CN105209085A - 基于聚二醇的固体生物相容性预制剂 - Google Patents

Abstract

本文提供了形成生物相容性水凝胶聚合物的预制剂，其包含至少一种亲核化合物或单体单元、至少一种亲电子化合物或单体单元以及任选的治疗剂和/或粘度增强剂。在一些实施方案中，该生物相容性水凝胶聚合物覆盖哺乳动物上的伤口并且粘附于周围的皮肤组织。在其他实施方案中，将水凝胶聚合物递送到关节间隙中来治疗关节病或舟状骨病。

Description

基于聚二醇的固体生物相容性预制剂

交叉引用

本申请要求2013年3月14日提交的美国临时申请号61/785,477的优先权，该临时申请通过引用并入本文。

背景技术

对诸如狗、猫和马等动物进行手术时，术后伤口和其他创伤需要密封。许多可商购的绷带会被动物抓开或扯下从而脱离原位置，导致严重的感染风险。据估计，超过90％的动物在手术后由于伤口感染而再次回到医院。

动物还常常在小的“低运动(lowmotion)”关节中患上关节炎。这些关节可以引起显著的疼痛，从而导致跛行和主人的苦恼。针对这个问题最常用的治疗是皮质类固醇的关节内关节注射。

舟状骨病是马中的远端籽骨的退化。此疾病导致马界的数百万美元的损失。

发明内容

在一个方面，本文提供了基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂，其包含至少一种包含多于两个亲核基团的固体第一化合物；和至少一种包含多于两个亲电子基团的固体第二化合物；其中该基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂在添加液体组分之后聚合和/或胶凝，以形成基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物。在一些实施方案中，该基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂还包含固体缓冲剂组分。在一些实施方案中，该液体组分包含水、盐水、缓冲液、治疗剂或其组合。在某些实施方案中，该液体组分包含水。在某些实施方案中，该液体组分包含盐水。在某些实施方案中，该液体组分包含缓冲液。在某些实施方案中，该液体组分包含治疗剂。在一些实施方案中，该基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物至少部分粘附于目标部位。

在某些实施方案中，所述基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂还包含粘度增强剂。在一些实施方案中，该粘度增强剂选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。

在一些实施方案中，所述亲核基团包含巯基或氨基基团。在某些实施方案中，该亲核基团包含氨基基团。在一些实施方案中，所述固体第一化合物是多元醇衍生物。在一些实施方案中，该固体第一化合物是三羟甲基丙烷、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。在某些实施方案中，该固体第一化合物是三羟甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。在一些实施方案中，该固体第一化合物是季戊四醇或六甘油衍生物。在某些实施方案中，该固体第一化合物选自乙氧基化季戊四醇乙胺醚、乙氧基化季戊四醇丙胺醚、乙氧基化季戊四醇氨基乙酸酯、乙氧基化六甘油乙胺醚、乙氧基化六甘油丙胺醚和乙氧基化六甘油氨基乙酸酯。在一些实施方案中，该固体第一化合物是多臂(5k-50k)多元醇衍生物，其包含聚二醇亚单位和多于两个亲核基团。在一些实施方案中，多臂是3臂、4臂、6臂、8臂、10臂、12臂。在一些实施方案中，多臂是4臂或8臂。在一些实施方案中，该固体第一化合物是多臂-(5-50k)-SH、多臂-(5-50k)-NH2、多臂-(5-50k)-AA或其组合。在某些实施方案中，该固体第一化合物是4臂-(5k-50k)-SH、4臂-(5k-50k)-NH2、4臂-(5k-50k)-AA、8臂-(5k-50k)-NH2、8臂-(5k-50k)-AA或其组合。在一些实施方案中，该固体第一化合物是4臂-5k-SH、4臂-2k-NH2、4臂-5k-NH2、8臂-20k-NH2、4臂-20k-AA、8臂-20k-AA或其组合。

在一些实施方案中，所述固体第一化合物还包含含有多于两个亲核基团的固体第二种第一化合物。在一些实施方案中，该固体第一化合物还包含固体第二种第一化合物，该固体第二种第一化合物为包含聚二醇亚单位和多于两个亲核基团的多臂-(5-50k)多元醇衍生物。在一些实施方案中，该固体第二种第一化合物是多臂-(5-50k)-SH、多臂-(5k-50k)-NH2、多臂-(5k-50k)-AA。在一些实施方案中，该固体第一化合物是水溶性的。

在某些实施方案中，所述亲电子基团为环氧化物、N-琥珀酰亚胺基琥珀酸酯、N-琥珀酰亚胺基戊二酸酯、N-琥珀酰亚胺基琥珀酰胺或N-琥珀酰亚胺基戊二酰胺。在一些实施方案中，该亲电子基团是N-琥珀酰亚胺基戊二酰胺。在一些实施方案中，所述固体第二化合物是多元醇衍生物。在某些实施方案中，该第二化合物是三羟甲基丙烷、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。在一些实施方案中，该第二化合物是三羟甲基丙烷、季戊四醇或六甘油衍生物。在某些实施方案中，该固体第二化合物选自乙氧基化季戊四醇琥珀酰亚胺基琥珀酸酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰亚胺基戊二酸酯、乙氧基化季戊四醇琥珀酰亚胺基戊二酰胺、乙氧基化六甘油琥珀酰亚胺基琥珀酸酯、乙氧基化六甘油琥珀酰亚胺基戊二酸酯和乙氧基化六甘油琥珀酰亚胺基戊二酰胺。在一些实施方案中，该固体第二化合物是多臂-(5k-50k)多元醇衍生物，其包含聚二醇亚单位和多于两个亲电子基团。在某些实施方案中，该固体第二化合物是多臂-(5-50k)-SG、多臂-(5-50k)-SGA、多臂-(5-50k)-SS、多臂-(5-50k)-SSA或其组合。在某些实施方案中，该固体第二化合物是4臂-(5-50k)-SG、4臂-(5-50k)-SGA、4臂-(5-50k)-SS、8臂-(5-50k)-SG、8臂-(5-50k)-SGA、8臂-(5-50k)-SS或其组合。在一些实施方案中，该固体第二化合物是4臂-10k-SG、8臂-15k-SG、4臂-20k-SGA、4臂-10k-SS或其组合。

在一些实施方案中，所述固体第一化合物为多臂-(5-50k)-SH、多臂-(5-50k)-NH2、多臂-(5-50k)-AA或其组合，并且所述固体第二化合物为多臂-(5-50k)-SG、多臂-(5-50k)-SGA、多臂-(5-50k)-SS或其组合。在其他实施方案中，该固体第一化合物为4臂-5k-SH、4臂-2k-NH2、4臂-5k-NH2、8臂-20k-NH2、4臂-20k-AA、8臂-20k-AA或其组合，并且该固体第二化合物为4臂-10k-SG、8臂-15k-SG、4臂-20k-SGA、4臂-10k-SS或其组合。在某些实施方案中，该固体第一化合物为8臂-20k-NH2和/或8臂-20k-AA，并且该固体第二化合物为4臂-20k-SGA。在一些实施方案中，该固体第二化合物是水溶性的。

在一些实施方案中，所述基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂在预定的时间胶凝，以形成基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物。在某些实施方案中，该基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物是可生物吸收的。在一些实施方案中，该基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物在大约1到70天内生物吸收。在某些实施方案中，该基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物是基本不可生物吸收的。

在一些实施方案中，所述基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂还包含不透射线的材料或药学上可接受的染料。在某些实施方案中，不透射线的材料选自碘化钠、硫酸钡、钽、或或其组合。

在一些实施方案中，所述基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂还包含一种或多种治疗剂。在某些实施方案中，该治疗剂为抗细菌剂、抗真菌剂、免疫抑制剂、抗炎剂、双膦酸盐、硝酸镓、干细胞、防腐剂或润滑剂。在一些实施方案中，该抗炎剂是皮质类固醇或TNF-、抑制剂。在一些实施方案中，该抗炎剂是皮质类固醇。在某些实施方案中，该皮质类固醇是曲安西龙或甲泼尼龙。在一些实施方案中，该治疗剂是防腐剂。在一些实施方案中，该防腐剂是氯己定。在一些实施方案中，该治疗剂是润滑剂。在某些实施方案中，该润滑剂是透明质酸。在一些实施方案中，该治疗剂通过扩散、渗透、基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物的降解或其任意组合从基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物释放。在某些实施方案中，该治疗剂最初通过扩散从基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物释放，随后通过基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物的降解释放。在一些实施方案中，该治疗剂在180天内从基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物基本释放。在某些实施方案中，该治疗剂在14天内从基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物基本释放。在一些实施方案中，该治疗剂在24小时内从基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物基本释放。在某些实施方案中，该治疗剂在一小时内从基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物基本释放。在一些实施方案中，第一化合物和第二化合物在基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物的形成期间不与该治疗剂反应。在某些实施方案中，基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物与该治疗剂相互作用，并且其中超过10％的治疗剂通过聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物的降解而释放。在一些实施方案中，超过30％的治疗剂通过基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物的降解而释放。在某些实施方案中，基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物通过在该基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物与该治疗剂之间形成共价键而与该治疗剂相互作用。在一些实施方案中，基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物通过在该基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物与该治疗剂之间形成非共价键与该治疗剂相互作用。在一些实施方案中，在基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物降解的同时，该治疗剂得到释放。在某些实施方案中，治疗剂的释放基本上受到抑制，直到基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物开始降解的时间为止。在一些实施方案中，基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物的交联度越高，该基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物开始降解的时间越长。在某些实施方案中，第一或第二化合物中酯基团的浓度越高，该基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物开始降解的时间越短。

在一个方面，本文提供了通过将基于聚二醇的、完全合成的液体生物相容性制剂递送至哺乳动物的创伤的目标部位来治疗该哺乳动物的创伤的方法，该液体生物相容性制剂通过将液体组分添加至基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂而形成，其中该基于聚二醇的、完全合成的液体生物相容性制剂在该创伤的目标部位胶凝，以形成基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物。在另一方面，本文提供了通过将基于聚二醇的、完全合成的液体生物相容性制剂递送至关节间隙中的目标部位来治疗哺乳动物的关节炎的方法，该液体生物相容性制剂通过将液体组分添加至基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂而形成，其中该基于聚二醇的、完全合成的液体生物相容性制剂在该关节间隙中的目标部位胶凝，以形成基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物。在又一方面，本文提供了通过将基于聚二醇的、完全合成的液体生物相容性制剂递送至马蹄中的目标部位来治疗马的舟状骨病的方法，该液体生物相容性制剂通过将液体组分添加至基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂而形成，其中该基于聚二醇的、完全合成的液体生物相容性制剂在马蹄中的目标部位胶凝，以形成基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物。在本文所述方法的某些实施方案中，基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物封闭伤口。在一些实施方案中，基于聚乙二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物覆盖伤口并粘附至周围的皮肤。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。在某些实施方案中，该哺乳动物是动物。在一些实施方案中，该动物是狗、猫、牛、猪或马。

在一些实施方案中，本文描述了合成的预制剂的基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物。

在另一方面，本文提供了基于聚二醇的、完全合成的生物相容性聚合物，其通过将基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂与液体组分接触而形成，该预制剂包含至少一种包含多于两个亲核基团的固体第一化合物；和至少一种包含多于两个亲电子基团的固体第二化合物。在一些实施方案中，该基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂还包含固体缓冲剂组分。在一些实施方案中，该基于聚二醇的、完全合成的预制剂还包含治疗剂。在某些实施方案中，该液体组分包含水、盐水、缓冲液、治疗剂或其组合。在一些实施方案中，该液体组分包含水。在其他实施方案中，该液体组分包含盐水。在一些实施方案中，该液体组分包含缓冲液。在某些实施方案中，该液体组分包含治疗剂。在一些实施方案中，该液体组分由水组成。在某些实施方案中，该基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂还包含粘度增强剂。在一些实施方案中，该基于聚二醇的、完全合成的预制剂还包含治疗剂。

在另一个方面，本文提供了一种固体预制剂，其包含至少一种包含多于两个亲核基团的固体第一化合物；和至少一种包含多于两个亲电子基团的固体第二化合物；其中该预制剂在液体组分的存在下聚合和/或胶凝，从而形成生物相容性水凝胶聚合物。在一些实施方案中，该固体预制剂还包含固体缓冲剂组分。在某些实施方案中，该液体组分包含水、盐水、缓冲液、治疗剂或其组合。在一些实施方案中，该液体组分包含水。在某些实施方案中，该液体组分包含盐水。在一些实施方案中，该液体组分包含缓冲液。在一些实施方案中，该液体组分包含治疗剂。在某些实施方案中，该水凝胶聚合物至少部分地粘附于目标部位。在一些实施方案中，该固体预制剂还包含粘度增强剂。在某些实施方案中，该粘度增强剂选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。

在某些实施方案中，所述固体预制剂还包含治疗剂。在一些实施方案中，该治疗剂为抗细菌剂、抗真菌剂、免疫抑制剂、抗炎剂、双膦酸盐、硝酸镓、干细胞、防腐剂或润滑剂。在某些实施方案中，该抗炎剂是皮质类固醇或TNF-、抑制剂。在一些实施方案中，该治疗剂是防腐剂。

在一些实施方案中，所述固体预制剂是基于聚二醇的。在其他实施方案中，该固体预制剂是完全合成的。在某些实施方案中，该固体预制剂是基于PEG的。在一些实施方案中，该固体预制剂是完全合成且基于聚二醇的。在其他实施方案中，该固体预制剂是完全合成且基于PEG的。

在另一方面，本文描述了一种固体生物相容性水凝胶聚合物，其包含通过至少一个酰胺键、硫酯键或硫醚键与至少一个固体第二单体单元结合的至少一个固体第一单体单元；和与至少一个固体第一单体单元结合的至少一个固体第二单体单元；其中生物相容性水凝胶聚合物通过固体预制剂与液体组分接触而形成。在一些实施方案中，该液体组分包含水、盐溶液、治疗剂或其组合。在某些实施方案中，该液体组分包含水。在一些实施方案中，该液体组分包含盐水溶液。在某些实施方案中，该液体组分包含治疗剂。在一些实施方案中，所述固体第一单体单元是多元醇衍生物。在某些实施方案中，该固体第一单体单元是二醇、三羟甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。在一些实施方案中，该固体第一单体单元还包含一个或多个聚乙二醇部分。在某些实施方案中，该固体第一单体单元是季戊四醇或六甘油衍生物。在一些实施方案中，所述固体第二单体单元是多元醇衍生物。在某些实施方案中，该固体第二单体单元是三羟甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。在一些实施方案中，该固体第二单体单元还包含一个或多个聚乙二醇部分。在某些实施方案中，该固体第二单体单元是三季戊四醇、季戊四醇或六甘油衍生物。

在另一方面，本文描述了一种生物相容性水凝胶聚合物，其包含：通过至少一个酰胺键与至少一个固体第二单体单元结合的至少一个固体第一单体单元；和与至少一个固体第一单体单元结合的至少一个固体第二单体单元；其中该生物相容性水凝胶聚合物通过固体预制剂与液体组分接触而形成。在一些实施方案中，该液体组分包含水、盐水溶液、盐溶液、治疗剂或其组合。在某些实施方案中，该液体组分包含水。在一些实施方案中，该液体组分包含盐水溶液。在某些实施方案中，该液体组分包含治疗剂。在一些实施方案中，所述固体第一单体单元是多元醇衍生物。在某些实施方案中，该固体第一单体单元是二醇、三羟甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。在一些实施方案中，该固体第一单体单元还包含一个或多个聚乙二醇部分。在某些实施方案中，该固体第一单体单元是季戊四醇或六甘油衍生物。在一些实施方案中，所述固体第二单体单元是多元醇衍生物。在某些实施方案中，该固体第二单体单元是三羟甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。在一些实施方案中，该固体第二单体还包含一个或多个聚乙二醇部分。在某些实施方案中，该固体第二单体单元是三季戊四醇、季戊四醇或六甘油衍生物。

附图说明

本发明的新颖特征在所附的权利要求书中具体阐述。通过参考以下对利用了本发明原理的说明性实施方案加以阐述的发明详述以及附图，将会获得对本发明的特征和优点的更好的理解，附图中：

图1示出了可降解的乙酸胺(acetateamine)8臂-20k-AA或4臂-20k-AA的添加对降解时间的影响。降解在37℃下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中发生。

图2示出了针对75％乙酸胺制剂和100％乙酸胺制剂，聚合物浓度对降解时间的影响。

图3示出了聚合物溶液对如下制剂的胶凝时间(A)、硬度(B)、粘着力(C)和弹性模量(D)的影响：含有0.3％HPMC的8臂-20k-AA/8臂-20k-NH2(75/25)和4臂-20k-SGA。误差条代表3个样品的标准偏差。

图4示出了作为随时间推移的水重量损失百分比，实施例13A的聚合物搁置在空气中的影响。

图5示出了由运行硬度测试的TextureAnalyzerExponent软件生成的样品曲线图。记录峰值力作为聚合物硬度，其表示当探头已达到4mm的目标穿透深度时的点。

图6示出了由运行压缩下的弹性模量测试的TextureAnalyzerExponent软件生成的样品曲线图。根据曲线直至最大压缩应力的10％处的初始斜率计算模量。

图7示出了由运行粘附测试的TextureAnalyzerExponent软件生成的示例性的曲线图。施加100.0g的接触力10秒。将粘着力测量为在将探头从样品中提起后的峰值力。将粘附能或粘附功计算为代表粘着力(点1至2)的曲线下面积。将延性(stringiness)定义为在影响到粘着力(点1和2)时探头所行进的距离。

图8示出了将羟丙甲纤维素(HPMC)以0、0.3％和1.0％加入至聚合物制剂对硬度的影响(A)。将可降解的乙酸胺8臂-20k-AA以0、70％和100％加入至聚合物制剂对硬度的影响(B)。

图9示出了将羟丙甲纤维素(HPMC)以0、0.3％和1.0％加入至聚合物制剂对弹性模量的影响(A)，并示出了将可降解的乙酸胺8臂-20k-AA以0、70％和100％加入至聚合物制剂对弹性模量的影响(B)。

图10示出了如下通常的聚合物制剂的硬度(A)、粘着力(B)、粘附能(C)和延性(D)的比较：含有0.3％HPMC的8臂-20k-AA/8臂-20k-NH2(x/y)和4臂-20k-SGA的4.8％溶液。包括Post-It^TM贴(Post-It^TMnote)的测量值作为参考。

图11示出了对于以下聚合物制剂，作为百分比绘制的硬度-降解时间图：含有0.3％HPMC的8臂-20k-AA/8臂-20k-NH2(70/30)和4臂-20k-SGA的4.8％溶液。误差条代表3个样品的标准偏差。聚合物的降解时间是18天。

图12示出了添加剂对聚合物胶凝时间(A)、降解时间(B)、硬度(C)、粘附(D)和弹性模量(E)的影响。

图13示出了Kenalog-10或Depo-Medrol与单注射器系统一起使用对聚合物硬度(A)、粘附(B)和弹性模量(C)的影响。

图14示出了如根据400、525和650处的％透射率所测量的，3mm厚的聚合物切片的光学澄清度。

图15示出了对于实施例13A的聚合物，氯己定的累积％洗脱。

图16示出了对于实施例13B的聚合物，60、90和240天聚合物的曲安西龙累积％洗脱。

图17示出了针对负载Depo-Medrol的实施例13B的聚合物的短降解时间版本，甲泼尼龙累积％洗脱。

图18示出了针对负载Depo-Medrol的实施例13B的聚合物的长降解时间版本，甲泼尼龙累积％洗脱。

图19示出了固体磷酸盐粉末浓度对聚合物胶凝时间(A)和溶液pH(B)的影响。

图20示出了灭菌对不同浓度(A)和(B)的聚合物的胶凝时间的影响。例如，灭菌的6至7％聚合物表现得与未灭菌的4至5％聚合物相似。

图21示出了试剂盒在5℃、20℃和37℃下的储存稳定性。

具体实施方式

为帮助封闭伤口并控制感染，使用了基于氰基丙烯酸酯的胶合材料。尽管胶合物有效地密封伤口，但它是高毒性的，因此导致并发症。而且，医生需要制备简单并且通用的制剂，其可以轻松适应在许多种医疗状况中的不同用途(外用或内用)，并任选地包含额外组分如治疗剂或改变该制剂的生理化学性质的化合物。

本文提供了固体非毒性预制剂，其形成很容易施用的生物相容性水凝胶聚合物。该固体预制剂可用于制备生物相容性水凝胶聚合物并将其递送至目标部位。例如，该目标部位可以是伤口或关节间隙。一旦施用，例如，将液体组分添加至固体预制剂后以液体的形式喷涂在伤口上，该液体制剂将迅速胶凝并形成固体水凝胶聚合物层，例如，在伤口上或填充关节间隙。该生物相容性水凝胶聚合物将伤口密封，并且它还粘贴至周围的皮肤，从而形成缝合。伤口上的生物相容性水凝胶聚合物层起到屏障的作用，以防止伤口感染。在一些情况下，与皮肤接触的生物相容性水凝胶聚合物层使皮肤表面成为粘性的，并因此使得绷带更有效地粘在皮肤上。更重要的是，该生物相容性水凝胶聚合物是非毒性的。当伤口愈合已经发生后，生物相容性水凝胶聚合物溶解并得到吸收而不产生有毒的副产物。在某些实施方案中，伤口处于哺乳动物上。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。在其他实施方案中，该哺乳动物是动物。在一些实施方案中，该动物是狗、猫、牛、猪或马。

