料的制备方法，但是分层设计改为丝素为内层、PLA为中层、胶原为外层，制备丝素-PLA-胶原复合材料。
g.胶原-PLGA-丝素复合材料：采用实施例2a丝素-胶原-PLGA复合材料的制备方法，但是分层设计改为胶原为内层、PLGA为中层、丝素为外层，制备胶原-PLGA-丝素复合材料。
h.PGA-丝素-胶原复合材料：采用实施例2c丝素-胶原-PGA复合材料的制备方法，但是分层设计改为PGA为内层、丝素为中层、胶原为外层，制备PGA-丝素-胶原复合材料。
以上各组，在实验中还可组合微管蛋白抑制剂、神经营养因子、干细胞、透明质酸、羊毛甾醇和蜗牛蛋白酶等应用，具体应用见表1。
实施例4实验操作和效果评价
取缺损肌腱动物模型，植入不同实验组的肌腱修复材料，采用缝合法将各组材料与肌腱断端连接，缝合完毕后，充分止血后，逐层缝合肌肉和皮肤。术后每只动物腹腔内注射青霉素5万单位/d，连续注射3d。
效果观察：术后1周时进行组织切片，观察肌腱桥接部、植入材料内部和结合部的组织修复情况，特别观察是否出现被膜覆盖、明显的粘连、水肿或炎性反应等，并以此作为指标将修复效果分为6级，“-”表示无肌腱修复效果，或虽然有效但伴有较严重的黏连或炎症等副作用；*表示有肌腱修复效果且黏连或炎症等副作用较轻；*越多表示肌腱修复的综合效果越好。
表1各实验组的肌腱修复材料组成和应用效果对比表
表1中对于含有胶原材料的各实验组，神经营养因子、微管蛋白抑制剂、干细胞、透明质酸、羊毛甾醇或蜗牛蛋白酶采用溶解于胶原溶液中的方式加入，对于不含胶原材料的各实验组，采用浸吸方式吸附于材料中。以占干燥后修复材料总质量的质量百分比计算，酸性成纤维细胞因子或角化细胞生长因子的质量百分比为的0.01％；微管蛋白抑制剂的质量百分比：埃博霉素B为0.5％、埃博霉素D为0.1％、沙戈匹隆(一种埃博霉素B的衍生物)为0.01％、紫杉醇为0.05％；透明质酸、羊毛甾醇和蜗牛蛋白酶的百分比值见表中数据。
从肌腱修复效果总评分可见，本发明的一种用于肌腱和韧带修复的三维复合材料明显高于已有报道的修复材料和非本发明的材料组合，差异结果具有显著性。因此，本发明所保护的一种用于肌腱和韧带修复的三维复合材料，能为肌腱和韧带再生提供最佳的理化和生物学微环境，有效引导细胞定向排列，具有良好的力学性能，保证手术操作简便快捷，术后无粘连和复发性撕裂等问题，实现肌腱和韧带修复的快捷、安全和预后好的多重目的。
上述详细说明是针对发明的可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明的等效实施或变更，均应当包含于本发明的专利范围内。
另外，本领域技术人员还可在本发明权利要求公开的范围和精神内做其它形式和细节上的各种修改、添加和替换。当然，这些依据本发明精神所做的各种修改、添加和替换等变化，都应包含在本发明所要求保护的范围之内。
Claims (9)
1.一种用于肌腱和韧带修复的三维复合材料，其特征在于，所述三维复合材料是由丝素层-胶原层-高分子聚合物层依次排列组成，高分子聚合物层设计成T型、一字型或方形，应用时通过折叠或卷折形成丝素层为内层、胶原层为中层、高分子聚合物层为外层的三维复合材料，所述的丝素层的组成为蚕丝提取的丝素蛋白纤维，按照与缺损肌腱平行方向的方式排列，高度上呈波谷状分布。
2.根据权利要求1所述的一种用于肌腱和韧带修复的三维复合材料，其特征在于：所述的胶原层中包含微管蛋白抑制剂、神经营养因子、透明质酸中的一种或几种组合。
3.根据权利要求1所述的一种用于肌腱和韧带修复的三维复合材料，其特征在于：所述的胶原层或丝素层中包含干细胞、羊毛甾醇、蜗牛蛋白酶一种或几种组合。
4.根据权利要求1所述的一种用于肌腱和韧带修复的三维复合材料，其特征在于：所述的高分子聚合物层组成为生物相容性可降解高分子材料，包括聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乙交酯-丙交酯、聚羟基丁酸酯、聚己内酯、聚乙醇酸、聚磷酸酯、聚碳酸酯、聚氨酯及它们的共聚物。
5.根据权利要求2所述的一种用于肌腱和韧带修复的三维复合材料，其特征在于：所述的微管蛋白抑制剂选自：埃博霉素及其同类物或衍生物、紫杉醇及其同类物或衍生物、秋水仙碱及其同类物或衍生物、长春碱及其同类物或衍生物中的一种或几种组合。
6.根据权利要求2所述的一种用于肌腱和韧带修复的三维复合材料，其特征在于：所述的神经营养因子选自：神经生长因子、神经分裂素、睫状神经营养因子、白细胞介素-6、成纤维细胞生长因子、白细胞抑制因子、类胰岛素生长因子、胰岛素淀粉肽、表皮生长因子、胶质源性神经营养因子、血小板源性生长因子、转化生长因子β中的一种或几种组合。
7.根据权利要求3所述的一种用于肌腱和韧带修复的三维复合材料，其特征在于：所述的干细胞选自：许旺细胞、骨髓间充质细胞、脂肪间充质干细胞、脐带间充质干细胞、神经干细胞或诱导多能干细胞中的一种或几种组合。
8.一种如权利要求1所述的用于肌腱和韧带修复的三维复合材料的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)以易挥发有机溶剂配制浓度为0.05-0.8g/ml的高分子聚合物溶液，倒入模具自然晾干，得到厚度为50-800um的高分子聚合物膜，高分子聚合物膜设计成T型、一字型或方形；
(2)配制浓度为5-20mg/ml的胶原溶液，倒在铺有高分子聚合物膜的玻璃片上使均匀，自然晾干得到胶原--高分子聚合双层膜；
(3)利用三维打印技术或高压静电纺织技术将丝素蛋白平行铺展在上述复合膜的胶原层表面，形成与对接肌腱方向平行的方式排列，并且高度上呈波谷状分布的内层。
9.根据权利要求1所述的一种用于肌腱和韧带修复的三维复合材料，其特征在于，所述的丝素层-胶原层-高分子聚合物层的三维复合材料，结合缝合法实现损伤的肌腱或韧带的快速修复。
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