此处提出的固体预制剂是方便、通用和适应性强的，其中该预制剂包含固体第一化合物和固体第二化合物，所述化合物仅在添加液体组分后胶凝/聚合，以形成生物相容性水凝胶聚合物。此外，缓冲剂组分、治疗剂和粘度增强剂可以以固体形成添加至该固体预制剂中或者可以在液体组分中存在。

在一些实施方案中，所述生物相容性水凝胶聚合物也负载有一种或多种治疗剂，诸如抗生素。该生物相容性水凝胶聚合物的物理和化学性质使得许多种通常可得的治疗剂可以与预制剂形成生物相容性水凝胶聚合物。在某些实施方案中，将预制剂施用于伤口而治疗剂不损失活性。在一些实施方案中，该治疗剂为抗感染剂，诸如氨基糖苷类抗生素、氟喹诺酮、大环内酯类抗生素、抗真菌剂或抗细菌剂。在某些实施方案中，该抗生素是新霉素、杆菌肽锌或多粘菌素B硫酸盐等。在一些实施方案中，该治疗剂是抗细菌剂。在某些实施方案中，该治疗剂是防腐剂，诸如氯己定。在其他实施方案中，该治疗剂是润滑剂。在具体实施方案中，该润滑剂是透明质酸。

用于覆盖伤口的材料的量取决于伤口的大小。多数普通伤口可以是约1cm²并最多为30cm²。在某些实施方案中，生物相容性水凝胶聚合物保持伤口密封24-48小时并防止其感染，这避免了重复去医院并因此节约费用。

而且，哺乳动物还常常在小的“低运动”关节中患上关节炎。在动物和人类中，这些关节炎关节可以引起显著程度的疼痛。在一些情况下，关节炎导致跛行和主人的苦恼。本文提供了预制剂，其递送到关节中形成生物相容性水凝胶聚合物。在某些实施方案中，该生物相容性水凝胶聚合物起到“关节间隔物”的作用，以减少这些“低运动”关节中骨与骨之间压力的量。在一些实施方案中，该生物相容性水凝胶聚合物是基本不可吸收的。在某些实施方案中，递送到关节间隙中的预制剂的量为约4mL。在一些实施方案中，该预制剂还包含治疗剂。在某些实施方案中，该治疗剂是用以防止感染的抗生素。在其他实施方案中，该治疗剂是抗炎药，诸如NSAID或TNF-D抑制剂。在一些实施方案中，该治疗剂包含双膦酸盐、皮质类固醇、硝酸镓或干细胞。在某些实施方案中，该治疗剂是皮质类固醇。在一些实施方案中，该皮质类固醇是曲安西龙或甲泼尼龙。在其他实施方案中，该治疗剂包含润滑剂。在特定实施方案中，该润滑剂是透明质酸。

此外，马中的舟状骨病是远端籽骨的退化，其导致马界的数百万美元的损失。本文提供了形成生物相容性水凝胶聚合物的预制剂，该聚合物起到趾深屈肌腱与舟状骨之间的凝胶缓冲垫的作用。在一些实施方案中，该生物相容性水凝胶聚合物是基本不可吸收的。在某些实施方案中，该生物相容性水凝胶聚合物随时间推移而生物吸收。在某些实施方案中，递送到关节间隙中的预制剂的量为约2-3mL。在一些实施方案中，该预制剂还包含治疗剂。在某些实施方案中，该治疗剂是用以防止关节感染的抗生素。在其他实施方案中，该治疗剂是抗炎药，诸如NSAID或TNF-D抑制剂。在一些实施方案中，该治疗剂包含双膦酸盐、皮质类固醇、硝酸镓或干细胞。在某些实施方案中，该治疗剂是皮质类固醇。在一些实施方案中，该皮质类固醇是曲安西龙或甲泼尼龙。在其他实施方案中，该治疗剂包含润滑剂。在特定实施方案中，该润滑剂是透明质酸。

在一些情况下，所述治疗剂经过延长的一段时间从生物相容性水凝胶聚合物中释放。在某些情况下，生物相容性水凝胶聚合物中治疗剂的递送提供了治疗剂的贮库(depot)(例如，在皮肤下)，其中该贮库经过延长的一段时间(例如，1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、14天、3周、4周)释放治疗剂。在一些情况下，生物相容性水凝胶聚合物作为延迟的爆发(delayedburst)在延迟后释放细胞治疗剂。

固体预制剂

所述固体预制剂包含至少一种包含多于两个亲核基团的固体第一化合物和至少一种包含多于两个亲电子基团的固体第二化合物。在一些实施方案中，该预制剂包含两种包含多于两个亲核基团的固体第一化合物。在某些实施方案中，该预制剂包含两种包含多于两个亲电子基团的固体第二化合物。在一些实施方案中，该预制剂包含两种包含多于两个亲核基团的固体第一化合物和一种包含多于两个亲电子基团的固体第二化合物。在某些实施方案中，该预制剂包含一种包含多于两个亲核基团的固体第一化合物和两种包含多于两个亲电子基团的固体第二化合物。

在又一实施方案中，该固体预制剂包含一种或多种额外组分。在一些实施方案中，该固体预制剂包含缓冲剂组分、一种或多种治疗剂、粘度增强剂、润滑剂或其组合，其中这些确定的组分中的每一种以其各自的固体形式添加至预制剂中。在某些实施方案中，该固体预制剂包含固体透明质酸。

液体组分

将液体组分添加至预制剂以形成液体制剂，其中该液体制剂胶凝/聚合以形成水凝胶。在一些实施方案中，该液体组分是水性缓冲液。在一些实施方案中，该液体组分包含缓冲液、一种或多种治疗剂、粘度增强剂、水、盐水、润滑剂或其任意组合，其中每一种所确定的变量为其各自的液体或溶液状态。在一些实施方案中，该液体组分还可以包含另外的第一或第二化合物，该化合物以液体或溶液形式递送。

在一些实施方案中，所述额外组分(例如，粘度增强剂)改善第一和第二化合物在添加液体组分时的溶解性。而且，粘度增强剂可以影响将液体组分添加至预制剂后形成的液体制剂的粘度。

水凝胶

一旦液体组分添加至固体预制剂，就形成液体制剂，可将该液体制剂递送至目标部位以形成生物相容性水凝胶聚合物。液体制剂形成生物相容性水凝胶聚合物的胶凝时间可以通过合适的第一和第二化合物的选择和液体组分中预制剂的浓度来控制。在一些实施方案中，胶凝时间受液体组分的pH影响。在一些实施方案中，胶凝时间受添加液体组分后由固体缓冲剂组分提供的pH影响。水凝胶聚合物的生物吸收也通过第一和第二化合物的选择来控制。在一些实施方案中，水凝胶的降解通过第一或第二化合物中酯基团的浓度来控制。在一些实施方案中，水凝胶的粘性受第一和第二化合物的摩尔比影响。在其他实施方案中，水凝胶的粘性通过可降解乙酸胺的摩尔当量百分比来控制。在一些实施方案中，水凝胶的粘性通过第一化合物与不同的第一化合物之间可降解胺的百分比来控制。

示例性的固体预制剂

本文提出了几种类型的示例性的预制剂，其中该预制剂是固体形式的。当在此提出几种类型的预制剂时，所有与预制剂有关的描述意在涵盖本文提出的所有生物相容性预制剂。而且，当由本文所述的预制剂形成生物相容性水凝胶聚合物时，与生物相容性水凝胶聚合物有关的描述也意在涵盖本文提出的所有生物相容性水凝胶聚合物。

在一些实施方案中，所述预制剂是基于聚二醇的。在一些实施方案中，基于聚二醇的预制剂包括聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇、不同链长的聚烷基二醇及其任意组合或共聚物。在一些实施方案中，基于聚二醇的预制剂包含聚乙二醇(PEG)、甲氧基聚乙二醇(MPEG)、聚丙二醇(PPG)、聚丁二醇(PBG)和聚二醇共聚物。在一些实施方案中，该生物相容性预制剂是基于PEG的。在一些实施方案中，该预制剂是完全合成的。在一些实施方案中，该预制剂是完全合成且基于PEG的。在某些实施方案中，该预制剂是完全合成且基于聚二醇的。

本文提出了基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂，其包含至少一种包含多于两个亲核基团的第一化合物；和至少一种包含多于两个亲电子基团的第二化合物；其中该基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂在液体组分的存在下聚合和/或胶凝，以形成基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物。在一些实施方案中，基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂通过将第一化合物和第二化合物混合以形成组分而制得。在一些实施方案中，第一化合物还包含第二种第一化合物。在某些实施方案中，基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂还包含固体缓冲剂。在一些实施方案中，基于聚二醇的、完全合成的固体生物相容性水凝胶聚合物至少部分地粘附于目标部位。在一些实施方案中，基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂还包含治疗剂。在一些实施方案中，基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂还包含粘度增强剂。在一些实施方案中，基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂还包含不透射线的材料或药学上可接受的染料。

本文还提出了一种固体预制剂，其包含至少一种包含多于两个亲核基团的第一化合物；和至少一种包含多于两个亲电子基团的第二化合物；其中该预制剂在液体组分的存在下聚合和/或胶凝，以形成生物相容性水凝胶聚合物。在一些实施方案中，该固体预制剂通过将第一化合物和第二化合物混合以形成固体组分而制得。在一些实施方案中，第一化合物还包含第二种第一化合物。在一些实施方案中，该固体预制剂还包含缓冲剂。在一些实施方案中，该固体生物相容性水凝胶聚合物至少部分地粘附于目标部位。在一些实施方案中，该固体预制剂还包含治疗剂。在一些实施方案中，该固体预制剂还包含粘度增强剂。在一些实施方案中，该固体预制剂还包含不透射线的材料或药学上可接受的染料。

本文还提出了这样的预制剂，其包含至少一种包含多于一个亲核基团的第一化合物、至少一种包含多于一个亲电子基团的第二化合物、提供约5.0至约9.5的pH范围的缓冲剂组分以及任选的一种或多种治疗剂。在一些实施方案中，该缓冲剂是固体缓冲剂，其中在添加所描述的液体组分后提供水性缓冲液。在一些实施方案中，该缓冲剂是水性缓冲液。在某些实施方案中，通过将至少一种第一化合物、至少一种第二化合物和任选的治疗剂在水性缓冲液中混合并将该混合物递送至目标部位，以使得生物相容性水凝胶聚合物在目标部位至少部分地聚合和/或胶凝，预制剂在人体中的目标部位形成生物相容性水凝胶聚合物。在一些实施方案中，生物相容性水凝胶聚合物在将第一化合物和第二化合物在水性缓冲液中混合后形成；并且其中生物相容性水凝胶聚合物在目标部位胶凝。在某些实施方案中，将第一化合物、第二化合物和任选的治疗剂在水性缓冲液中混合并将该混合物递送至人体中的目标部位产生了预制剂，使得该预制剂在目标部位至少部分地聚合和/或胶凝，以形成生物相容性水凝胶聚合物。在一些实施方案中，第一化合物还包含第二种第一化合物。在一些实施方案中，将第一化合物和第二化合物组合以形成固体组分，当向该固体组分添加液体组分时形成生物相容性水凝胶聚合物。在一些实施方案中，该固体组分还包含缓冲剂。在某些实施方案中，该固体组分还包含治疗剂。在一些实施方案中，该预制剂还包含粘度增强剂。在一些实施方案中，该预制剂还包含不透射线的材料或药学上可接受的染料。

对于固体预制剂的某些实施方案，通过向固体预制剂添加液体组分而形成液体生物相容性制剂。该液体生物相容性制剂胶凝以形成生物相容性水凝胶聚合物。在一些实施方案中，该液体组分包含水、盐水、缓冲液、治疗剂或其组合。在某些实施方案中，该液体组分包含水。在某些实施方案中，该液体组分包含盐水。在某些实施方案中，该液体组分包含缓冲液。在某些实施方案中，该液体组分包含治疗剂。

在一些实施方案中，第一或第二化合物包含多于一个亲核或亲电子基团。在某些实施方案中，第一或第二化合物包含多于两个亲核或亲电子基团。在一些实施方案中，第一或第二化合物是多元醇衍生物。在某些实施方案中，第一或第二化合物是树枝状的多元醇衍生物。在一些实施方案中，第一或第二化合物是二醇、三羟甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇(pentaerythritiol)、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。在一些实施方案中，第一或第二化合物是三羟甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。在某些实施方案中，第一或第二化合物是二醇、三羟甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。在某些实施方案中，第一或第二化合物是三羟甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。在一些实施方案中，第一或第二化合物是三羟甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。在一些实施方案中，第一或第二化合物是季戊四醇、二季戊四醇或三季戊四醇衍生物。在某些实施方案中，第一或第二化合物是六甘油(2-乙基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇，三羟甲基丙烷)衍生物。在一些实施方案中，第一或第二化合物是山梨糖醇衍生物。在某些实施方案中，第一或第二化合物是二醇、丙二醇、甘油、二甘油或聚甘油衍生物。

在一些实施方案中，第一和/或第二化合物进一步包含含有1至200个乙二醇亚单位的聚乙二醇(PEG)链。在某些实施方案中，第一和/或第二化合物进一步包含含有1至200个丙二醇亚单位的聚丙二醇(PPG)链。自多元醇延伸出的PEG或PPG链是将多元醇核心连接至亲核或亲电子基团的“臂(arm)”。

示例性的亲核单体

所述预制剂包含至少一种包含多于一个亲核基团的第一化合物。在一些实施方案中，该预制剂包含至少一种包含多于两个亲核基团的第一化合物。在一些实施方案中，该亲核基团包含羟基、巯基或氨基基团。在优选的实施方案中，该亲核基团包含巯基或氨基基团。在某些实施方案中，该亲核基团包含氨基基团。

在某些实施方案中，亲核基团通过合适的连接体连接到多元醇衍生物上。合适的连接体包括但不限于酯(例如，乙酸酯)或醚。在一些情况下，包含酯连接体的单体对生物降解更敏感。含有亲核基团的连接体的实例包括但不限于巯基乙酸酯、氨基乙酸酯(甘氨酸)和其他氨基酸酯(例如，丙氨酸、β-丙氨酸、赖氨酸、鸟氨酸)、3-巯基丙酸酯、乙胺醚或丙胺醚。在一些实施方案中，多元醇核心衍生物结合至聚乙二醇或聚丙二醇亚单位，该亚单位连接至包含亲核基团的连接体。第一化合物(亲核单体)的分子量为约500至40000。在某些实施方案中，第一化合物(亲核单体)的分子量为约100、约500、约1000、约2000、约3000、约4000、约5000、约6000、约7000、约8000、约9000、约10000、约12000、约15000、约20000、约25000、约30000、约35000、约40000、约50000、约60000、约70000、约80000、约90000或约100000。在一些实施方案中，第一化合物的分子量为约500至2000。在某些实施方案中，第一化合物的分子量为约15000至约40000。在一些实施方案中，第一化合物是水溶性的。

在一些实施方案中，第一化合物是多臂-(5k-50k)-多元醇衍生物，其包含聚二醇亚单位和多于两个亲核基团。多臂是指连接至多元醇核的聚二醇亚单位的数目，并且这些聚二醇亚单位将亲核基团连接至多元醇核。在一些实施方案中，多臂是3臂、4臂、6臂、8臂、10臂或12臂。在一些实施方案中，多臂是3臂、4臂、6臂或8臂。在一些实施方案中，多臂是4臂或8臂。在一些实施方案中，第一化合物是多臂-(5k-50k)-SH、多臂-(5k-50k)-NH2、多臂-(5k-50k)-AA或其组合。在某些实施方案中，第一化合物是4臂-(5k-50k)-SH、4臂-(5k-50k)-NH2、4臂-(5k-50k)-AA、8臂-(5k-50k)-NH2、8臂-(5k-50k)-AA或其组合。在一些实施方案中，该多元醇衍生物为三羟甲基丙烷、二甘油、季戊四醇、山梨醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。

带有三羟甲基丙烷或季戊四醇核心多元醇、包含多于一个亲核基团的单体的结构实例如下所示。所示的化合物具有硫醇或胺亲电子基团，该硫醇或胺亲电子基团通过乙酸酯、丙酸酯或乙醚连接体连接至长度不等的PEG亚单位(例如，以下的结构：ETTMP(A；n＝1)、4臂-PEG-NH2(B；n＝1)和4臂-PEG-AA(C；n＝1))。使用其他多元醇核心的单体以类似的方式构建。

A:(n＝0至6)

B:(n＝0至6)

C:(n＝1-6)

(在胺-酯化学中使用的)包含亲核基团的合适的第一化合物包括但不限于季戊四醇聚乙二醇胺(4臂-PEG-NH2)(分子量选自约5000至约40000，例如，5000、10000或20000)、季戊四醇聚乙二醇氨基乙酸酯(4臂-PEG-AA)(分子量选自约5000至约40000，例如，5000、10000或20000)、六甘油聚乙二醇胺(8臂-PEG-NH2)(分子量选自约5000至约40000，例如，10000、20000或40000)或三季戊四醇乙二醇胺(8臂(TP)-PEG-NH2)(分子量选自约5000至约40000，例如，10000、20000或40000)。在此类化合物中，4(或8)臂-PEG-AA包含酯(或乙酸酯)基团，而4(或8)臂-PEG-NH2单体不包含酯(或乙酸酯)基团。在一些实施方案中，第一化合物是4臂-5k-SH、4臂-2k-NH2、4臂-5k-NH2、8臂-20k-NH2、4臂-20k-AA或8臂-20k-AA。在一些实施方案中，第一化合物是4臂-5k-SH、4臂-2k-NH2、4臂-5k-NH2、8臂-20k-NH2、4臂-20k-AA、8臂-20k-AA或其组合。在某些实施方案中，还包含第二种第一化合物的第一化合物是4臂-5k-SH、4臂-2k-NH2、4臂-5k-NH2、8臂-20k-NH2、4臂-20k-AA或8臂-20k-AA。

(在硫醇-酯化学中使用的)包含亲核基团的其他合适的第一化合物包括但不限于二巯基乙酸乙二醇酯三羟甲基丙烷三巯基乙酸酯季戊四醇四巯基乙酸酯二-3-巯基丙酸乙二醇酯三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯四-3-巯基丙酸季戊四醇酯多元醇-3-巯基丙酸酯、聚酯-3-巯基丙酸酯、3-巯基丙酸丙二醇酯3-巯基丙酸丙二醇酯乙氧基化三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯和乙氧基化三羟甲基丙烷三-3-巯基丙酸酯

示例性的亲电子单体

预制剂包含至少一种包含多于一个亲电子基团的第二化合物。在一些实施方案中，预制剂包含至少一种包含多于两个亲电子基团的第二化合物。在一些实施方案中，该亲电子基团是环氧化物、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺基或α-β不饱和酯。在优选的实施方案中，该亲电子基团是环氧化物或琥珀酰亚胺基。在一些实施方案中，该亲电子基团是N-琥珀酰亚胺基戊二酰胺。

在某些实施方案中，亲电子基团通过合适的连接体连接至多元醇衍生物。合适的连接体包括但不限于酯、酰胺或醚。在一些情况下，包含酯连接体的单体对生物降解更敏感。包含亲电子基团的连接体的实例包括但不限于琥珀酰亚胺基琥珀酸酯、琥珀酰亚胺基戊二酸酯、琥珀酰亚胺基琥珀酰胺、琥珀酰亚胺基戊二酰胺或缩水甘油醚。在一些实施方案中，多元醇核心衍生物结合至聚乙二醇或聚丙二醇亚单位，该亚单位连接至包含亲电子基团的连接体。第二化合物(亲电子单体)的分子量为约500至40000。在某些实施方案中，第二化合物(亲电子单体)的分子量为约100、约500、约1000、约2000、约3000、约4000、约5000、约6000、约7000、约8000、约9000、约10000、约12000、约15000、约20000、约25000、约30000、约35000、约40000、约50000、约60000、约70000、约80000、约90000或约100000。在一些实施方案中，第二化合物的分子量为约500至2000。在某些实施方案中，第二化合物的分子量为约15000至约40000。在一些实施方案中，第二化合物是水溶性的。

在一些实施方案中，第二化合物是多臂-(5k-50k)-多元醇衍生物，其包含聚二醇亚单位和多于两个亲电子基团。多臂是指连接至多元醇核的聚二醇亚单位的数目，并且这些聚二醇亚单位将亲核基团连接至多元醇核。在一些实施方案中，多臂是3臂、4臂、6臂、8臂、10臂或12臂。在一些实施方案中，多臂是3臂、4臂、6臂或8臂。在一些实施方案中，多臂是4臂或8臂。在某些实施方案中，第二化合物是多臂-(5k-50k)-SG、多臂-(5k-50k)-SGA、多臂-(5-50k)-SS、多臂-(5-50k)-SSA及其组合。在某些实施方案中，第二化合物是4臂-(5-50k)-SG、4臂-(5-50k)-SGA、4臂-(5-50k)-SS、8臂-(5-50k)-SG、8臂-(5-50k)-SGA、8臂-(5-50k)-SS或其组合。在一些实施方案中，该多元醇衍生物为三羟甲基丙烷、二甘油、季戊四醇、山梨醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。

带有季戊四醇核心多元醇、包含多于一个亲电子基团的单体的结构实例如下所示。所示的化合物具有琥珀酰亚胺基亲电子基团、戊二酸酯或戊二酰胺连接体以及长度不等的PEG亚单位(例如，以下的结构：4臂-PEG-SG(D；n＝3)和4臂-PEG-SGA(E；n＝3))。使用其他多元醇核心或不同的连接体(例如，琥珀酸酯(SS)或琥珀酰胺(SSA))的单体以类似的方式构建。

D:(n＝1至6)

E:(n＝1至6)

包含亲电子基团的合适的第二化合物包括但不限于季戊四醇聚乙二醇马来酰亚胺(4臂-PEG-MAL)(分子量选自约5000至约40000，例如，10000或20000)、季戊四醇聚乙二醇琥珀酰亚胺基琥珀酸酯(4臂-PEG-SS)(分子量选自约5000至约40000，例如，10000或20000)、季戊四醇聚乙二醇琥珀酰亚胺基戊二酸酯(4臂-PEG-SG)(分子量选自约5000至约40000，例如，10000或20000)、季戊四醇聚乙二醇琥珀酰亚胺基戊二酰胺(4臂-PEG-SGA)(分子量选自约5000至约40000，例如，10000或20000)、六甘油聚乙二醇琥珀酰亚胺基琥珀酸酯(8臂-PEG-SS)(分子量选自约5000至约40000，例如，10000或20000)、六甘油聚乙二醇琥珀酰亚胺基戊二酸酯(8臂-PEG-SG)(分子量选自约5000至约40000，例如，10000、15000、20000或40000)、六甘油聚乙二醇琥珀酰亚胺基戊二酰胺(8臂-PEG-SGA)(分子量选自约5000至约40000，例如，10000，15000，20000或40000)、三季戊四醇聚乙二醇琥珀酰亚胺基琥珀酸酯(8臂(TP)-PEG-SS)(分子量选自约5000至约40000，例如，10000或20000)、三季戊四醇聚乙二醇琥珀酰亚胺基戊二酸酯(8臂(TP)-PEG-SG)(分子量选自约5000至约40000，例如，10000、15000、20000或40000)或三季戊四醇聚乙二醇琥珀酰亚胺基戊二酰胺(8臂(TP)-PEG-SGA)(分子量选自约5000至约40000，例如，10000、15000、20000或40000)。4(或8)臂-PEG-SG单体包含酯基团，而4(或8)臂-PEG-SGA单体不包含酯基团。在一些实施方案中，第二化合物是4臂-10k-SG、8臂-15k-SG、4臂-20k-SGA和4臂-10k-SS。在一些实施方案中，第二化合物是4臂-10k-SG、8臂-15k-SG、4臂-20k-SGA、4臂-10k-SS或其组合。在某些实施方案中，第一化合物是8臂-20k-NH2和/或8臂-20k-AA而第二化合物是4臂-20k-SGA。

包含亲电子基团的其他合适的第二化合物是山梨糖醇聚缩水甘油醚，包括但不限于山梨糖醇聚缩水甘油醚山梨糖醇聚缩水甘油醚山梨糖醇聚缩水甘油醚山梨糖醇聚缩水甘油醚 聚甘油聚缩水甘油醚聚甘油聚缩水甘油醚二甘油聚缩水甘油醚甘油聚缩水甘油醚甘油聚缩水甘油醚三羟甲基丙烷聚缩水甘油醚山梨糖醇聚缩水甘油醚

水凝胶的形成

在某些实施方案中，包含多于一个亲核基团或多于一个亲电子基团的第一化合物和第二化合物安全地在哺乳动物体内或身体上的目标部位(例如，在伤口部位或关节中的部位)聚合。在某些实施方案中，包含多于两个亲核基团或多于两个亲电子基团的第一化合物和第二化合物安全地在哺乳动物体内或身体上的目标部位(例如，在伤口部位或关节中的部位)聚合。在某些实施方案中，所述预制剂在加入液体组分后形成伤口贴片、缝合线或关节间隔物。在一些实施方案中，第一化合物和第二化合物是通过第一化合物中的亲核基团与第二化合物中的亲电子基团反应而形成聚合物的单体。在某些实施方案中，该单体在预定的时间聚合。在一些实施方案中，该单体在温和且接近中性的pH条件下聚合。在某些实施方案中，水凝胶聚合物在固化后不改变体积。

在一些实施方案中，第一化合物与第二化合物反应以形成酰胺、硫酯或硫醚键。当硫醇亲核体与琥珀酰亚胺基亲电子体反应时，形成硫酯。当氨基亲核体与琥珀酰亚胺基亲电子体反应时，形成酰胺。

在一些实施方案中，一种或多种包含氨基基团的第一化合物与一种或多种包含琥珀酰亚胺基酯基团的第二化合物反应，以形成酰胺键连接的第一和第二单体单元。在某些实施方案中，一种或多种包含硫醇基团的第一化合物与一种或多种包含琥珀酰亚胺基酯基团的第二化合物反应，以形成硫酯键连接的第一和第二单体单元。在一些实施方案中，一种或多种包含氨基基团的第一化合物与一种或多种包含环氧化物基团的第二化合物反应，以形成胺键连接的第一和第二单体单元。在某些实施方案中，一种或多种包含硫醇基团的第一化合物与一种或多种包含环氧化物基团的第二化合物反应，以形成硫醚键连接的第一和第二单体单元。

在一些实施方案中，生物相容性水凝胶聚合物包含通过至少一个酰胺键、硫酯键或硫醚键与至少一个第二单体单元结合的至少一个第一单体单元；和与至少一个第一单体单元结合的至少一个第二单体单元；其中该生物相容性水凝胶聚合物通过使固体预制剂与液体组分接触而形成。在一些实施方案中，生物相容性水凝胶聚合物包含通过至少一个酰胺键与至少一个第二单体单元结合的至少一个第一单体单元；和与至少一个第一单体单元结合的至少一个第二单体单元；其中生物相容性水凝胶聚合物通过使固体预制剂与液体组分接触而形成。在某些实施方案中，第一单体单元是二醇、三羟甲基丙烷、季戊四醇、六甘油或三季戊四醇衍生物。在一些实施方案中，第一单体单元进一步包含一个或多个聚乙二醇部分。在某些实施方案中，第一单体单元是季戊四醇或六甘油衍生物。在一些实施方案中，第二单体单元是多元醇衍生物。在某些实施方案中，第二单体单元是三羟甲基丙烷、甘油、二甘油、季戊四醇、山梨糖醇、六甘油、三季戊四醇或聚甘油衍生物。在一些实施方案中，第二单体单元进一步包含一个或多个聚乙二醇部分。在某些实施方案中，第二单体单元是三羟甲基丙烷、季戊四醇或六甘油衍生物。

在一些实施方案中，将固体第一化合物在加入到一种或多种固体第二化合物之前与不同的固体第一化合物或固体第二种第一化合物混合。在其他实施方案中，将固体第二化合物在加入到一种或多种固体第一化合物之前与不同的固体第二化合物混合。在某些实施方案中，通过至少一种第一单体混合物和至少一种第二单体混合物的性质来控制预制剂和生物相容性水凝胶聚合物的性质。

在一些实施方案中，在生物相容性水凝胶聚合物中使用一种第一化合物。在某些实施方案中，将两种不同的第一化合物混合，并用于生物相容性水凝胶聚合物中。在一些实施方案中，将三种不同的第一化合物混合，并用于生物相容性水凝胶聚合物中。在某些实施方案中，将四种或更多种不同的第一化合物混合，并用于生物相容性水凝胶聚合物中。

在一些实施方案中，在生物相容性水凝胶聚合物中使用一种第二化合物。在某些实施方案中，将两种不同的第二化合物混合，并用于生物相容性水凝胶聚合物中。在一些实施方案中，将三种不同的第二化合物混合，并用于生物相容性水凝胶聚合物中。在某些实施方案中，将四种或更多种不同的第二化合物混合，并用于生物相容性水凝胶聚合物中。

在一些实施方案中，将包含连接至亲核基团的醚键的第一化合物与包含连接至亲核基团的酯键的不同的第一化合物混合。这使得能够对得到的生物相容性水凝胶聚合物中的酯基团的浓度进行控制。在某些实施方案中，将包含连接至亲电子基团的酯键的第二化合物与包含连接至亲电子基团的醚键的不同的第二化合物混合。在一些实施方案中，将包含连接至亲电子基团的酯键的第二化合物与包含连接至亲电子基团的酰胺键的不同的第二化合物混合。在某些实施方案中，将包含连接至亲电子基团的酰胺键的第二化合物与包含连接至亲电子基团的醚键的不同的第二化合物混合。

在一些实施方案中，将包含氨基乙酸酯亲核体的第一化合物与包含乙胺醚亲核体的不同的第一化合物以指定的摩尔比(x/y)混合。在某些实施方案中，摩尔比(x/y)为5/95、10/90、15/85，20/80、25/75、30/70、35/65、40/60、45/55、50/50、55/45、60/40、65/35、70/30、75/25、80/20、85/15、90/10或95/5。在某些实施方案中，将两种第一化合物的混合物以等于x和y之和的摩尔量与一种或多种第二化合物混合。

在一些实施方案中，将包含含有多于一个亲核基团的第一化合物和含有多于一个亲电子基团的第二化合物的固体预制剂与包含pH范围为约5.0到约9.5的水性缓冲液的液体组分混合，由此形成生物相容性水凝胶聚合物。

在一些实施方案中，包含第一或第二化合物的固体预制剂包含多于两个亲核或亲电子基团。在一些实施方案中，第一和第二化合物首先组合起来以形成固体组分，并且该化合物在添加包含水性缓冲液的液体组分时混合在一起，该水性缓冲液可以任选地还包含治疗剂。

在一些实施方案中，缓冲剂组分以固体形式提供并且水性缓冲液在添加液体组分时提供。在一些实施方案中，该液体组分可以是水或盐水。在某些实施方案中，该液体组分还包含治疗剂。在某些实施方案中，固体第一化合物、固体第二化合物和固体缓冲剂首先组合起来以形成固体组分，其中该化合物在添加液体组分时混合在一起。在其他实施方案中，固体第一化合物、固体第二化合物和至少一种固体治疗剂首先组合起来以制得固体组分，其中该化合物在添加液体组分或水性缓冲液时混合在一起。在其他实施方案中，固体第一化合物、固体第二化合物、固体缓冲剂和至少一种固体治疗剂首先组合起来以制得固体组分，其中该化合物在添加液体组分时混合在一起。在一些实施方案中，该治疗剂为可以以固体形式添加至固体组分中或添加至液体组分中的透明质酸。

在某些实施方案中，水性缓冲液中的单体的浓度为约1％至约100％。在一些实施方案中，采用稀释来调节单体稀释液的粘度。在某些实施方案中，水性缓冲液中的单体的浓度为约1％、约2％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。

在一些实施方案中，将亲电子和亲核单体以这样的比例混合，即在混合物中存在亲电子基团的轻微过量。在某些实施方案中，该过量为约10％、约5％、约2％、约1％、约0.9％、约0.8％、约0.7％、约0.6％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％、约0.1％或小于0.1％。

在某些实施方案中，通过选择第一和第二化合物来控制生物相容性水凝胶聚合物的胶凝时间或固化时间。在一些实施方案中，第一或第二化合物中的亲核或亲电子基团的浓度影响预制剂的胶凝时间。在某些实施方案中，温度影响预制剂的胶凝时间。在一些实施方案中，水性缓冲液的类型影响预制剂的胶凝时间。在某些实施方案中，水性缓冲液的浓度影响预制剂的胶凝时间。在一些实施方案中，单体的亲核和亲电子基团的亲核性和/或亲电子性影响预制剂的胶凝时间。

在一些实施方案中，通过水性缓冲液的pH来控制生物相容性水凝胶聚合物的胶凝时间或固化时间。在某些实施方案中，胶凝时间为约20秒至10分钟。在一些实施方案中，胶凝时间少于30分钟、少于20分钟、少于10分钟、少于5分钟、少于4.8分钟、少于4.6分钟、少于4.4分钟、少于4.2分钟、少于4.0分钟、少于3.8分钟、少于3.6分钟、少于3.4分钟、少于3.2分钟、少于3.0分钟、少于2.8分钟、少于2.6分钟、少于2.4分钟、少于2.2分钟、少于2.0分钟、少于1.8分钟、少于1.6分钟、少于1.4分钟、少于1.2分钟、少于1.0分钟、少于0.8分钟、少于0.6分钟或少于0.4分钟。在某些实施方案中，水性缓冲液的pH为约5至约9.5。在一些实施方案中，水性缓冲液的pH为约7.0至约9.5。在具体的实施方案中，水性缓冲液的pH为约8。在一些实施方案中，水性缓冲液的pH为约5、约5.5、约6.0、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.8、约7.9、约8.0、约8.1、约8.2、约8.3、约8.4、约8.5、约9.0或约9.5。

在某些实施方案中，通过由缓冲液组分提供的pH来控制生物相容性水凝胶聚合物的胶凝时间或固化时间。在某些实施方案中，胶凝时间为约20秒至10分钟。在一些实施方案中，胶凝时间少于30分钟、少于20分钟、少于10分钟、少于5分钟、少于4.8分钟、少于4.6分钟、少于4.4分钟、少于4.2分钟、少于4.0分钟、少于3.8分钟、少于3.6分钟、少于3.4分钟、少于3.2分钟、少于3.0分钟、少于2.8分钟、少于2.6分钟、少于2.4分钟、少于2.2分钟、少于2.0分钟、少于1.8分钟、少于1.6分钟、少于1.4分钟、少于1.2分钟、少于1.0分钟、少于0.8分钟、少于0.6分钟或少于0.4分钟。在某些实施方案中，由缓冲液提供的pH为约5至约9.5。在一些实施方案中，由缓冲液提供的pH为约7.0至约9.5。在具体的实施方案中，由缓冲液提供的pH为约8。在一些实施方案中，水性缓冲液的pH为约5、约5.5、约6.0、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.8、约7.9、约8.0、约8.1、约8.2、约8.3、约8.4、约8.5、约9.0或约9.5。

在某些实施方案中，通过缓冲剂的类型来控制生物相容性水凝胶聚合物的胶凝时间或固化时间。在一些实施方案中，水性缓冲液是生理上可接受的缓冲液。在一些实施方案中，固体缓冲剂在预制剂中使用，并且其在添加液体组分后变为水性缓冲液。在某些实施方案中，在预制剂中使用水性缓冲液。在某些实施方案中，水性缓冲液包括但不限于，水性盐溶液、磷酸盐缓冲盐水、硼酸盐缓冲盐水、各组分溶解于各自的缓冲液中的硼酸盐和磷酸盐缓冲液的组合、N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-羟基丙磺酸(HEPES)、3-(N-吗啉基)丙磺酸(MOPS)、2-([2-羟基-1,1-双(羟甲基)乙基]氨基)乙磺酸(TES)、3-[N-三(羟基甲基)乙基氨基]-2-羟乙基]-1-哌嗪丙磺酸(EPPS)、三[羟甲基]-氨基甲烷(THAM)和三[羟甲基]甲基氨基甲烷(TRIS)。在一些实施方案中，硫醇-酯化学反应(例如，ETTMP亲核体与SGA或SG亲电子体)在硼酸盐缓冲液中进行。在某些实施方案中，胺-酯化学反应(NH2或AA亲核体与SGA或SG亲电子体)在磷酸盐缓冲液中进行。

在某些实施方案中，在生物相容性水凝胶聚合物形成期间，第一化合物和第二化合物不与治疗剂反应。在一些实施方案中，在第一和第二化合物(即单体)聚合后治疗剂保持不变。在某些实施方案中，治疗剂不改变水凝胶聚合物的性质。在一些实施方案中，治疗剂和水凝胶聚合物制剂的生理化学性质不受单体聚合影响。

在一些实施方案中，水凝胶聚合物制剂还包含粘度增强剂。粘度增强剂的实例包括但不限于羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。

治疗的区域–目标部位

在某些实施方案中，目标部位在哺乳动物内部。在一些实施方案中，目标部位在人内部。在某些实施方案中，目标部位在人体上。在一些实施方案中，目标部位可通过手术接近。在某些实施方案中，目标部位可通过微创手术接近。在一些实施方案中，目标部位可通过内窥镜装置接近。在某些实施方案中，目标部位是哺乳动物皮肤上的伤口。在其他实施方案中，目标部位处于动物的关节中或骨骼上。

在一些实施方案中，预制剂或生物相容性水凝胶聚合物在具有或不具有治疗剂的情况下用作密封剂或粘合剂。在某些实施方案中，预制剂或生物相容性水凝胶聚合物用于密封哺乳动物上的伤口。在其他实施方案中，预制剂或生物相容性水凝胶聚合物用于填充人体内的腔体，例如，在关节间隙中形成凝胶垫。

水凝胶制剂向目标部位的递送

在一些实施方案中，通过导管或针将预制剂作为生物相容性制剂递送至目标部位，以在目标部位形成生物相容性水凝胶聚合物。在某些实施方案中，针或导管附接于递送装置或为递送装置的一部分。

在其他实施方案中，使用注射器和针将预制剂递送至哺乳动物之中或之上的目标部位。在一些实施方案中，使用递送装置将预制剂递送至目标部位。在一些实施方案中，该针具有约4mm、约3.8mm、约3.6mm、约3.4mm、约3.2mm、约3.0mm、约2.8mm、约2.6mm、约2.4mm、约2.2mm、约2.0mm、约1.8mm、约1.6mm、约1.4mm、约1.2mm、约1.0mm、约0.8mm或约0.6mm的外径。在优选的实施方案中，该针具有约1.2mm或更小的外径。在某些实施方案中，当混合物通过导管递送至肿瘤部位时，预制剂的粘度接近于水的粘度。在一些实施方案中，形成生物相容性水凝胶的预制剂进一步包含药学上可接受的粘度增强剂，以确保预制剂在胶凝过程中在目标部位保持原位。

在某些实施方案中，将1至3mL的任选地包含治疗剂的预制剂递送至目标部位。在一些实施方案中，将约12mL、约11mL、约10mL、约9mL、约8mL、约7.5mL、约7.0mL、约6.5mL、约6.0mL、约5.5mL、约5.0mL、约4.5mL、约4.0mL、约3.5mL、约3.0mL、约2.5mL、约2.0mL、约1.5mL、约1.0mL、约0.5mL、约0.2mL、约0.1mL、约0.05mL或约0.01mL的任选地包含治疗剂的预制剂递送至目标部位。在某些实施方案中，将少于12mL、少于11mL、少于10mL、少于9mL、少于8mL、少于7.5mL、少于7.0mL、少于6.5mL、少于6.0mL、少于5.5mL、少于5.0mL、少于4.5mL、少于4.0mL、少于3.5mL、少于3.0mL、少于2.5mL、少于2.0mL、少于1.5mL、少于1.0mL，少于0.5mL、少于0.2mL、少于0.1mL、少于0.05mL或少于0.01mL的任选地包含治疗剂的预制剂递送至目标部位。在某些实施方案中，将约0.05至5mL的任选地包含治疗剂的预制剂递送至目标部位。

在一些实施方案中，根据将水凝胶聚合物混合物递送至目标部位的医生的偏好设定生物相容性水凝胶聚合物的胶凝时间。在大多数情况下，医师在15至30秒内将水凝胶聚合物混合物递送至目标。在一些实施方案中，水凝胶聚合物混合物在被递送至目标部位之后胶凝，从而覆盖目标部位。

在一些实施方案中，通过水性缓冲液的pH来控制生物相容性水凝胶聚合物的胶凝时间或固化时间。在某些实施方案中，胶凝时间为约20秒至10分钟。在优选的实施方案中，胶凝时间为约90秒。在一些实施方案中，胶凝时间少于120分钟、少于90分钟、少于60分钟、少于50分钟、少于40分钟、少于30分钟、少于20分钟、少于10分钟、少于9分钟、少于8分钟、少于7分钟、少于6分钟，少于5分钟、少于4.8分钟、少于4.6分钟、少于4.4分钟、少于4.2分钟、少于4.0分钟、少于3.8分钟、少于3.6分钟、少于3.4分钟、少于3.2分钟、少于3.0分钟、少于2.8分钟、少于2.6分钟、少于2.4分钟、少于2.2分钟、少于2.0分钟、少于1.8分钟、少于1.6分钟、少于1.5分钟、少于1.4分钟、少于1.2分钟、少于1.0分钟、少于0.8分钟、少于0.6分钟或少于0.4分钟。在某些实施方案中，胶凝时间多于120分钟、多于90分钟、多于60分钟、多于50分钟、多于40分钟、多于30分钟、多于20分钟、多于10分钟、多于9分钟、多于8分钟、多于7分钟、多于6分钟、多于5分钟、多于4.8分钟、多于4.6分钟、多于4.4分钟、多于4.2分钟、多于4.0分钟、多于3.8分钟、多于3.6分钟、多于3.4分钟、多于3.2分钟、多于3.0分钟、多于2.8分钟、多于2.6分钟、多于2.4分钟、多于2.2分钟、多于2.0分钟、多于1.8分钟、多于1.6分钟、多于1.5分钟、多于1.4分钟、多于1.2分钟、多于1.0分钟、多于0.8分钟、多于0.6分钟或者多于0.4分钟。在一些实施方案中，胶凝时间为约120分钟、约90分钟、约60分钟、约50分钟、约40分钟、约30分钟、约20分钟、约10分钟、约9分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟、约4.8分钟、约4.6分钟、约4.4分钟、约4.2分钟、约4.0分钟、约3.8分钟、约3.6分钟、约3.4分钟、约3.2分钟、约3.0分钟、约2.8分钟、约2.6分钟、约2.4分钟、约2.2分钟、约2.0分钟、约1.8分钟、约1.6分钟、约1.5分钟、约1.4分钟、约1.2分钟、约1.0分钟、约0.8分钟、约0.6分钟或约0.4分钟。

在一些实施方案中，通过由缓冲液组分提供的pH来控制生物相容性水凝胶聚合物的胶凝时间或固化时间。在某些实施方案中，胶凝时间为约20秒至10分钟。在优选的实施方案中，胶凝时间为约90秒。在一些实施方案中，胶凝时间少于120分钟、少于90分钟、少于60分钟、少于50分钟、少于40分钟、少于30分钟、少于20分钟、少于10分钟、少于9分钟、少于8分钟、少于7分钟、少于6分钟，少于5分钟、少于4.8分钟、少于4.6分钟、少于4.4分钟、少于4.2分钟、少于4.0分钟、少于3.8分钟、少于3.6分钟、少于3.4分钟、少于3.2分钟、少于3.0分钟、少于2.8分钟、少于2.6分钟、少于2.4分钟、少于2.2分钟、少于2.0分钟、少于1.8分钟、少于1.6分钟、少于1.5分钟、少于1.4分钟、少于1.2分钟、少于1.0分钟、少于0.8分钟、少于0.6分钟或少于0.4分钟。在某些实施方案中，胶凝时间多于120分钟、多于90分钟、多于60分钟、多于50分钟、多于40分钟、多于30分钟、多于20分钟、多于10分钟、多于9分钟、多于8分钟、多于7分钟、多于6分钟、多于5分钟、多于4.8分钟、多于4.6分钟、多于4.4分钟、多于4.2分钟、多于4.0分钟、多于3.8分钟、多于3.6分钟、多于3.4分钟、多于3.2分钟、多于3.0分钟、多于2.8分钟、多于2.6分钟、多于2.4分钟、多于2.2分钟、多于2.0分钟、多于1.8分钟、多于1.6分钟、多于1.5分钟、多于1.4分钟、多于1.2分钟、多于1.0分钟、多于0.8分钟、多于0.6分钟或者多于0.4分钟。在一些实施方案中，胶凝时间为约120分钟、约90分钟、约60分钟、约50分钟、约40分钟、约30分钟、约20分钟、约10分钟、约9分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟、约4.8分钟、约4.6分钟、约4.4分钟、约4.2分钟、约4.0分钟、约3.8分钟、约3.6分钟、约3.4分钟、约3.2分钟、约3.0分钟、约2.8分钟、约2.6分钟、约2.4分钟、约2.2分钟、约2.0分钟、约1.8分钟、约1.6分钟、约1.5分钟、约1.4分钟、约1.2分钟、约1.0分钟、约0.8分钟、约0.6分钟或约0.4分钟。

在某些实施方案中，水性缓冲液的pH为约5.0至约9.5。在一些实施方案中，水性缓冲液的pH为约6.0至约8.5。在具体的实施方案中，水性缓冲液的pH为约8.0。在一些实施方案中，pH为约5、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9、约8、约8.1、约8.2、约8.3、约8.4、约8.5、约8.6、约8.7、约8.9、约9、约9.1、约9.2、约9.3、约9.4或约9.5。

在某些实施方案中，由缓冲液提供的pH为约5.0至约9.5。在一些实施方案中，由缓冲液提供的pH为约6.0至约8.5。在具体的实施方案中，由缓冲液提供的pH为约8.0。在一些实施方案中，pH为约5、约5.1、约5.2、约5.3、约5.4、约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9、约8、约8.1、约8.2、约8.3、约8.4、约8.5、约8.6、约8.7、约8.9、约9、约9.1、约9.2、约9.3、约9.4或约9.5。

在某些实施方案中，通过选择第一和第二化合物来控制生物相容性水凝胶聚合物的胶凝时间或固化时间。在一些实施方案中，第一或第二化合物中的亲核或亲电子基团的浓度影响预制剂的胶凝时间。

在一些实施方案中，在施用后验证生物相容性水凝胶聚合物的固化。在某些实施方案中，在递送部位进行体内验证。在其他实施方案中，进行离体验证。在一些实施方案中，视觉验证生物相容性水凝胶聚合物的固化。生物相容性水凝胶聚合物缺乏流动表明生物相容性水凝胶聚合物已胶凝并且水凝胶已充分固化。在进一步的实施方案中，通过评估递送装置中的残余物(例如支气管镜或其他内窥镜装置的导管中的残留物，或者在用于递送生物相容性水凝胶聚合物的注射器中的残留物)来验证生物相容性水凝胶聚合物的固化。在其他实施方案中，通过将小样品(例如，约1mL)沉积在一张纸上或小容器中且随后在超过胶凝时间后评估流动特性来验证生物相容性水凝胶聚合物的固化。

在一些实施方案中，将任选地包含一种或多种治疗剂的预制剂递送至目标部位，使得预制剂大部分覆盖目标部位。在某些实施方案中，预制剂基本上覆盖病变组织的暴露部分。在一些实施方案中，预制剂不会有目的地扩散到任何其他位置。在一些实施方案中，预制剂基本上覆盖病变组织，并且不明显地覆盖健康组织。在某些实施方案中，生物相容性水凝胶聚合物不明显地覆盖健康组织。在一些实施方案中，预制剂在整个目标部位上胶凝并完全覆盖病变组织。在一些实施方案中，生物相容性水凝胶聚合物粘附到组织上。

水凝胶的生物吸收

在一些实施方案中，生物相容性水凝胶聚合物是生物可吸收性聚合物。在某些实施方案中，生物相容性水凝胶聚合物在约5至30天内被生物吸收。在一些实施方案中，生物相容性水凝胶聚合物在约30至180天内被生物吸收。在优选的实施方案中，生物相容性水凝胶聚合物在约1至70天内被生物吸收。在一些实施方案中，生物相容性水凝胶聚合物在约365天、180天、约150天、约120天、约90天、约80天、约70天、约60天、约50天、约40天、约35天、约30天，约28天、约21天、约14天、约10天、约7天、约6天、约5天、约4天、约3天、约2天或约1天内被生物吸收。在某些实施方案中，生物相容性水凝胶聚合物在少于365天、180天、少于150天、少于120天、少于90天、少于80天、少于70天、少于60天、少于50天、少于40天、少于35天、少于30天、少于28天、少于21天、少于14天、少于10天、少于7天、少于6天、少于5天、少于4天、少于3天、少于2天或少于1天内被生物吸收。在一些实施方案中，生物相容性水凝胶聚合物在多于365天、180天、多于150天、多于120天、多于90天、多于80天、多于70天、多于60天、多于50天、多于40天、多于35天、多于30天、多于28天、多于21天、多于14天、多于10天、多于7天、多于6天、多于5天、多于4天、多于3天、多于2天或多于1天内被生物吸收。在一些实施方案中，生物相容性水凝胶聚合物是基本上不可生物吸收的。

生物相容性水凝胶聚合物被缓慢地生物吸收、溶解和或排泄。在一些情况下，通过生物相容的和/或可生物降解的水凝胶聚合物中的酯基团的数目来控制生物吸收的速率。在其他情况下，生物相容性水凝胶聚合物中酯单元的浓度越高，其在体内的寿命越长。在进一步的情况下，酯单元的羰基处的电子密度控制水凝胶聚合物在体内的寿命。在某些情况下，没有酯基团的生物相容性水凝胶聚合物基本上不可生物降解。在另外的情况下，第一和第二化合物的分子量控制水凝胶聚合物在体内的寿命。在进一步的情况下，每克聚合物中酯基团的数目控制水凝胶聚合物在体内的寿命。

在一些情况下，可使用模型来估算水凝胶聚合物的寿命，该模型在将水凝胶聚合物暴露于缓冲溶液的同时将温度和pH控制在生理水平。在某些情况下，水凝胶聚合物的生物降解基本为非酶促降解。

在一些实施方案中，反应条件的选择决定了水凝胶聚合物的降解时间。在某些实施方案中，第一化合物和第二化合物的单体的浓度决定了所获得的水凝胶聚合物的降解时间。在一些情况下，较高的单体浓度导致所获得的水凝胶聚合物中较高的交联度。在某些情况下，越多的交联导致水凝胶聚合物越迟降解。

在某些实施方案中，第一和/或第二化合物中的连接体的组成影响所获得的水凝胶聚合物的降解速度。在一些实施方案中，越多酯基团存在于水凝胶聚合物中，水凝胶聚合物降解越快。在某些实施方案中，巯基丙酸酯(ETTMP)、乙酸胺(AA)、戊二酸酯或琥珀酸酯(SG或SS)单体的浓度越高，降解的速率越快。

在兽医疾病治疗中的伤口贴片或关节间隔物

在一些实施方案中，将本文所述的预制剂递送至动物之上或之中的目标部位。在某些实施方案中，将预制剂递送至关节中的目标部位。在一些实施方案中，预制剂在关节内形成生物相容性水凝胶聚合物。在某些实施方案中，预制剂形成粘性的生物相容性水凝胶聚合物以密封动物之上或之中的伤口。在一些实施方案中，生物相容性预制剂形成缝合线。在某些实施方案中，伤口贴片、关节间隔物或缝合线至少部分地在动物之中或之上的目标部位处胶凝。在一些实施方案中，伤口贴片、关节间隔物或缝合线至少部分地在目标部位处聚合。在一些实施方案中，伤口贴片、关节间隔物或缝合线至少部分地粘附于目标部位。

在某些实施方案中，预制剂用作“液体缝合线”或药物递送平台，以将药物直接运送到动物或人之中或之上的目标部位。在一些实施方案中，目标部位为关节、伤口或舟状骨。在一些实施方案中，对预制剂的铺展性、粘度、光学透明度和粘合性能进行优化以产生作为用于兽医疾病治疗的液体缝合线的理想材料。在某些实施方案中，胶凝时间被控制在从50秒到15分钟。

在一些实施方案中，提供了一种通过将基于聚二醇的、完全合成的液体生物相容性制剂递送至哺乳动物的创伤的目标部位来治疗哺乳动物的创伤的方法，该液体生物相容性制剂通过将液体组分添加至基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂而形成，其中基于聚二醇的、完全合成的液体生物相容性制剂在创伤的目标部位胶凝。在另一方面，本文提供了一种通过将基于聚二醇的、完全合成的液体生物相容性水凝胶聚合物递送至关节间隙中的目标部位来治疗哺乳动物的关节炎的方法，该液体生物相容性水凝胶聚合物通过将液体组分添加至基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂而形成，其中基于聚二醇的、完全合成的液体生物相容性制剂在关节间隙中的目标部位胶凝。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。在其他实施方案中，该哺乳动物是动物。在又一方面，本文提供了一种通过将基于聚二醇的、完全合成的液体生物相容性制剂递送至马蹄中的目标部位来治疗马的舟状骨病的方法，该液体生物相容性制剂通过将液体组分添加至基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂而形成，其中基于聚二醇的、完全合成的液体生物相容性制剂在马蹄中的目标部位胶凝。

在一些实施方案中，提供了一种通过将液体生物相容性制剂递送至哺乳动物的创伤的目标部位来治疗哺乳动物的创伤的方法，该液体生物相容性制剂通过将液体组分添加至固体预制剂而形成，其中液体生物相容性制剂在创伤的目标部位胶凝。在另一方面，本文提供了一种通过将液体生物相容性水凝胶聚合物递送至关节间隙中的目标部位来治疗哺乳动物的关节炎的方法，该液体生物相容性水凝胶聚合物通过将液体组分添加至固体预制剂而形成，其中液体生物相容性制剂在关节间隙中的目标部位胶凝。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。在其他实施方案中，该哺乳动物是动物。在又一方面，本文提供了一种通过将液体生物相容性制剂递送至马蹄中的目标部位来治疗马的舟状骨病的方法，该液体生物相容性制剂通过将液体组分添加至固体预制剂而形成，其中液体生物相容性制剂在马蹄中的目标部位胶凝。

治疗剂的释放速率的控制

在一些实施方案中，生物相容性水凝胶聚合物经数小时至数天的时间通过扩散和/或渗透将治疗剂缓慢地递送至目标部位。在某些实施方案中，将药物直接递送至目标部位。在一些实施方案中，如有需要，将包含治疗剂的生物相容性水凝胶聚合物递送至目标部位的程序重复数次。在其他实施方案中，治疗剂通过水凝胶聚合物的生物降解而从生物相容性水凝胶聚合物中释放。在一些实施方案中，治疗剂通过扩散、渗透和/或水凝胶降解机制的组合而被释放。在某些实施方案中，治疗剂从水凝胶聚合物中释放的释放曲线是单峰的。在一些实施方案中，治疗剂从水凝胶聚合物中释放的释放曲线是双峰的。在某些实施方案中，治疗剂从水凝胶聚合物中释放的释放曲线是多峰的。

在一些实施方案中，治疗剂通过扩散或渗透而从生物相容性水凝胶聚合物中释放。在某些实施方案中，治疗剂在180天内基本从生物相容性水凝胶聚合物中释放。在一些实施方案中，治疗剂在14天内基本从生物相容性水凝胶聚合物中释放。在某些实施方案中，治疗剂在24小时内基本从生物相容性水凝胶聚合物中释放。在一些实施方案中，治疗剂在一小时内基本从生物相容性水凝胶聚合物中释放。在某些实施方案中，治疗剂在约180天、约150天、约120天、约90天、约80天、约70天、约60天、约50天、约40天、约35天、约30天、约28天、约21天、约14天、约10天、约7天、约6天、约5天、约4天、约3天、约2天、约1天、约0.5天、约6小时、约4小时、约2小时或约1小时内基本从生物相容性水凝胶聚合物中释放。在一些实施方案中，治疗剂在多于180天、多于150天、多于120天、多于90天、多于80天、多于70天、多于60天、多于50天、多于40天、多于35天、多于30天、多于28天、多于21天、多于14天、多于10天、多于7天、多于6天、多于5天、多于4天、多于3天、多于2天、多于1天、多于0.5天、多于6小时、多于4小时、多于2小时或多于1小时内基本从生物相容性水凝胶聚合物中释放。在某些实施方案中，治疗剂在少于180天、少于150天、少于120天、少于90天、少于80天、少于70天、少于60天、少于50天、少于40天、少于35天、少于30天、少于28天、少于21天、少于14天、少于10天、少于7天、少于6天、少于5天、少于4天、少于3天、少于2天、少于1天、少于0.5天、少于6小时、少于4小时、少于2小时或少于1小时内基本从生物相容性水凝胶聚合物中释放。在一些实施方案中，治疗剂在约一天至约十四天内基本从生物相容性水凝胶聚合物中释放。在某些实施方案中，治疗剂在约一天至约70天内基本从生物相容性水凝胶聚合物中释放。

在一些实施方案中，治疗剂是生物分子，并且通过水凝胶聚合物的组成来控制生物分子从水凝胶聚合物中的释放。在某些实施方案中，生物分子在水凝胶聚合物开始降解时被释放。在一些实施方案中，水凝胶聚合物的孔径足够小，足以防止生物分子的早期释放(即，在水凝胶聚合物降解之前释放)。在某些实施方案中，水凝胶聚合物的孔径足够大，足以允许生物分子的早期释放。在一些实施方案中，水凝胶聚合物的孔径与生物分子的尺寸的比值决定了生物分子的释放速率。

示例性的抗细菌剂

在一些实施方案中，所述预制剂包含抗细菌剂作为治疗剂。在一些实施方案中，该预制剂包含防腐剂。抗细菌剂被定义为抑制细菌繁殖和生长的药剂，并且包括防腐剂。在某些实施方案中，该防腐剂是醇、醛、释放卤素的化合物或过氧化物。在其他实施方案中，该防腐剂是苯胺、双胍、双酚、卤代酚、重金属、苯酚、甲酚或季铵化合物。防腐剂的实例包括但不限于醇类如乙醇和异丙基醇；醛类如戊二醛和甲醛；释放卤素的化合物如氯化合物和碘化合物；过氧化物类如过氧化氢、臭氧、过乙酸；双胍类，如氯己定、阿来西定和聚合双胍；双酚类如三氯生和六氯酚；重金属如银化合物和汞化合物；季铵化合物如苯扎氯铵、西曲溴胺、甲苄索氯铵、苄索氯铵、西他氯铵、西吡氯铵和多法氯铵。

示例性的抗真菌剂

在一些实施方案中，预制剂包含作为治疗剂的抗真菌剂。在某些实施方案中，抗真菌剂是多烯抗真菌剂，咪唑、三唑或噻唑抗真菌剂，三唑抗真菌剂，噻唑抗真菌剂，烯丙胺衍生物，或棘白菌素衍生物。抗真菌剂的实例包括但不限于：多烯衍生物，如纳他霉素、龟裂霉素、非律平(filipin)、制霉菌素、两性霉素B、坎底辛(candicin)、哈霉素；咪唑衍生物，如咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、奥莫康唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑；四唑衍生物，如氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、泊沙康唑、伏立康唑(voriconzaole)、特康唑、阿巴康唑；噻唑衍生物，如阿巴芬净；烯丙胺衍生物，如特比萘芬(terbifine)、萘替芬、布替萘芬；棘白菌素衍生物，如阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净；其他抗真菌剂，如水蓼二醛(polygodial)、苯甲酸、环吡酮、托萘酯(tonaftate)、十一碳烯酸、5-氟胞嘧啶(flycytosine)、灰黄霉素、卤普罗近、碳酸氢钠、吡罗克酮乙醇胺(pirctoneolamine)、吡啶硫酮锌、硫化硒、焦油或茶树油。

示例性的抗生素

在一些实施方案中，预制剂包含抗生素。在某些实施方案中，抗生素药物是氨基糖苷、安沙霉素、碳头孢烯、碳青霉烯、头孢菌素、糖肽、林可酰胺、脂肽、大环内酯、单环内酰胺(monobactam)、硝基呋喃、青霉素、多肽、喹诺酮、磺酰胺或四环素。抗生素药物的实例包括但不限于：氨基糖苷衍生物，如阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素；安沙霉素衍生物，如格尔德霉素、除莠霉素；碳头孢烯衍生物，如氯碳头孢；碳青霉烯衍生物，如厄他培南、多尼培南、亚胺培南、美罗培南；头孢菌素衍生物，如头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢妥仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、头孢比普；糖肽衍生物，如替考拉宁、万古霉素、特拉万星；林可酰胺衍生物，如克林霉素、林可霉素；脂肽衍生物，如达托霉素；大环内酯衍生物，如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素；泰利霉素(telithreomycin)、壮观霉素；单环内酰胺衍生物，如氨曲南；硝基呋喃衍生物，如呋喃唑酮、呋喃妥因；青霉素衍生物，如阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、羧苄青霉素(carbinicillin)、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、奈夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、替莫西林、替卡西林；青霉素组合，如阿莫西林/克拉维酸盐、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸盐；多肽衍生物，如杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B；喹诺酮衍生物，如环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格帕沙星、司帕沙星、替马沙星、达氟沙星、二氟沙星、恩氟沙星、依巴沙星、马波沙星、奥比沙星、沙氟沙星；磺酰胺衍生物，如磺胺米隆、磺酰胺柯衣定(sulfonamidochrysoidine)、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银、磺胺甲噁唑、磺胺二甲异噁唑(sulfanilimide)、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄啶、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑；四环素衍生物，如地美环素、多西环素、米诺环素、土霉素、四环素；抗分枝杆菌的衍生物，如氯法齐明、氨苯砜、卷曲霉素、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫异烟胺(ethioamide)、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平(rifampin)、利福平(refampicin)、利福布汀、利福喷丁、链霉素；或其他抗生素药物，如胂凡纳明、氯霉素、磷霉素、夫西地酸、利奈唑胺(linezolid)、甲硝唑、莫匹罗星、平板霉素、奎奴普丁/达福普汀、利福昔明、甲砜霉素(thiampheniol)、替加环素、替硝唑。

示例性的抗病毒剂

在一些实施方案中，预制剂包含抗病毒剂。在某些实施方案中，抗病毒剂是核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、融合抑制剂、整合酶抑制剂、核苷类似物、蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂。抗病毒剂的实例包括但不限于，阿巴卡韦、阿昔洛韦、无环鸟苷、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、安普利近、阿比朵尔、阿扎那韦、波普瑞韦、西多福韦、地瑞那韦、地拉韦啶、去羟肌苷、二十二醇、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、泛昔洛韦、福米韦生、福沙那韦、膦甲酸(foscarnet)、膦乙酸盐(fosfonet)、更昔洛韦、伊巴他滨、异丙肌苷(imunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素、干扰素、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、马拉韦罗(maraviroc)、吗啉胍、美替沙腙、奈非那韦、奈韦拉平、多吉美(nexavir)、奥司他韦、聚乙二醇干扰素α-2a、喷昔洛韦、帕拉米韦、普来可那立(pleconaril)、鬼臼毒素、拉替拉韦、利巴韦林、金刚烷乙胺、利托那韦、嘧啶(pyramidine)、沙奎那韦、司他夫定、茶树油、替诺福韦、替诺福韦酯(tenofovirdisoproxil)、替拉那韦、曲氟尿苷、三协唯(trizivir)、醋胺金刚烷、特鲁瓦达、伐昔洛韦(维德思(Valtrex))、缬更昔洛韦、维立韦罗(vicriviroc)、阿糖腺苷、韦拉咪定(viramidine)、扎西他滨、扎那米韦、齐多夫定。

示例性的免疫抑制剂

在一些实施方案中，预制剂包含免疫抑制剂。在某些实施方案中，免疫抑制剂是钙依赖磷酸酶(calcinuerin)抑制剂、mTor抑制剂、抗增殖剂(例如，烷化剂或抗代谢物)、糖皮质类固醇、抗体或作用于抑免蛋白的药剂。免疫抑制剂的实例包括但不限于：钙依赖磷酸酶抑制剂，如环孢素、他克莫司；mTOR抑制剂，如西罗莫司、依维莫司；抗增殖剂，如硫唑嘌呤(azathioprine)、霉酚酸；皮质类固醇，如泼尼松龙、氢化可的松；单克隆抗IL-2Rα受体抗体，如巴利昔单抗、达利珠单抗；多克隆抗T细胞抗体，如抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)；单克隆抗CD20抗体，如利妥昔单抗；白介素抑制剂，如达利珠单抗、巴利昔单抗、阿那白滞素、利纳西普、乌司奴单抗(ustekinumab)、美泊利单抗、托珠单抗、卡那奴单抗(canakinumab)、布雷奴单抗(briakinumab)；肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂，如依那西普、英夫利昔单抗、阿非莫单抗、阿达木单抗、培化舍珠单抗(certolizumabpegol)、戈利木单抗；选择性免疫抑制剂，如莫罗单抗-CD3(muromonab-CD3)、抗淋巴细胞免疫球蛋白(马)、抗胸腺细胞免疫球蛋白(兔)、霉酚酸、西罗莫司、来氟米特、阿来法塞(alefacept)、依维莫司、胍立莫司、依法珠单抗、阿贝莫司、那他珠单抗、阿巴西普(abatacept)、依库珠单抗、贝利木单抗、芬戈莫德、贝拉西普；或其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、沙利度胺(thalidomide)、甲氨喋呤、来那度胺。

示例性的止血剂

在一些实施方案中，预制剂包含止血剂(或抗出血剂)。在某些实施方案中，止血剂是抗纤维蛋白溶解剂(氨基酸或蛋白酶抑制剂)、维生素K、纤维蛋白原、局部止血剂或凝血因子。止血剂的实例包括但不限于：氨基酸，如氨基己酸、氨甲环酸、氨甲基苯甲酸；蛋白酶抑制剂，如抑肽酶、α1抗胰蛋白酶、C1-抑制剂、卡莫司他(camostat)；维生素K，如植物甲萘醌(phytomenadione)、甲萘醌；纤维蛋白原，如人纤维蛋白原；局部止血剂，如可吸收性明胶海绵、氧化纤维素、四半乳糖醛酸羟甲酯、肾上腺酮、凝血酶、胶原、海藻酸钙、肾上腺素、人纤维蛋白原；凝血因子，如凝血因子IX、II、VII和X的组合，凝血因子VIII，凝血因子VIII旁路活性抑制剂，凝血因子IX，凝血因子VII，血管性血友病因子(vonWillebrandfactor)和凝血因子VIII的组合，凝血因子XIII，依他凝血素α(eptacogalfa)，诺那凝血素α(nonacogalfa)，凝血酶；其他全身性止血剂，如酚磺乙胺、卡巴克络、巴曲酶、罗米司亭(romiplostim)、艾曲波帕。

示例性的抗炎剂

在一些实施方案中，预制剂包含抗炎剂。在某些实施方案中，抗炎剂是非甾体抗炎剂。在其他实施方案中，抗炎剂是糖皮质类固醇。在一些实施方案中，非甾体抗炎剂是丁基吡唑烷、乙酸衍生物、昔康类(oxicam)、丙酸衍生物、芬那酸类(fenamate)或昔布类(coxib)。抗炎剂的实例包括但不限于：丁基吡唑烷类，如保泰松、莫非布宗、羟布宗、氯非宗、凯布宗；乙酸衍生物及相关物质，如吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、双氯芬酸、阿氯芬酸、布马地宗、依托度酸、氯那唑酸、芬替酸、阿西美辛、联苯吡胺、奥沙美辛、丙谷美辛、酮咯酸、醋氯芬酸、丁苯羟酸、吲哚美辛组合、双氯芬酸组合；昔康类，如吡罗昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康、美洛昔康；丙酸衍生物，如布洛芬、萘普生、酮洛芬、非诺洛芬、芬布芬、苯噁洛芬、舒洛芬、吡洛芬、氟比洛芬、吲哚洛芬、tioprofenoicacid、奥沙普秦、异丁普生、右布洛芬、氟诺洛芬、阿明洛芬、右酮洛芬、萘普西诺；芬那酸类，如甲芬那酸、托芬那酸、氟芬那酸、甲氯芬那酸；昔布类，如塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托昔布、罗美昔布；其他抗炎剂和抗风湿剂，如萘丁美酮、尼氟灭酸、阿扎丙宗、葡糖胺、苄达明、葡糖胺聚糖多硫酸酯(glucosaminoglycanpolysulfate)、普罗喹宗、奥古蛋白、尼美舒利、非普拉宗、双醋瑞因、吗尼氟酯、替尼达普、奥沙西罗、硫酸软骨素；皮质类固醇类，如盐皮质激素醛固酮、氟氢可的松、去氧皮质酮以及糖皮质激素倍他米松、地塞米松、氟可龙、甲泼尼龙、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙、氢化可的松、可的松、泼尼立定、利美索龙、地夫可特、氯泼尼醇、甲泼尼松、可的伐唑。

示例性的双膦酸盐

在一些实施方案中，预制剂包含双膦酸盐。双膦酸盐的实例包括但不限于羟乙磷酸、氯膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、替鲁膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸。

示例性的镇痛剂和麻醉剂

在一些实施方案中，预制剂包含镇痛剂或麻醉剂。在某些实施方案中，镇痛剂或麻醉剂包括扑热息痛、阿片剂(opiate)、地普喹酮、非那宗、可卡因或利多卡因。在某些实施方案中，阿片样物质是天然的阿片全碱、苯基哌啶衍生物、二苯基丙胺衍生物、苯并吗啡烷衍生物、C3-去甲蒂巴因(oripavin)衍生物或吗啡喃衍生物。在一些实施方案中，镇痛剂是水杨酸衍生物、吡唑啉酮或苯胺。在其他实施方案中，镇痛剂是麦角生物碱、皮质类固醇衍生物或选择性血清素(5HT1)激动剂。局部麻醉剂的实例包括但不限于，氨基苯甲酸的酯，如美布他明、普鲁卡因、丁卡因、氯普鲁卡因、苯佐卡因；酰胺，如布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、布坦卡因、辛可卡因、依替卡因、阿替卡因、罗哌卡因、左布比卡因、丁卡因、氯普鲁卡因、苯佐卡因；苯甲酸的酯，如可卡因；其他的局部麻醉剂，如氯乙烷、达克罗宁、苯酚、辣椒辣素。

示例性的蛋白质、生物分子和其他治疗剂

在一些实施方案中，预制剂包含蛋白质或其他生物分子。蛋白质和其他生物分子的实例包括但不限于，阿巴瑞克、阿巴西普、阿卡波糖、阿达木单抗、阿葡糖苷酶α(alglucosidasealfa)、重组抗血友病因子、用于重构的重组抗凝血酶冻干粉、贝拉西普、贝利木单抗、贝伐珠单抗、A型肉毒杆菌毒素、卡那奴单抗、培化舍珠单抗、西曲肽、西妥昔单抗、重组人绒毛膜促性腺激素(chorionichumanrecombinantgonadotropin)、凝血因子IX(重组)、溶组织梭菌胶原酶(collagenaseclostridiumhistolyticum)、共轭雌激素、氰钴胺、达贝泊汀α(darbepoetinalfa)、地舒单抗、白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳吸附疫苗(AcellularPertussisVaccineAdsorbed)、白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳吸附疫苗、α链道酶、替加色罗α[活化的])、艾卡仑肽、依库珠单抗、恩夫韦肽、依诺肝素钠、红细胞生成素α、依那西普、艾塞那肽、非格司亭、促卵泡素α、促卵泡素β、达肝素、戈硫酯酶、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)、乙酸格拉替雷、胰高血糖素、戈利木单抗、乙酸戈舍瑞林、b型嗜血杆菌结合疫苗—破伤风类毒素结合疫苗(TetanusToxoidConjugate)、乙酸组氨瑞林、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、艾度硫酸酯酶、肉毒毒素A(incobotulinumtoxinA)、英夫利昔单抗、流感病毒疫苗、胰岛素衍生物、门冬胰岛素、甘精胰岛素[rDNA来源]、赖脯胰岛素、干扰素alfacon-1、干扰素β-1a、干扰素β-1b、伊匹木单抗、日本脑炎疫苗-灭活的-吸附型、乙酸兰瑞肽、拉罗尼酶、持久悬浮(depotsuspension)用乙酸亮丙瑞林、乙酸亮丙瑞林、利格利汀、利拉鲁肽(liraglutide)、美卡舍明、促生育素、甲氧基聚乙二醇-红细胞生成素β、那他珠单抗、奥法木单抗、奥马佐单抗、奥那肉毒毒素A(onabotulinumtoxinA)、帕利珠单抗、胰脂肪酶、胰脂肪酶、帕木单抗、培加尼布(pegaptanib)、培非司亭、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、培戈洛酶、培维索孟、戊聚糖多硫酸酯钠(pentosanpolysulfatesodium)、普兰林肽、四价人乳头瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗、雷珠单抗、拉布立酶、重组人乳头瘤病毒二价(16和18型)疫苗、重组干扰素α-2b、瑞替普酶、利妥昔单抗、甲砜霉素、沙格司亭、分泌素、碳酸司维拉姆、盐酸司维拉姆、sipuleucel-T、生长激素、生长激素[rDNA来源]、特立帕肽(teriparatide)、托珠单抗、曲妥珠单抗、双羟萘酸曲普瑞林、乌司奴单抗、注射用维拉西酶α。

在某些实施方案中，预制剂包含作为药物活性生物分子的蛋白质。蛋白质的实例包括但不限于，奥曲肽、依替巴肽、去氨加压素、亮丙瑞林/利普安(leuprorelin)、戈舍瑞林、环孢素、比伐卢定、胰高血糖素、降钙素、特立帕肽、恩夫韦肽(enfuvirtide)、艾卡仑肽、甲砜霉素。在一些实施方案中，预制剂包含作为药物活性生物分子的重组蛋白。重组蛋白的实例包括但不限于，胰岛素、来匹卢定、生长激素、阿地白介素、干扰素γ1b、阿那白滞素、干扰素α2b、干扰素β1b、干扰素β1a、PEG干扰素α2a、非格司亭、培非司亭、奥普瑞白介素、瑞替普酶、地尼白介素、促卵泡素α、重组FSH(recFSH)、促甲状腺素α、伊米苷酶、贝卡普勒明、沙格司亭、达贝泊汀(darbepoetin)、红细胞生成素、DNA酶、因子VIIa、因子IX、因子XIII、替加色罗、阿替普酶、替奈普酶、莫罗凝血素α(BDDrFVIII)、因子VIII-2、因子VIII、聚乙二醇干扰素(peginteferon)、利巴韦林(ribavarin)、梭菌胶原酶(clostridialcollagenese)、阿葡糖苷酶α2、肉毒毒素a(incobotulinumtoxina)、培戈洛酶、帕利夫明、戈硫酯酶、艾度硫酸酯酶。在某些实施方案中，生物相容性水凝胶聚合物包含作为药物活性生物分子的抗体。抗体的实例包括但不限于，依那西普、阿昔单抗、吉妥珠单抗、利妥昔单抗、阿达木单抗、帕利珠单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、那他珠单抗、奥马佐单抗、英夫利昔单抗、阿仑珠单抗、依法珠单抗、西妥昔单抗、戈利木单抗、阿波肉毒毒素a(abobotulinumtoxina)、卡那奴单抗、乌司奴单抗、奥法木单抗、培化舍珠单抗、托珠单抗、地舒单抗、阿巴西普、雷珠单抗、帕木单抗、依库珠单抗、brentixumab、易普利单抗(iplimumab)、贝利木单抗、利纳西普。

在一些实施方案中，预制剂包含其他治疗剂。其他治疗剂的实例包括但不限于干细胞和硝酸镓。而且，其他治疗剂还包括苦味剂或厌恶剂(bitterantsoraversiveagents)，其可用于防止误食。苦味剂的实例包括苯甲地那铵、蔗糖八乙酸酯、马钱子碱和苦木素。

示例性的润滑剂

在某些实施方案中，预制剂包含润滑剂。润滑剂，或润滑物，被定义为减少移动表面之间的摩擦力的物质。在一些实施方案中，润滑剂减少关节之间的摩擦力。在特定的实施方案中，所述润滑剂为透明质酸。润滑剂的其他示例包括葡糖胺、软骨素、甲基磺酰甲烷(MSM)、ω-3-脂肪酸、透明质酸和鲨鱼软骨。

实施例

以下具体的实施例应理解为仅是说明性的，并不以任何方式限制本文公开内容的其余部分。

单体和聚合物的下列一般特性对于成功地粘结至皮肤而不造成任何不良反应是必需的。

以下为一些粘附性聚合物的特性。

对于就地应用，理想的胶凝时间为120秒以下。此外，粘度应足够高以防止在目标治疗区周围过度的扩散，但也应足够低以防止进入部位处任何小腔体。此外，反应缓冲液应接近于生理条件。理想的降解时间和聚合物孔径将根据应用而变化。聚合物应当是有弹性的且足够强以抵抗在体内的破碎。

聚合物的化学组分列于表1中。化学单体将以其缩写而被提及。除非详细说明，所有材料均在20℃储存并处理。若干USP级粘度增强剂购自Sigma-Aldrich，并储存在25℃下。它们包括简称为MC的甲基纤维素(MC，10-25MPA.S)；简称为HPMC的羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素2910)；和简称为PVP的聚维酮K-30(聚乙烯吡咯烷酮)。将2％氯己定溶液储存于5℃下，并在使用前使其升温至室温，这通常需要30分钟。将单体储存于5℃下，并在使用前使其升温至室温，这通常需要30分钟。使用后将内容物在用石蜡膜密封并返回至5℃之前用N₂吹扫约30秒。或者，将单体储存于-20℃下，并在使用前在惰性气体流下使其升温至室温，这通常需要30分钟。单体在返回至-20℃之前用惰性气体吹扫至少30秒。

来自IMPAK的指示硅胶和氧吸收包储存在真空密封的箔袋中。使用后，将任何剩余的包重新密封在新的袋中。氧吸收剂与变色氧指示板一起密封。在每次使用前，通过观察硅胶和氧指示板的颜色来检查材料的活性。

通过在25℃和磁力搅拌下将9.00g(0.075mol)NaH₂PO₄溶解于500mL蒸馏水中来制备0.15M磷酸盐缓冲液。然后通过逐滴加入50％的NaOH水溶液将pH调至7.99。以类似的方式制备其他几种磷酸盐缓冲液：pH9的0.10M磷酸盐缓冲液、pH7.80的0.10M磷酸盐缓冲液、pH7.72的0.10M磷酸盐缓冲液、pH7.46的0.10M磷酸盐缓冲液、pH7.94的0.15M磷酸盐缓冲液、pH7.90的0.15M磷酸盐缓冲液、pH9的0.4M磷酸盐缓冲液和pH7.40的0.05M磷酸盐缓冲液。

制备含0.30％HPMC的pH7.58的无菌0.10M磷酸盐缓冲液以用于试剂盒。首先，通过剧烈摇动将1.417gHPMC溶解于471mLpH7.58的0.10M磷酸盐缓冲液中。使粘稠溶液澄清过夜。通过施加轻度真空将溶液通过0.22μm过滤器(Corning#431097)过滤。在20℃测得所得溶液的粘度为8.48cSt+/-0.06。

制备了含0.3％HPMC的pH7.58的无菌0.10M磷酸盐缓冲液。首先，通过将5.999g(0.05mol)的NaH₂PO₄在20℃和磁力搅拌下溶解于500mL蒸馏水中制备0.10M磷酸盐缓冲液。然后，逐滴加入50％NaOH水溶液将pH调节至7.58。然后，通过剧烈摇动将1.5gHPMC溶解于500mL的上述缓冲液中。使粘稠溶液澄清过夜。通过施加轻度真空将溶液通过0.22μm过滤器(Corning#431097)过滤。所得溶液的粘度通过粘度测量部分中所述的程序测量，并且在20℃测得为8.48cSt+/-0.06。

通过在25℃和剧烈摇动下将两片PBS片(SigmaChemical，P4417)溶解于400mL蒸馏水中来制备磷酸盐缓冲盐水(PBS)。该溶液具有以下的组成和pH：0.01M磷酸盐、0.0027M氯化钾、0.137M氯化钠，pH7.46。

通过在25℃和磁力搅拌下将3.45g(0.029mol)的NaH₂PO₄溶解于500mL蒸馏水中来制备0.058M磷酸盐缓冲液。然后逐滴加入50％NaOH水溶液将pH调节至7.97。

通过在25℃和磁力搅拌下将9.53g(0.025mol)的Na₂B₄O₇·10H₂O溶解于500mL蒸馏水中来制备0.05M硼酸盐缓冲液。然后逐滴加入6.0NHCl将pH调节至7.93或8.35。

防腐剂液体组分用商品2％氯己定溶液以相似的方式制备。向100mL2％氯己定溶液中溶解0.3g的HPMC。使粘稠溶液在5℃澄清过夜。所得的澄清蓝色溶液具有以下组成：2％氯己定、0.3％HPMC和未知量的无毒性蓝色染料以及去污剂。

其他液体组分通过简单地将适量的所需添加剂溶解至溶液中，以相似的方式制备。例如，含有1％苯甲酸地那铵(一种苦味剂)的防腐剂液体组分通过将2g苯甲酸地那铵溶解在200mL的2％氯己定溶液中来制备。

或者，将可商购的药物溶液用作液体组分。例如，使用盐水溶液、Kenalog-10(10mg/mL的曲安奈德溶液)和Depo-Medrol(40mg/mL的醋酸甲泼尼龙)。

将胺或硫醇组分(通常在0.1mmol臂当量的范围内)加入到50mL离心管中。通过移液器将一定体积的反应缓冲液加入到该管中，使得溶液中固体的最终浓度约为5％。在加入适量的酯或环氧化物前使混合物轻微地涡旋以溶解固体。加入酯或环氧化物后，立即将整个溶液摇动10秒，随后使其静置。

测量所有情况下从加入酯或环氧化物开始直到溶液胶凝的胶凝时间。通过移取1mL反应混合液并观察逐滴的粘度增加来记录胶凝点。通过将5至10mL磷酸盐缓冲盐水加入至在50mL离心管中的约5g材料中并在37℃下孵育该混合物来进行聚合物的降解。测量从加入磷酸盐缓冲液之日开始到聚合物完全溶解到溶液中的降解时间。

表1.制剂中使用的组分。

实施例1：水凝胶的制备(胺-酯化学)

通过将约0.13g固体单体溶解于约2.5mL磷酸钠缓冲液(缓冲液pH7.36)中而在Falcon管中制备8臂-20K-NH2溶液。将混合物在环境温度下摇动约10秒，直至达到完全溶解。使Falcon管在环境温度下静置。在另一Falcon管中，将0.10g的8臂-15K-SG溶解于与上述相同的磷酸盐缓冲液中。将混合物摇动约10秒，此时所有粉末均溶解。将8臂-15K-SG溶液立即倾倒至8臂-20K-NH2溶液中并启动计时器。摇动混合物，混合约10秒，并用机械高精度移液器吸出1mL混合物溶液。采集1mL液体的胶凝时间，然后对于剩余液体验证是否无法流动。记录制剂的胶凝时间数据且该胶凝时间数据为约90秒。

实施例2：水凝胶的制备(胺-酯化学)

通过将约0.4g固体4臂-20k-AA和约0.2g固体8臂-20k-NH2溶解于约18mL磷酸钠缓冲液(缓冲液pH7.36)中而在Falcon管中制备胺溶液。将混合物在环境温度下摇动约10秒，直至达到完全溶解。使Falcon管在环境温度下静置。向该溶液中加入0.3g的8臂-15K-SG。将混合物摇动混合约10秒，直到所有粉末均溶解。使用机械高精度移液器吸出1mL混合物。采用上述方法采集制剂的胶凝时间。胶凝时间为约90秒。

实施例3：水凝胶的制备(硫醇-酯化学)

通过将约0.04g单体溶解于约5mL硼酸钠缓冲液(缓冲液pH8.35)中而在Falcon管中制备ETTMP-1300溶液。将混合物在环境温度下摇动约10秒，直至达到完全溶解。使Falcon管在环境温度下静置。向该溶液中加入0.20g的8臂-15K-SG。将混合物摇动约10秒，直至粉末溶解。使用机械高精度移液器吸出1mL混合物。发现胶凝时间为约70秒。

实施例4：水凝胶的制备(硫醇-环氧化物化学)

通过将约0.04g单体溶解于约5mL硼酸钠缓冲液(缓冲液pH8.35)中而在Falcon管中制备ETTMP-1300溶液。将混合物在环境温度下摇动约10秒，直至达到完全溶解。使Falcon管在环境温度下静置。向该溶液中加入0.10g的EJ-190。将混合物摇动约10秒，直至达到完全溶解。使用机械高精度移液器吸出1mL混合物。发现胶凝时间为约6分钟。

实施例5：体外生物吸收测试

用去离子水制备pH7.40的0.10摩尔的缓冲溶液。将该溶液的一部分(50mL)转移至Falcon管中。在20cc注射器中制备样品聚合物。固化后，从聚合物块中切下2-4mm厚的切片并置于Falcon管中。准备循环水浴并保持在37℃。将带有聚合物的Falcon管置于水浴内且开始计时。对聚合物的溶解进行监测并记录。根据样品聚合物的类型，溶解时间范围为1-90天。

实施例6：胺-酯聚合物的胶凝和降解时间

所研究的胺是8臂-20k-NH2和4臂-5k-NH2。该制剂的细节和材料性质示于表2中。对于8臂-20k-NH2，发现含有0.058M磷酸盐且pH为7.97的磷酸盐缓冲液对于获得约100秒的可接受的胶凝时间是必要的。使用pH7.41的0.05M磷酸盐缓冲液导致胶凝时间增加超过2倍(270秒)。

对于8臂-20k-NH2，使4臂-10k-SS与4臂-20k-SGA的比例在50：50至90：10之间变化。胶凝时间保持一致，但降解时间在80：20的比例左右有明显变化。对于比例为75：25和50：50的制剂，降解时间飙升至一个月及更长。使用较少量的4臂-20k-SGA(80：20、85：15、90：10)导致降解时间少于7天。

作为比较，将4臂-5k-NH2用于4臂-10k-SS与4臂-20k-SGA的比例为80：20的制剂中。正如所预期的，降解时间保持一致，这表明降解机制不受胺的变化的影响。然而，胶凝时间增加了60秒，这可能反映出高分子量8臂胺和低分子量4臂胺中的反应性基团的相对可及性。

表2.使用8臂-15k-SG酯，对于不同的4臂-10k-SS/4臂-20k-SGA比的胶凝和降解时间

实施例7：硫醇-酯聚合物的胶凝和降解时间

所研究的硫醇是4臂-5k-SH和ETTMP-1300。该制剂的细节和材料性质示于表3中。发现pH7.93的0.05M硼酸盐缓冲液产生约120秒的胶凝时间。增加制剂中4臂-20k-SGA的量使胶凝时间增加至190秒(25：75的4臂-10k-SS与4臂-20k-SGA之比)，最高至390秒(0：100的4臂-10k-SS与4臂-20k-SGA之比)。使用pH8.35的0.05M硼酸盐缓冲液导致65秒的胶凝时间，胶凝时间降低约两倍。因此，可通过简单地调节反应缓冲液的pH来调整胶凝时间。

使4臂-10k-SS与4臂-20k-SGA的比例在0：100至100：0之间变化。在所有情况下，降解时间没有显著变化，通常为3至5天。很可能降解经由替代途径发生。

表3.使用4臂-5k-SH和ETTMP-1300硫醇，对于不同的4臂-10k-SS/4臂-20k-SGA比的胶凝和降解时间

实施例8：胺-酯和硫醇-酯聚合物的胶凝和降解时间

使用酯4臂-10k-SG对胺(4臂-5k-NH2)和硫醇(4臂-5k-SH)进行研究。该制剂的细节和材料性质示于表4中。使用胺时，pH7.97的0.058M磷酸盐缓冲液产生150秒的胶凝时间。使用硫醇时，pH8.35的0.05M硼酸盐缓冲液产生75秒的胶凝时间。

正如根据缺乏可降解基团所预期的，基于胺的聚合物似乎未显示出降解的迹象。然而，基于硫醇的聚合物在5天内降解。这表明降解通过替代途径发生，正如在含有4臂-10k-SS和4臂-20k-SGA的硫醇制剂中所观察到的(如上所述)。

表4.含有4臂-10k-SG的胺和硫醇制剂的胶凝和降解时间

实施例9：硫醇-山梨糖醇聚缩水甘油醚聚合物的胶凝和降解时间

对于ETTMP-1300，诸如高pH(10)、高溶液浓度(50％)或高硼酸盐浓度(0.16M)的条件是使混合物胶凝所必需的。胶凝时间范围为约30分钟至多个小时。所考察的条件包括：pH为7至12；溶液浓度为5％至50％；硼酸盐浓度为0.05M至0.16M；硫醇与环氧化物之比为1：2至2：1。

反应发生所需的高pH可能导致硫醇的降解。因此，制备含有EJ-190和4臂-5k-SH的聚合物。13％的溶液制剂在pH9至10下显示出230秒的胶凝时间。降解时间为32天。在约8的较低pH下，混合物表现出在1至2小时范围内的胶凝时间。

实施例10：用于制备可聚合预制剂的通用程序

若干代表性的粘性制剂连同制备可聚合预制剂的具体反应细节列于表5中。通过首先将胺组分溶解于磷酸盐缓冲液中或将硫醇组分溶解于硼酸盐缓冲液中来制备水凝胶聚合物。然后加入适量的酯组分，并将整个溶液剧烈混合10到20秒。测量从添加酯开始直至溶液胶凝的胶凝时间。

表5.(A)不含粘度增强剂的几种代表性粘性制剂的反应细节的汇总；(B)包括摩尔数在内的反应细节选择的更详细列表(降解时间在37℃下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中测量)。

(A)

(B)

表6.具有不同缓冲液和浓度、包含HPMC作为粘度增强剂的8臂-20k-NH2/4臂-20k-SGA(1/1)粘性聚合物的胶凝时间

胶凝时间的范围为60至300秒，并发现其很容易通过调节反应缓冲液的pH、缓冲液的浓度或聚合物的浓度来调节。针对单一制剂的凝胶时间控制的一个实例示于表6中，其中8臂-20k-NH2/4臂-20k-SGA(1/1)聚合物的胶凝时间在1.5至15.5分钟之间变化。

在一些情况下，聚合物的胶粘性源自于组分的摩尔当量的错配。形成使用分子量为2000至20000的4或8臂胺和分子量为10000至20000的4或8臂酯的组合的多种粘性材料。发现与使用8臂酯相比，4臂酯形成了粘性更大的材料。对于胺组分，发现较小的分子量导致粘性较大的材料和较高的胺与酯的摩尔比。

需要至少3个错配(胺与酯的摩尔比)才能定性地感应到胶粘性。更优选地，约5的比例产生理想水平的胶粘性与聚合物强度的组合。也可形成胺与酯的摩尔比大于5的聚合物，但可能需要对一些反应条件如聚合物浓度进行调节以获得合理的胶凝时间。此外，发现使用粘度增强的溶液通过提高聚合物的强度和弹性而改善了该聚合物，从而允许更高的胺与酯的摩尔比(实施例11，表9)。

所形成的材料通常是透明且弹性的。通过触摸定性地检测胶粘性。因此，粘性材料粘附于人的手指或其他表面，并保持在原位直至被去除。降解时间从1天到53天不等。在某些情况下，在不失去胶粘性的情况下可对聚合物的性质，例如胶凝和降解时间、孔径大小、溶胀等进行优化以用于不同的应用。

实施例11：用于制备具有增强的粘性的溶液的通用程序

通过将粘度增强剂加入到反应缓冲液中来制备具有增强的粘性的聚合物溶液。表9B列出了所研究的粘度增强剂，包括对形成的聚合物的性质的观察。用不同浓度的甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素(HPMC)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制备反应缓冲液的储备溶液。作为一个实例，通过将0.2gHPMC加入至9.8mLpH7.80的0.10M磷酸盐缓冲液中并随后剧烈摇动来制备在缓冲液中的2％(w/w)HPMC溶液。使溶液静置过夜。以类似的方式制备HPMC浓度范围为0.01％至2.0％的缓冲溶液。还通过类似的方法制备了PVP浓度范围为5％至20％的缓冲溶液和MC浓度范围为1.0％至2.0％的缓冲溶液。

采用与如上在用于制备粘性材料的通用程序(实施例10)中所述的相同的方法形成聚合物。典型的程序包括首先将胺组分溶解于含有所需浓度的粘度增强剂的磷酸盐缓冲液中。然后加入适量的酯组分并将整个溶液剧烈混合10到20秒。测量从添加酯开始直至溶液胶凝的胶凝时间。

几个代表性制剂连同具体的反应细节列于表7和表8中。可降解的乙酸胺组分的摩尔当量百分比由括号中指定的比例来表示。例如，具有75％可降解胺的制剂将写为8臂-20k-AA/8臂-20k-NH2(75/25)。如下制备聚合物：首先将胺组分溶解于磷酸盐缓冲液。然后加入适量的酯组分，并将整个溶液剧烈混合10到20秒。测量从添加酯开始直至溶液胶凝的胶凝时间。

胶凝时间取决于几个因素：pH、缓冲液浓度、聚合物浓度、温度和所使用的单体。先前的实验已表明，一旦组分在溶液中(这通常需要最多10秒)，则混合的程度对胶凝时间几乎没有影响。测量了添加单体对缓冲液pH的影响。对于8臂-20k-NH2和4臂-20k-SGA制剂，缓冲液pH在加入单体后从7.42略微降至7.36。对于8臂-20k-AA/8臂-20k-NH2(70/30)和4臂-20k-SGA制剂，缓冲液pH在加入单体后从7.4降至7.29。发现pH的另外的降低源于可降解的乙酸胺中的酸性残基。对于4臂-20k-AA胺，观察到相同的pH下降现象。在某些情况下，可能需要对乙酸胺溶液pH的质量控制规范，以改善可降解的制剂的一致性。

确定了反应缓冲液pH对胶凝时间的影响。胶凝时间以近似线性的方式随水合氢离子浓度的增加而增加。更为通常地，胶凝时间随缓冲液pH的增加而减少。此外，研究了反应缓冲液的磷酸盐浓度对胶凝时间的影响。胶凝时间随磷酸盐浓度的增加而减少。评估了聚合物浓度对胶凝时间的影响。胶凝时间随聚合物浓度的增加而显著减少。在胶凝时间大于5分钟的低聚合物浓度下，酯的水解反应开始与聚合物的形成发生竞争。温度对胶凝时间的影响似乎遵循Arrhenius方程。胶凝时间与聚合物溶液的反应程度直接相关，因此该表现并非不寻常的。

测量了聚合物在凝胶化过程中的流变学作为相对于距离胶凝点的时间的百分比的函数示出。当100％表示胶凝点而50％表示胶凝点前一半的时间时，该反应溶液的粘度保持相对恒定，直到胶凝点的约80％处。在该点之后，粘度急剧增加，表示固体凝胶形成。

研究了使用同一批单体的单一制剂在约一年的过程中的胶凝时间稳定性。根据如上概述的标准流程处理单体。胶凝时间保持相对稳定；反应缓冲液的一些改变可导致胶凝时间上的差异。

检查了与多种液体一起使用的在单注射器系统中的聚合物的胶凝时间。使用蒸馏水、Nolvasan、Kenalog-10和Depo-Medrol时胶凝时间保持一致。使用盐水时胶凝时间的大幅增加可归因于盐水中的防腐剂和缓冲液，其被配制用作喷鼻剂。预期在静脉注射或灌洗中使用的纯医用盐水得到与现有结果相符的胶凝时间。

表7.(A)几种代表性粘性制剂的反应细节的汇总；(B)包括摩尔数在内的反应细节的选择的更详细列表(在37℃下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中测量降解时间)。

(A)

(B)

表8.(A)几种代表性粘性制剂的反应细节的汇总；(B)包括摩尔数在内的反应细节的选择的更详细列表(在37℃下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中测量降解时间)

(A)

(B)

细胞毒性和溶血评估

将若干聚合物样品送至NAMSA进行细胞毒性和溶血评估。根据ISO10993-5指南对细胞毒性效应进行评估。根据基于ASTMF756和ISO10993-4的程序对溶血进行评估。

发现含有0.3％HPMC的聚合物8臂-20k-NH2和4臂-20k-SGA的4.8％溶液是无细胞毒性且非溶血性的。发现含有0.3％HPMC的聚合物8臂-20k-AA/8臂-20k-NH2(70/30)和4臂-20k-SGA的4.8％溶液是无细胞毒性且非溶血性的。此外，包含4臂-20kAA和8臂-15k-SG的制剂也是无细胞毒性且非溶血性的。

胶凝和降解时间测量

测量所有情况下从添加酯开始直至溶液胶凝的胶凝时间。通过移取1mL反应混合物并观察逐滴的粘度增加直到混合物停止流动来记录胶凝点。通过向在50mL离心管中的每1g材料中加入1至10mL的磷酸盐缓冲盐水并在37℃下孵育该混合物来进行聚合物的降解。用数字水浴保持温度。测量从加入磷酸盐缓冲液之日开始到聚合物完全溶解于溶液中的降解时间。

表征反应缓冲液pH、磷酸盐浓度、聚合物浓度和反应温度对胶凝时间的影响。通过逐滴加入50％NaOH水溶液或6.0NHCl，缓冲液pH在7.2至8.0之间变化。制备浓度为0.01M、0.02M和0.05M的磷酸盐并调节至pH7.4。对2％至20％溶液的聚合物浓度进行研究。通过将单体、缓冲液和反应混合物保持在适当的温度，对5、20和37℃的反应温度进行测试。5℃的环境由冰箱提供，而37℃的温度通过水浴维持。实测室温为20℃。

考察了降解缓冲液pH和可降解胺在聚合物制剂中的比例对降解时间的影响。通过逐滴加入50％的NaOH水溶液或6.0NHCl，降解缓冲液pH在7.2至9.0之间变化。所研究的可降解胺组分是4臂-20k-AA或8臂-20k-AA，且可降解胺相对于不可降解胺的百分比在50％至100％之间变化。

降解时间主要依赖于缓冲液pH、温度以及所使用的单体。降解主要通过酯键水解而发生；在生物系统中，酶促途径也可以发挥作用。图1比较了含有不同量的4臂-20k-AA和8臂-20k-AA的制剂的降解时间。通常，提高可降解乙酸胺相对于不可降解胺的量减少了降解时间。另外，在一些情况下，8臂-20k-AA比4臂-20k-AA表现出每摩尔当量更长的降解时间，当乙酸胺的百分比下降至低于70％时，这变得尤其明显。

测量了缓冲液pH值对降解时间的影响。研究了7.2至9.0的pH范围。通常，高pH环境导致大大加速的降解。例如，pH从约7.4增加至7.7使降解时间减少约一半。

研究了不同乙酸胺制剂的降解时间。含有70％乙酸胺的制剂具有约14天的降解时间，而含有62.5％乙酸胺的预制剂具有约180天的降解时间。

图2示出了聚合物浓度对不同乙酸胺制剂的降解时间的影响，其中增加聚合物浓度轻微增加了降解时间(75％乙酸胺制剂)。该影响对于100％乙酸胺制剂较不明显，其中酯水解的速率更为显著。

也已发现在制剂中使用的单体在聚合物的降解方式中发挥作用。对于8臂-20k-AA/8臂-20k-NH2(70/30)和4臂-20k-SGA聚合物，降解在整个材料中均匀地发生，从而导致“平滑”的降解过程。聚合物在最初数天吸收水并且略微溶胀。然后，该聚合物逐渐变得更软但仍维持其形状。最后，该聚合物失去其形状并变为高度粘稠的流体。

当可降解胺的量变低时，可能会在聚合物中出现不可降解的区域。将约80天之后的8臂-20k-AA/8臂-20k-NH2(60/40)和4臂-20k-SGA制剂与4臂-20k-AA/8臂-20k-NH2(70/30)和4臂-20k-SGA制剂进行比较。4臂-20k-AA/8臂-20k-NH2(70/30)和4臂-20k-SGA制剂降解为若干大片段。对于其中聚合物经受巨大的力的用途，当聚合物随着时间的推移而变得更软和更弱时也可发生破碎。

聚合物浓度

可以采用机械性质变化最小的更稀的聚合物溶液。对于8臂-20k-AA-20k/8臂-20k-NH2(75/25)与4臂-20k-SGA和0.3％HPMC的制剂，对3.0％、3.5％和4.0％的聚合物浓度进行了研究。图3A示出了胶凝时间，其随着聚合物浓度的降低而稳步增加。硬度随着聚合物浓度的降低而略有降低(图3B)。粘着力示于图3C中。聚合物的粘附性质基本上没有变化。弹性模量随着聚合物浓度的降低而略有下降(图3D)。

表9(A)特定粘性制剂的反应细节；(B)具有各种粘度增强剂的特定粘性制剂的制剂结果(在大约30°倾角的、含有97.5％水的亲水性水凝胶表面上进行水凝胶表面扩散试验；来自22号针头的一滴聚合物溶液在胶凝前被施加到该表面上)；(C)含有各种粘度增强剂的溶液的澄清度，

如根据在650nm处的％透射而测得的。

(A)

(B)

水凝胶表面扩散试验类别：1)没有扩散，紧密的液滴留在原处；2)轻度扩散，液滴慢慢滴下；3)严重扩散，液滴完全湿润表面。水属于第3类。

(C)

样品	在650nm处的％透射
		0.10M磷酸盐缓冲液,pH 7.80	100.0％
10％PVP	99.9％
		1.5％HPMC	95.7％
1.0％HPMC	96.8％
		0.5％HPMC	99.1％
0.1％HPMC	99.6％

发现甲基纤维素(MC)与羟丙甲纤维素(HPMC)的表现类似，并在0至2％(w/w)的浓度范围内提供可使用的粘稠溶液。然而，HPMC相比MC更容易溶解，并且HPMC溶液具有更大的光学澄清度；因而青睐使用HPMC。聚维酮(PVP)在缓冲液中容易溶解，但即使在20％(w/w)时也只提供最小的粘度增强。更高分子量级的PVP是可以使用的，但尚未考察。

在大多数情况下，加入低浓度的HPMC或PVP后，聚合物保持不变。然而，在约0.3％的HPMC时，聚合物有明显的变化，其特征在于弹性增强，这通过该材料延伸超过通常而没有破损的能力得到证明。在1.5％以上的HPMC时，聚合物变得稍软，并表现出较低的弹性。胶凝时间也保持在不含粘性剂的制剂的胶凝时间的10秒以内。在PVP的情况下，聚合物在10％以上的PVP时发生显著变化。聚合物变得更加不透明，同时弹性和胶粘性明显增加。在15％至20％的PVP时，聚合物变得类似于粘性材料，但具有更好的机械强度。相对于无粘性剂的制剂，胶凝时间也增加了大约20秒。因此，将较低浓度的PVP或HPMC添加至聚合物溶液中可能有利于改善聚合物的弹性和润滑性。

水凝胶表面扩散试验的结果表明，大多数制剂属于第2类。

基于这些观察，选择使用0.3％HPMC的制剂以供进一步评估。在1.0％以上的HPMC时，溶液变得明显更难以混合并且单体的溶解成为问题。在0.5％及以上的HPMC时，混合过程中气泡的形成变得明显。此外，该溶液并不容易通过0.5μm注射器过滤器进行过滤以去除气泡。然而，0.3％HPMC溶液即使在中度混合后也容易过滤，从而产生无气泡、光学澄清的聚合物。

粘度测量

用适当大小的来自AceGlass的Cannon-Fenske粘度计管测量所获得的缓冲溶液的粘度。使用的粘度计尺寸范围为25至300。在20℃和37℃下一式三份对选定的溶液进行测量。结果示于表9B中。为了计算近似动态粘度，假设所有的缓冲溶液均具有与水相同的密度。

为了表征聚合物在凝胶化过程中的流变学，使用尺寸300的粘度计与设计为在约15分钟后胶凝的制剂。所使用的制剂涉及8臂-20k-NH2与4臂-20k-SGA酯的2.5％溶液和0.3％HPMC。反应在pH7.2的0.05M磷酸盐缓冲液中发生。由此，使用尺寸300的粘度计进行的一次粘度测量在约一分钟内获得，并且随后的测量可以快速连续地获得直至达到胶凝点。

水凝胶表面扩散试验

为了模拟聚合物溶液在亲水性表面上的表现，记录液滴在约30°倾斜度的高含水量水凝胶表面上的扩散和滴落程度。通过在培养皿中将0.10g(0.04mol臂当量)的8臂-20k-NH2溶解在7mLpH7.4的0.05M磷酸盐缓冲液中，随后加入0.075g(0.04mol臂当量)的8臂-15k-SG酯，而制备水凝胶。用药匙搅拌该溶液10至20秒，并使其胶凝，这通常需要5到10分钟。所获得的聚合物的含水量为97.5％。

该试验如下进行：首先以惯常的方式制备聚合物溶液。充分混合后，将聚合物溶液通过22号针头逐滴分配到水凝胶表面上。结果示于表9B中，且分为三大类：1)没有扩散，紧密的液滴留在原处；2)轻度扩散，液滴慢慢滴下；3)严重扩散，液滴完全湿润表面。水属于第3类。

溶胀和干燥测量

根据聚合物的液体吸收对聚合物在降解过程中的溶胀程度进行定量。将已知质量的聚合物置于37℃的PBS中。以指定的时间间隔，将聚合物从缓冲溶液中分离，用纸巾轻轻拍干并称重。根据最初的质量计算质量增加的百分比。

根据随时间推移的重量损失对环境条件下在空气中的聚合物的命运进行定量。将约1cm厚的聚合物膜放置在20℃的表面上。质量测量以设定的时间间隔进行。计算相对于初始质量值的百分重量损失。

测量了含有0％、0.3％和1.0％HPMC的8臂-20k-NH2/4臂-20k-SGA聚合物的水吸收百分比。1.0％HPMC聚合物吸收可达其重量的30％的水直到第20天。第20天之后，该聚合物回复到其重量的约10％的水。相比较而言，0％HPMC聚合物最初吸收可达其重量的10％的水，但开始逐渐失水，在其重量的约5％的水附近徘徊。0.3％HPMC聚合物的表现为居于中间的方式。它最初吸收可达其重量的20％的水，但一周后返回至其重量的约10％的水，并继续缓慢失水。

含有0.3％HPMC和1.0％HPMC的8臂-20k-AA/8臂-20k-NH2(75/25)和4臂-20k-SGA聚合物在环境条件下经过24小时的重量损失百分比在图4中示出。环境条件为大致20℃和30-50％相对湿度。水损失的速率在6小时内相当恒定，为约10％每小时。6小时后，随着聚合物重量接近恒定值，速率显著变慢。预期水损失的速率根据聚合物形状和厚度以及温度和湿度而改变。

比重测量

通过以惯常的方式制备聚合物溶液并将1.00mL充分混合的溶液移液到分析天平上来获得聚合物的比重。测量在20℃下一式三份进行。通过使用4℃的水的密度作为参考而计算比重。

聚合物的比重与单独缓冲液的比重并没有显著不同，都与水的比重基本相同。当聚合物溶液没有被过滤并且气泡嵌入聚合物基质中时，可能会出现例外。

硫酸钡悬浮液

为了成像，将硫酸钡作为造影剂加入到几种聚合物制剂中。考察了1.0％、2.0％、5.0％和10.0％(w/v)的硫酸钡浓度。测量了所获得的聚合物溶液的粘度，并且还研究了硫酸钡的加入对聚合物胶凝时间和可注射特性的影响。

考察了1.0％、2.0％、5.0％和10.0％(w/v)的硫酸钡浓度。不透明、乳白色的悬浮液形成了类似地不透明和白色的聚合物。没有观察到胶凝时间的变化。定性地，该聚合物似乎与不含硫酸钡的聚合物具有类似的性质。所有制剂都能够很容易地通过22号针头进行分配。

1.0％、2.0％、5.0％和10.0％的硫酸钡浓度的粘度保持相对稳定直至2.0％；在5.0％时，粘度略微增加至约2.5cP。当浓度接近10.0％时，粘度急剧增加至接近10cP。因此，基于高对比强度和与未改性聚合物制剂的相似性之间的平衡，选择5.0％的硫酸钡浓度。

水凝胶硬度、弹性模量与粘附

聚合物的硬度通过使用Exponent软件6.0.6.0版的TA.XT.plus型TextureAnalyzer进行表征。该方法遵循用于测量明胶的硬度的行业标准“Bloom测试”。在该试验中，使用TA-8¹/₄”球探头穿透聚合物样品至规定的深度，然后从样品中返回至原来的位置。测得的峰值力被定义为样品的“硬度”。对于所研究的聚合物，使用0.50mm/sec的测试速度、4mm的穿透深度和5.0g的触发力。以2.5mL的规模直接在5mL大小的小瓶中制备聚合物，以确保一致的样品尺寸。所使用的小瓶为ThermoScientific/NalgeneLDPE样品瓶，产品编号6250-0005(批号7163281060)。在20℃进行测量。在测量前使聚合物在室温下静置约1小时。对至少三个样品一式三份进行测量。在图5中给出了由运行硬度测试的Exponent软件生成的样品曲线图。曲线图中的峰代表达到4mm的目标穿透深度时的点。

聚合物的弹性模量通过使用Exponent软件6.0.6.0版的TA.XT.plus型TextureAnalyzer进行表征。在该试验中，使用TA-19Kobe探头压缩已知尺寸的聚合物圆柱体直至该聚合物发生断裂。该探头具有1cm²的确定的表面积。以可达最大压缩应力的10％的初始斜率计算模量。对于所研究的聚合物，使用5.0mm/min的测试速度和5.0g的触发力。样品高度由探头自动检测。以2.5mL的规模直接在5mL大小的小瓶盖中制备聚合物，以确保一致的样品尺寸。所使用的小瓶为ThermoScientific/NalgeneLDPE样品瓶，产品编号6250-0005(批号7163281060)。在20℃进行测量。在测量前使聚合物在室温下静置约1小时。对至少三个样品进行测量。在图6中给出了由运行模量测试的Exponent软件生成的样品曲线图。聚合物在初始压缩时通常表现出弹性行为，如近似线性的曲线所证明的。

聚合物的粘附性质通过使用Exponent软件6.0.6.0版的TA.XT.plus型TextureAnalyzer进行表征。在粘附测试中，使用直径7mm的TA-57R冲击探头以限定的力使聚合物样品接触特定的时间长度，然后从样品中返回至原来的位置。在图7中给出了由运行粘附测试的Exponent软件生成的示例性曲线图。当探头击中聚合物的表面时绘图开始。在规定的时间单元内在样品上施加目标力，该时间单元由图中的恒定力区域表示。然后，探头从样品中返回至原来的位置，且探头和样品之间的粘合力被测量为“粘着力”，其为从样品上移除探头所需要的峰值力。测量的其他性质包括粘附能或粘附功，以及材料的“延性”。粘附能简单地是代表粘着力的曲线下面积。因此，具有高粘着力和低粘附能的样品将定性地感觉非常粘，但可以通过迅速牵拉而干净地移除；具有高粘着力和高粘附能的样品也会感觉非常粘，但材料的移除会更加困难，并且可能伴随着聚合物的拉伸、纤维丝形成和粘附的残留物。聚合物的弹性与测量的“延性”成比例，延性为聚合物在粘附到探头上时在粘结失败之前其拉伸的距离。对于所研究的聚合物，使用0.50mm/sec的测试速度、2.0g的触发力和100.0g的接触力及10.0秒的接触时间。以1.0至2.5mL的规模直接在5mL大小的小瓶中制备聚合物，以确保一致的样品尺寸。所使用的小瓶为ThermoScientific/NalgeneLDPE样品瓶。在20℃进行测量。在测量前使聚合物在室温下静置约1小时。作为参考材料，测量标准Post-It和Scotch的粘附性质。所有的测量一式三份进行。计算平均值和标准偏差。

考察了HPMC添加对聚合物的机械性能的影响，以及添加可降解的8臂-20k-AA胺的影响。结果示于图8和图9中。在所述的硬度测试条件下，发现加入0.3％HPMC使聚合物的硬度降低了约一半(图8A)。这对应于弹性模量的略微下降(图9A)。1.0％HPMC聚合物具有与0.3％HPMC聚合物大致相同的硬度，但弹性模量略微下降。硬度和弹性模量测试之间的差异可能是由于实验误差引起的。没有对聚合物溶液进行过滤，所以气泡的存在可能会增大误差。当聚合物处在空气中时，聚合物的含水量也可能发生改变，从而实质上改变材料的物理性质。

发现加入可降解的8臂-20k-AA胺基本上不改变硬度或弹性模量的测量值(图8B和图9B)。粘附测试的结果示于图10中。也包括标准商业Post-It^TMNote的测量值作为参考。发现聚合物的粘着力大约为40mN，比Post-It^TMNote的值低大约3倍。没有发现聚合物的粘附性质随可降解胺的加入而改变。

图11示出了含有0.3％HPMC的8臂-20k-AA/8臂-20k-NH2(70/30)和4臂-20k-SGA的4.8％溶液的硬度-降解时间图。误差条状代表3个样品的标准偏差。聚合物的降解时间为18天。聚合物的硬度与降解程度强烈相关。溶胀也可能在早期阶段中发挥作用。

考察了制剂的不同添加剂对聚合物性能的影响。图12示出了通过改变1％HPM、2％氯己定和1％苯甲酸地那铵的组合而制备的聚合物的凝胶胶凝时间、降解时间、硬度、粘附和弹性模量。除了含有2％氯己定的制剂展示出硬度和弹性模量降低外，聚合物性质基本未见变化。通过聚合物的目测明显可知，这种改变是由于存在于所使用的Nolvasan溶液中的去污剂而不是氯己定；该去污剂在混合过程中导致了重度发泡，胶凝成充气的聚合物。

图13示出了Kenalog-10或Depo-Medrol药物溶液与单注射器系统一起使用对聚合物性能的影响。负载药物的聚合物相对于参考物略微更软且更具弹性，推测是由于在药物溶液中存在粘度增强剂。

光学澄清度

使用ThermoScientificGENESYS10S紫外可见光分光光度计测量粘稠溶液的光学澄清度。将1.5mL的样品溶液移至石英比色皿中。使用无添加剂的缓冲液溶液作为参考。记录样品在650nm处的稳定的％透射，结果列于表9C中。

为测量聚合物的光透射，胶凝前用5μm过滤器将1mL的聚合物溶液过滤到小池中。然后将小池水平放置，使得聚合物在小池的一侧胶凝为膜。发现膜厚度为3mm。使聚合物在室温下固化15分钟，之后以空气为参考，在400、525和650nm处测量％光透射。

发现所考虑的所有粘稠溶液在使用的浓度范围下均具有可接受的至优异的光学澄清度(大于97％的透射率)。对于高度粘稠的溶液，在混合过程中观察到气泡的形成，这可通过加入消泡剂或者通过使用注射器过滤器而加以解决(见表9C)。

聚合物在可见光谱上展现了优秀的光学澄清度。相对于缓冲液最低的％透射仅为97.2％而最高的为99.7％。在较小波长处的％透射的降低可能是由于接近紫外区时的一些能量吸收。结果在图14中示出。

药物洗脱：通用程序

采用ThermoScientificGENESYS10S紫外可见分光光度计量化不同药物从几种聚合物的释放。首先，将参考药物或药物溶液溶解在合适的溶液中。通常，使用磷酸盐缓冲盐水(PBS)、乙醇或二甲基亚砜(DMSO)作为溶剂。下一步，通过对药物溶液进行200至1000nm之间的扫描确定用于鉴别和量化药物的最佳吸收峰。使用选定的吸收峰，通过对药物的不同浓度测量峰吸光度建立了参考曲线。使用分析移液管通过标准稀释技术制备不同药物浓度溶液。吸光度对药物浓度的线性拟合产生用于将洗脱样品的测得的吸光度转化为药物浓度的通用等式。

按照与医生在临床设置中施用聚合物相同的方式，用已知药物剂量制备聚合物。然而，在此情况下，将聚合物模塑成直径约18mm的圆柱体。然后将聚合物圆柱体置于含有设定量的PBS的50mLFalcon管中并置于37℃下。温度通过数控水浴保持。

通过从聚合物倾倒PBS溶液每天收集洗脱样品。记录所收集的样品的体积。将聚合物置于与所收集的样品的体积相等的新鲜PBS体积中并返回37℃。通过首先使用分析移液管将样品在合适溶剂中稀释，使得测得的吸光度在通过参考曲线确定的范围内而分析洗脱样品。记录稀释系数。通过参考曲线和稀释系数，从测得的吸光度计算药物浓度。通过将药物浓度乘以样品体积计算药物量。通过用药物量除以所施用药物的总量计算该天的洗脱百分比。

药物洗脱：氯己定

选择在255与260nm之间发现的峰，并通过测量0、0.5、1、2.5、5、10、20、40和50ppm的氯己定的峰吸光度建立参考曲线。超过50ppm的浓度在峰吸光度上不显示线性行为。

用商品Nolvasan溶液制备聚合物，其对应于2％氯己定剂量(50mg)。洗脱体积为2mLPBS每1g聚合物。将洗脱样品储存在20℃。通过将样品在石英池中用二甲基亚砜(DMSO)稀释1000倍来分析洗脱样品。

氯己定洗脱行为与以前用其他小分子进行的实验相似地进行。几乎一半的氯己定在前三天内释放。然后，接下来三到四天的洗脱速率显著减慢，接着由于聚合物降解，是氯己定的另一个大的释放(图15)。

药物洗脱：曲安奈德(Kenalog)

选择在235与245nm之间发现的峰，并且通过测量0、0.002、0.004、0.008、0.01、0.04、0.08和0.10mg/mL曲安奈德的峰吸光度建立参考曲线。超过0.10mg/mL的浓度在峰吸光度上不显现线性行为。

用商品Kenalog-10溶液制备聚合物，该溶液对应于10mg/mL剂量(20mg)。应该注意的是，该商品药物溶液含有0.9％的苄醇，其可能干扰低浓度的曲安西龙下的UV测量。然而，在PBS中它比曲安西龙显著更易溶解，并且因此通过用PBS在37℃下吸取2至4小时而从聚合物中去除。通过UV-Vis发现该溶液含有大量污染物和极少量的药物，因此将其丢弃。对于不同的聚合物洗脱体积各不相同，并且从每1g聚合物2mLPBS到每1g聚合物20mLPBS不等。洗脱样品在20℃储存。通过在石英池中用乙醇将样品稀释1/2来分析洗脱样品。

药物洗脱：醋酸甲泼尼龙(Depo-Medrol)

选择在235与245nm之间发现的峰，并且通过测量0、0.001、0.002、0.004、0.005、0.008、0.01、0.04、0.05和0.08mg/mL醋酸甲泼尼龙的峰吸光度建立参考曲线。超过0.08mg/mL的浓度的峰吸光度不显现线性行为。

用商品Depo-Medrol溶液制备聚合物，该溶液对应于40mg/mL剂量(80mg)。应该注意的是，该商品药物溶液含有0.0195％的肉豆蔻基-γ-甲基吡啶鎓氯化物，其可能干扰低浓度的甲泼尼龙下的UV测量。然而，在PBS中它比甲泼尼龙显著更易溶解，并且因此通过用PBS在37℃下吸取2至4小时而从聚合物中去除。通过UV-Vis发现该溶液含有大量污染物和极少量的药物，因此将其丢弃。洗脱体积为每1g聚合物2mLPBS。洗脱样品在20℃储存。通过在石英池中用乙醇将样品稀释来分析洗脱样品，通常稀释1/5或1/10。

甾族药物、曲安奈德和甲泼尼龙的洗脱行为相似。前几天通常展现出提高的洗脱速率，推测是由于弱结合的表面药物的释放。然后，洗脱在与药物溶解度相关的速率下相对恒定。最终，聚合物中剩余的药物由于降解开始而释放。图16、图17和图18中给出了对所产生的洗脱行为的控制的几个实例。药物可以经过短时间(数周)或长时间(数年，规划的)释放。

药物洗脱：动力学测量

用负载Kenalog-10的聚合物进行了几个实验以获得对洗脱行为的更好的理解。首先使聚合物和分开的PBS平衡至37℃。在指定的初始时间点，将聚合物添加至PBS溶液中。以指定的时间间隔进行测量，持续最多3天。绘制并分析随时间变化的药物浓度和量。

用负载Kenalog-10的聚合物进行了几个预备实验以获得对洗脱行为的更好的理解。概括地说，观察到0级释放动力学，推测是由于药物的低溶解性。测得的速率常数为2.90±0.08μg/mL/小时(PBS中37℃)。在约16小时后，溶液变得对药物饱和，并且药物释放大大减慢直至更新溶液。

此外，最近的实验表明，聚合物的形状可能在药物洗脱行为中起作用，特别在后期。据观察，药物从外层开始从聚合物释放。当外层变得耗竭后，观察到聚合物中心的剩余药物以略慢的速率洗脱。

实施例12：用于制备可聚合预制剂的通用程序

表10中列出了粘性和非粘性膜的几个代表性制剂以及特定反应的细节。这些膜具有100至500μm的厚度，并且可以在复合膜中与不同的制剂分层。

表10.(A)几种代表性薄膜制剂的反应细节的汇总；(B)包括摩尔数的反应细节选择的更详细列表(膜厚度为100至500μm)。

(A)

(B)

实施例13：试剂盒的制备及其应用

用先前测试过的聚合物制剂制备若干试剂盒。用来组装试剂盒的材料列于表11中，所用的制剂列于表12中。试剂盒通常由两个注射器组成：一个含有固体组分的注射器和另一个含有液体缓冲液的注射器。注射器经由混合管和单向阀连接。通过打开阀并反复将一个注射器的内容物转移至另一个注射器中10至20秒来混合注射器的内容物。然后取出用过的注射器和混合管并丢弃，并且向使用中的注射器装配分配单元，如针头或套管，并且排出聚合物溶液直至胶凝开始。在其他实施方案中，粘稠溶液阻碍固体组分的溶解，因此使用第三注射器。第三注射器包含浓缩的粘稠缓冲液，一旦所有组分已溶解，该缓冲液即增强溶液的粘度。在一些实施方案中，通过加入注射器过滤器而改善所获得的聚合物的光学澄清度。

所有测试的制剂均易于通过22号针头分配。两个注射器之间的混合动作是湍流的，并且明显引入了显著量的气泡。轻柔混合产生无气泡的透明材料。另外，发现使用注射器过滤器能够去除气泡，而聚合物性质没有任何变化。

表11.用于制造试剂盒的材料，包括供应商、部件号和批号。

表12.四种不同试剂盒的详细内容物；固体组分在一个注射器中，而液体组分在另一个注射器中；混合管连接这两个注射器。

使用在初始试验中表现最好的聚合物制剂制备若干额外的试剂盒。用于组装试剂盒的材料列于表13中。试剂盒通常由两个注射器组成，一个含有固体组分的注射器和另一个含有液体缓冲液的注射器。通过移除活塞、加入组分、用轻柔的氮气流吹扫注射器20秒然后更换活塞而装载注射器。最后，尽可能压下活塞，以减小注射器的内部容积。试剂盒中化学组分的量的规格列于表14A中。描述了所制备的这批试剂盒的总结列于表14B中。

将注射器在除掉帽塞后直接连接，阳部件锁定到阴部件内。通过反复将一个注射器的内容物转移至另一个注射器中10至20秒来混合注射器的内容物。然后取出用过的注射器并丢弃，并且向使用中的注射器装配分配单元，如针头或套管，并排出聚合物溶液直至胶凝开始。在其他实施方案中，粘稠溶液阻碍固体组分的溶解，因此使用第三注射器。第三注射器包含浓缩的粘稠缓冲液，一旦所有组分已溶解，该缓冲液即增强溶液的粘度。

所有测试的制剂均易于通过22号针头分配。两个注射器之间的混合动作是湍流的，并且明显引入了显著量的气泡。发现使用注射器过滤器能够去除气泡，而聚合物性质没有任何变化。

将制备的试剂盒连同每袋一个氧吸收包置于箔袋中。用CHTC-280PROMAX台式腔室密封单元对小袋进行热封。研究了两种不同的密封模式：在氮气下和在真空下。在氮气下密封的设置为：30秒真空、20秒氮气、1.5秒热封，并冷却3.0秒。在真空下密封的设置为：60秒真空、0秒氮气、1.5秒热封，并冷却3.0秒。

表13.用于制造试剂盒的材料，包括供应商、部件号和批号。

描述	供应商
		12mL阳鲁尔锁注射器	Tyco Healthcare,Kendall MonojectTM
5mL阴鲁尔锁注射器,紫色	QOSINA
		阳鲁尔锁帽,无开口	QOSINA
无开口阴鲁尔分配器顶端帽,白色	QOSINA
		100cc氧气吸收袋	IMPAK
6.25”x 9”外径PAKVF4Mylar箔袋	IMPAK

表14.含有60％、65％、70％和75％可降解胺的8臂-20k-AA/8臂-20-NH2和4臂-20k-SGA制剂的试剂盒组分的规格(A)。批制剂汇总(B)。

(A)

(B)

制剂	缓冲液pH	密封方法	备注
				60/40	7.46	氮气
60/40	7.58	氮气
				60/40	7.72	氮气
70/30	7.58	真空
				70/30	7.58	真空	注射器无氮气吹扫
65/35	7.58	真空
				75/25	7.58	真空
75/25	7.58	真空
				75/25	7.58	氮气
65/35	7.58	真空
				65/35	7.58	氮气

制备了若干试剂盒用于β测试。用于组装试剂盒的材料列于表15中。试剂盒通常由两个注射器组成，一个注射器含有固体组分而另一个注射器含有液体缓冲液。通过移除活塞、加入组分、用轻柔的惰性气体流吹扫注射器10秒然后更换活塞来装载注射器。最后，尽可能压下活塞，以减小注射器的内部容积。

或者，可以通过将固体组分连同固体形式的磷酸盐缓冲液一起装载到阴注射器(femalesyringe)中来制备单注射器试剂盒。然后，该试剂盒以与双注射器试剂盒相似的方式使用，不同之处在于用户可以使用阳注射器(malesyringe)中的指定量的多种液体。通常，可以使用在用于注射的液体溶液中提供的任何物质。适合的液体的一些实例为水、盐水、Kenalog-10、Depo-Medrol和Nolvasan。

将注射器在除掉帽塞后直接连接，阳部件锁定到阴部件内。通过反复将一个注射器的内容物转移至另一个注射器中10至20秒来混合注射器的内容物。然后取出用过的注射器并丢弃，并且向使用中的注射器装配分配单元，如针头、喷嘴或刷头，并排出聚合物溶液直至胶凝开始。

将制备的试剂盒连同每袋一个氧吸收包以及一个指示硅胶包置于箔袋中。将显示产品和公司名称、联系信息、批次和批号、有效期限以及建议储存条件的标签贴于袋上。还将在暴露于灭菌辐射时从黄色到红色改变颜色的辐射灭菌指示物贴于袋的左上角。用CHTC-280PROMAX台式腔室密封单元对小袋进行热封。用于在真空下密封的设置为：50秒真空、1.5秒热封和5.0秒冷却。

详细说明制备的无菌试剂盒批次的示例列于表16中。之前的研究发现，如果装载的注射器没有在试剂盒制备期间更换活塞前用氮气吹扫，相对于注射器已经用氮气冲洗的试剂盒，该无菌试剂盒展现出胶凝时间增加约30秒。已经在真空下密封的试剂盒与已经在氮气下密封的试剂盒之间没有发现显著差异。当真空密封的试剂盒失去其密封时容易观察到，所以决定对所有试剂盒进行真空密封作为标准程序。在试剂盒中包含氧吸收包和硅胶包对长期储存稳定性的影响目前正在研究。

表15.用于制造试剂盒的材料，包括供应商和部件号。

表16：针对含有75％可降解胺的8-臂-AA-20K/8-臂-NH2-20K和4-臂-SGA-20K制剂的试剂盒组分的示例规格(A)。批制剂汇总(B)。

(A)

(B)

组分	批号和规格
		8臂-20k-AA	0.029-0.031g
8臂-20k-NH2	0.009-0.011g
		4臂-20k-SGA	0.079-0.081g
磷酸盐缓冲液粉末	0.03-0.06g
		Nolvasan(2％氯己定)	2.50mL，1％苯甲酸地那铵
批量	64
		胶凝时间(s)	150
降解时间(天)	11

记录了试剂盒制备时间。装载一个缓冲液注射器平均耗时1.5分钟，而一个固体注射器平均耗时4分钟。真空密封一个试剂盒耗时约1.5分钟。因此，制备一个试剂盒的估计时间为7分钟或每小时约8个试剂盒。可以通过以正确比例预混合所有固体以使得仅一个固体质量需要测量，以及通过经由减少真空循环时间优化真空密封程序来改善试剂盒制备时间。

所有测试的制剂均易于通过23至34号针头分配。如预期的，较高的规格号显示了较低的流速。两个注射器之间的混合动作是湍流的，并且明显引入了显著量的气泡。发现使用注射器过滤器能够去除气泡，而聚合物性质没有任何变化。

对于单注射器系统，研究了磷酸盐粉末使用的影响。图19示出了改变固体磷酸盐的量或浓度对聚合物胶凝时间和溶液pH的影响。发现该系统对磷酸盐的量相对不敏感，容忍多达两倍的差异而没有显著变化。

试剂盒灭菌和测试

将密封的试剂盒包装到大号的FedEx盒子中。每个盒子在NUTEKCorporation根据开发的标准程序经电子束辐射来灭菌。标准灭菌程序文件的副本包含在此报告中。

对于每批灭菌的试剂盒，对随机选择的试剂盒进行胶凝时间和降解时间测试以验证材料的活力。之前的研究包括没有灭菌的试剂盒的运行或对照盒，并且得出以下结论：试剂盒运输期间的环境条件在胶凝时间变化中没有起到显著作用。

将灭菌的试剂盒送到NAMSA用于根据USP<71>进行无菌性验证。试剂盒被证实为无菌的。

在灭菌后，没有观察到单体和磷酸盐缓冲溶液的物理变化。之前的实验已经表明，灭菌后聚合物胶凝时间一致地增加约30秒。例如，具有90秒胶凝时间的聚合物在灭菌后将展现出120秒的胶凝时间。无菌缓冲液的pH没有变化，因此怀疑在灭菌过程中一些单体发生降解。这通过制备不同浓度的未灭菌的聚合物并与灭菌的聚合物比较胶凝时间、降解时间和机械性能来确定(图20)。现有数据显示，灭菌时单体经历约15至20％的降解。因此，5％聚合物在灭菌后将表现得与4％聚合物相似。计划了另外的实验来建立详细的质量控制校准曲线。

储存稳定性

将灭菌的试剂盒储存在5℃。将一些试剂盒储存在20℃或37℃以考察温度对储存稳定性的影响。主要通过记录胶凝时间的变化来量化试剂盒的稳定性，胶凝时间与单体降解的程度成正比。通过将试剂盒完全浸入水浴中而保持37℃的温度，因此就湿度而言代表了最坏的情况。

通过将一些试剂盒放置在5℃、20℃或37℃下并以确定的间隔测量胶凝时间的变化来考察试剂盒的储存稳定性。根据先前部分中详述的程序制备并密封试剂盒。结果在图21中显示。经16周，对于储存在5℃和20℃的试剂盒，没有观察到胶凝时间的显著变化。在37℃下，胶凝时间在约1周后开始以恒定的速率增加。箔袋被证明是有效的水分屏障。指示硅胶包仅显示了轻微的水分吸收的迹象，这由颜色来证明。长期数据仍在采集过程中。

实施例13A.注射器试剂盒制备的实施例

开发了一种注射器试剂盒，其中组分储存在两个注射器：阳和阴注射器中。阴注射器含有白色粉末的混合物。阳注射器含有缓冲液。将两个注射器连接并将内容物混合，以产生液体聚合物。然后，将液体聚合物喷射或涂敷在缝合伤口上，在此处它覆盖整个缝合线。此过程中，聚合物进入缝合留下的空隙并防止伤口感染。在伤口部位，液体聚合物变成固体凝胶并停留在该部位超过两周。在这段时间中，伤口得到愈合且无感染。

制备该试剂盒所需的组分在表17和表18中公开。为制备该试剂盒的粉末组分以填充到阴注射器中，移除5mL阴鲁尔锁注射器的活塞，并将注射器用合适的帽盖上。将8臂-20k-AA(0.028g，可接受的重量范围为0.0270g至0.0300g)、8臂-20k-NH2(0.012g，可接受的重量范围为0.0100g至0.0130g)、4臂-20k-SGA(0.080g，可接受的重量范围为0.0790g至0.0820g)和0.043g的冷冻干燥的磷酸盐缓冲液粉末(0.043g，可接受的重量范围为0.035g至0.052g)各自仔细地称取并倒入注射器中。然后用氮气/氩气以5至10L/min的速率冲洗注射器约10秒并更换活塞以密封内容物。然后将注射器翻转，使得帽朝向顶部。然后将注射器帽松开，并通过从注射器排出尽可能多的空气使注射器中的气隙最小化。通常压缩的粉末体积为0.2mL。然后，使注射器帽变紧，直到帽被手指拧紧。

以500mL批量大小制备了液体组分，其中将50mL的商品2％氯己定溶液、450mL蒸馏水和1.5g的HPMC倒入无菌容器中。然后盖住该无菌容器并剧烈摇动10秒。让溶液在环境条件下静置16小时，由此使得泡沫消散且任何剩余的HPMC溶解。

通过移除阳阴鲁尔锁注射器的活塞随后用合适的帽盖住注射器来制备液体/缓冲液注射器。通过移液管将2.5mL的缓冲液/液体溶液转移到注射器中。使液体与固体组分混合在一起将提供0.1MpH为7.4的磷酸盐缓冲液。然后，用氮气/氩气以5至10L/min的速率冲洗注射器约5秒。然后更换注射器的活塞以密封内容物。然后将注射器翻转使得帽朝向顶部，并松开注射器帽，并通过从注射器排出尽可能多的气体使气隙最小化。然后，使注射器帽变紧，直到帽被手指拧紧。表19示出了此试剂盒实施方案的配置(配置1)。

或者，试剂盒的另一实施方案为，其中固体组分是8-臂-20k-AA(0.028g)、8-臂-20k-NH2(0.012g)和4臂-20k-SGA(0.080g)(配置2，表20)。液体组分由2.50mL的含0.3％HPMC的0.1M磷酸盐缓冲液组成。在试剂盒的又一实施方案中，固体组分由8-臂-20k-AA(0.0112g)、8-臂-20k-NH2(0.0056g)、4臂-20k-SGA(0.032g)和磷酸盐固体缓冲剂/HPMC粉末(0.017g)组成(配置3，表21)。对于此制剂，使用了1.0mL的液体，其中液体组分可以是盐水、去离子水或治疗剂。

表17.用来制造用于阴注射器的固体组分的组分

组分	技术名称
		8臂-20k-AA	8臂PEG乙酸胺，HCl盐，MW 20k
8臂-20k-NH2	8臂PEG胺(六甘油)，HCl盐，MW 20k
		4臂-20k-SGA	4-臂PEG琥珀酰亚胺基戊二酰胺(季戊四醇)，MW 20k
	商品2％氯己定溶液
			冷冻干燥的磷酸盐缓冲液粉末

表18.用来制造试剂盒的材料，包括供应商、部件号和批号。

说明	供应商	部件号	供应商目录号
				10mL鲁尔锁注射器	BD	CM-0003	309604
无开口阴鲁尔分配器顶端帽，白色	QOSINA	CM-0004	65119
				5mL阴鲁尔锁注射器，紫色PP	QOSINA	CM-0005	C3610
阳鲁尔锁帽，无开口，PP	QOSINA	CM-0006	11166

表19.示例性试剂盒配置1

表20.示例性试剂盒配置2

表21.示例性试剂盒配置3

实施例13B.注射器试剂盒制备的实施例

开发了另一种注射器试剂盒，其中固体组分、白色粉末混合物储存在一个阴注射器中。标准的阳注射器用于吸取药物溶液，诸如含有Kenalog的药物溶液。将两个注射器连接并将内容物混合，以产生液体聚合物。然后将该液体聚合物递送至目标部位。

制备该试剂盒所需的组分在表17和表18中公开。为制备该试剂盒的粉末组分以填充到阴注射器中，移除5mL阴鲁尔锁注射器的活塞，并将注射器用合适的帽盖上。将8臂-20k-AA(0.0125g，可接受的重量范围为0.012g至0.013g)、8臂-20k-NH2(0.075g，可接受的重量范围为0.007g至0.008g)、4臂-20k-SGA(0.040g，可接受的重量范围为0.040g至0.042g)和0.018g的冷冻干燥的磷酸盐缓冲液粉末(0.043g，可接受的重量范围为0.017g至0.022g)各自仔细地称取并倒入注射器中。然后用氮气/氩气以5至10L/min的速率冲洗注射器约10秒并更换活塞以密封内容物。然后将注射器翻转，使得帽朝向顶部。然后将帽松开，并通过从注射器排出尽可能多的空气使注射器中的气隙最小化。然后，使注射器帽变紧，直到帽被手指拧紧。

用于此实施方案的液体组分被设计为1.0mL的盐水、去离子水或治疗剂，其中将两个注射器的内容物混合在一起产生0.1MpH为7.4的磷酸盐缓冲溶液。

此外，例示的生物相容性水凝胶聚合物的降解时间可以通过调整溶液浓度、单体类型和单体量来控制。70％乙酸胺的降解时间为约14天，而62.5％乙酸胺的降解时间为约180天。

实施例14：用创造的伤口临床研究水凝胶聚合物对伤口愈合的影响

为测试实施例13A的生物相容性水凝胶聚合物在手术后密封切口的有效性并由此减少术后感染的几率，在控制的条件下进行了临床研究，其中所使用的马具有在临床条件下特别创造的切口或撕裂伤。一匹马被用于实验方案，而9匹临床马具有创造的切口或撕裂伤。

使用实验方案马确定生物相容性水凝胶聚合物的安全性和有效性。将一匹三岁的母夸特马用于实验方案。将颈部两边的毛剪掉并无菌处理。给予它150mg的甲苯噻嗪用于镇定。使用二十毫升的利多卡因在颈部每一侧的2条平行线上对皮肤进行局部阻断(block)(每个部位10ml)。穿过皮肤创造4个切口。右边的两个切口用U形钉封闭而颅侧切口用该聚合物密封。左边的两个切口用2-0缝合线以十字形图案封闭。颅侧切口用该聚合物密封。在接下来的14天对马进行监测。每天针对任何的发热、疼痛、肿胀或分泌检查切口。当缝合线和U形针去除后，在第15天取4mm打孔活检。

其他9匹马为临床情况，其呈现为手术操作或由创伤造成的撕裂伤。三匹马呈现出绞痛而其他六匹马观察到由创伤造成的撕裂伤。所有临床马均遵循相同的术后护理例程。绞痛用抗生素(3天)和NSAID(10天)治疗。对撕裂伤进行清创并且除去该部位的毛。尽可能好地用盐水和清创术清理该部位。沿伤口边缘放置局部麻醉剂，并且撕裂伤用缝合线和/或U形针封闭。所有六匹马仅接受6-7天的NSAID而不使用抗生素。

对实验马的活检观察到覆盖的缝合线和未覆盖的缝合线之间没有组织学差异。因此，对于在马中使用，所述水凝胶聚合物是安全且有效的。临床马愈合，存在一些并发症。三匹绞痛马的中两匹经历了腹部液体形成或沉积的增加，这在某些绞痛中是不可避免的。然而，这个问题可以通过强化水凝胶聚合物或采用更宽的聚合物涂敷以覆盖切口部位来解决。对于撕裂伤马，在不使用全身性抗生素的情况下，该水凝胶聚合物密封撕裂伤有66.7％的初始成功率。六匹撕裂伤马中的两匹产生了分泌物，这用全身性抗生素得到解决。随着抗生素的使用，康复率达到100％并且撕裂伤得到治愈而没有并发症。因此，该临床研究表明，所述生物相容性水凝胶聚合物能够有效用于马的伤口愈合。

实施例15：在真实生活条件下水凝胶用于伤口愈合的临床研究

在100匹马的较大样本大小上进行了另一个临床研究，以测试水凝胶聚合物对伤口愈合的有效性，并且其中这些马具有不是在临床条件下创造的伤口(从真实生活条件下形成的伤口)。如实施例13A所述由8臂-20k-AA、8-臂-20k-NH2和4-臂-20k-SGA的混合物制备生物相容性水凝胶聚合物，并将该聚合物溶解在磷酸盐缓冲盐水中。在水凝胶聚合物胶凝前，用刷头涂药器将聚合物涂在整个伤口上。水凝胶聚合物在约90秒内胶凝，并覆盖伤口和伤口边缘。

在54匹马上，将生物相容性水凝胶聚合物涂在于撕裂伤修复、团块去除(massremoval)和选择性手术后缝合的身体区域上。54匹马中的19匹(35％)没有使用绷带而剩余的35匹马(65％)使用了绷带。绷带用于防止过度肿胀并置于伤口部位上。在使用绷带的35匹马中，30匹在伤口上接受初级绷带层，而剩余的5匹在水凝胶聚合物的上面接受初级绷带层。

29匹马在腹部中线切口上放置水凝胶聚合物(27匹进行了绞痛手术，1匹进行了脐疝修补，1匹进行了膀胱结石移除)。马在16’x16’恢复马厩中恢复，其头和尾用绳索绑住以帮助恢复。接下来14天，每天针对任何过度发热、疼痛、肿胀或分泌对所有切口进行检查。在恢复期间为两匹马放置了腹部绷带。仅有24匹可用于长期评估。五匹马在离开(discharge)之前实施了安乐死。

九匹马放置水凝胶聚合物用于初级伤口护理。其中三个伤口(33％)处于难以用绷带包扎的区域或处于不能使用绷带的区域中。对于九匹马中的6匹(67％)，其伤口用绷带包扎以用于压迫。在伤口之上不使用初级绷带层。

八匹马在进行阴囊切除的隐睾手术的腹股沟区域放置水凝胶聚合物。这8匹马均没有用绷带包扎。与手术相关的轻微的肿胀通过每12小时口服2.2mg/kg的保泰松持续10天来控制。所有马均使用磺胺甲基异噁唑/三甲氧苄二氨嘧啶双加强(doublestrength)(960mg)，一天两次以15mg/kg口服给药，仅持续5天。

在手术或受伤后约30天联系所有马主人，以确定对这种修复类型的满意度和与水凝胶聚合物相关的并发症或意见。

结果

对于最大组的54匹马，用水凝胶聚合物覆盖缝合的手术创造的或创伤产生的伤口。所有伤口均愈合，无裂开或感染。对于使用绷带的马，水凝胶聚合物不妨碍绷带的应用或功能。在此组中大多数客户(48/84，89％)对已愈合伤口的外观和愈合过程大体上满意。剩余的客户(6/84，11％)由于与水凝胶聚合物或水凝胶聚合物表现不相关的原因而对结果不完全满意。

在水凝胶聚合物覆盖腹部中线切口的29匹马的组中，24匹马可以用于长期评价，而由于与伤口愈合无关的原因，对5匹马实施了安乐死。所有马主人均对切口的愈合感到满意。大多数伤口没有并发症的迹象。然而，一匹马确实出现了从切口线轻微的引流(drainage)，但这可能是由于这匹马切除了18英尺的小肠并且在封闭切口前向腹腔中置入了大量的盐水。对于这匹马，切口线确实似乎被感染并且确实发生了皮肤的裂开。然而，在放置新的腹部绷带前，将更多的水凝胶置于裂开的切口上；马得到痊愈，没有任何其他并发症。对于五匹没有存活到离开时的马，一匹在术后立即患上肌病并被人道地施以安乐死。其中三匹马由于连续5-7天反流而被施以安乐死。最后一匹马由于蹄叶炎的早期体征而被施以安乐死。

对于9匹用水凝胶聚合物治疗以进行初级伤口护理的马，6匹患上丽线虫病，一匹的伤口裂开，而其他两匹具有不能通过初级闭合而封闭的团块去除(massremoval)。针对丽线虫病进行治疗的6匹马，对其伤口注射曲安西龙，用水凝胶聚合物进行覆盖，并用绷带进行包扎以对伤口加以压迫。对于其他三匹，伤口在肘部上(手术移除肘水囊瘤)，以及在鞘和叶鞘区域上的鳞状细胞癌移除。9个马主人中的5个(56％)对单次注射皮质类固醇、用水凝胶聚合物覆盖随后绷带包扎后的结果感到满意。9个马主人中的4个(44％)对类固醇注射和区域覆盖的结果不满意。所有四匹马在该部位每2周再注射3次，并且最后用混合有曲安西龙(20mg)的水凝胶聚合物完成病灶内注射，随后用水凝胶聚合物/曲安西龙混合物覆盖。这4个马主人感觉，用水凝胶聚合物/曲安西龙混合物的最后一次注射相比于仅单独的类固醇注射更好地有助于区域愈合。

进行了阴囊切除/隐睾手术的8匹马没有与覆盖切口线的水凝胶聚合物有关的并发症。这8匹马的马主人都对该操作的结果非常满意，并且马主人或训练师没有注意到有引流或过度的疼痛。

讨论

在该临床研究中，将水凝胶聚合物使用在100匹马上来覆盖多个位置中的多种伤口，并且使用在从真实的现实生活条件下形成的伤口上。将水凝胶聚合物用于缝合的、未缝合的、绷带包扎的和未绷带包扎的伤口。水凝胶聚合物容易施用并且看起来为所施用的部位提供了保护。此外，水凝胶聚合物不妨碍伤口的绷带包扎，并且在一些情况下，允许省略初级绷带层。而且，水凝胶聚合物似乎不引起任何伤口刺激或伤口愈合的延迟。

马主人的总体回应是非常赞成的。在研究中使用的94匹马中，仅有11个马主人不满意此流程的总体结果(8.73％)，并且没有一个不满意是由于水凝胶聚合物的使用。事实上，不满的原因中有6个与绷带包扎的负荷相关，这个问题可以用水凝胶聚合物来解决。此研究的结果突出了水凝胶聚合物在多种真实生活条件下马的伤口愈合中的实用性，并且突出了使用水凝胶聚合物用于伤口愈合的优势。将水凝胶聚合物施用于切口部位可以帮助马在有或者没有绷带的情况下愈合。以前的研究已经表明，恢复室地面是手术部位感染的主要来源。在不存在放置在手术部位上的绷带或支架的额外刺激的情况下，马可能恢复得更好。如果需要，绷带可以在恢复后放置，以确保绷带的良好放置。同样，水凝胶聚合物可以用于覆盖由于位置或伤口类型而不能绷带包扎的部位。

实施例16：马中的水凝胶聚合物的病理学研究

为评价在马中使用的水凝胶聚合物的生物相容性和安全性，评价了局部组织对水凝胶聚合物的响应。

对十匹年龄在3-19岁之间、平均年龄为11岁的成年夸特马进行了检查。马在行走时不瘸。使马禁食，并且注射麻醉剂(甲苯噻嗪/氯胺酮/地西泮)以使实施例13B的水凝胶聚合物容易地放置。将水凝胶通过无菌技术放置到以下部位中：玻璃体内、关节内(跗跖关节)、肌肉内、囊内(舟状囊)、腹膜内、胸膜内和皮下。每天对马检查发热、跛行或不适的任何迹象。将马分为5组，每组2匹。它们在第3、5、7、14和21天处死。连同水凝胶聚合物注射处组织的组织学检查一起进行了完整的尸检。

全部尸体均营养条件优良、肉质良好(wellfleshed)并且具有充足的脂肪储备。进行了尸检并记录了异常情况。组织的组织学检查显示，仅在诸如眼睛、肌肉、皮下组织和关节等组织中观察到最小的反应。特别地，在所有检查的马的左跗跖骨、左前舟状囊中没有发现肉眼可见的异常情况。在所有检查的马的右眼中或右侧皮下部位中没有发现病变。70％的马在左眼中没有病变，并且50％的马在左侧肌肉内区域中没有病变。而且，值得注意的是，所有经过此流程后的马在从该流程恢复后均没有问题存在。因此，这些研究显示，水凝胶聚合物在注射到马身体的不同区域中后，没有观察到有害的炎性反应。

实施例17：水凝胶聚合物用于治疗马跛行的临床评价

在本研究中，在11匹患有掌足部疼痛的马中测试了水凝胶聚合物作为药物递送系统的有效性，掌足部疼痛是赛马(performancehorse)中跛行的常见原因。与足掌面相关的疼痛可以由位于马的尾足跟中的骨骼和/或软组织的病理学状况导致。对尾足跟疼痛的医学治疗的反应各不相同，并且用于患有尾足跟疼痛的马的医学治疗由使用口服非甾体抗炎药、蹄钉改变(shoeingchanges)、马厩休息(stallrest)、双膦酸盐(替鲁膦酸盐)或向远端趾间关节或舟状囊中鞘内注射联合或不联合透明质酸的皮质类固醇组成。向舟状囊中注射可能在技术上存在困难，并且可能需要放射照相设备来保证将针正确地放置到囊中。由于囊内注射困难，研究已经评价了将从远端趾间关节扩散到舟状囊中的皮质类固醇的浓度。

鞘内注射的使用已经是治疗患有尾足跟疼痛的马的主要方法之一；然而，在间隙内使用的产品限制了其药代动力学。本临床研究的目的是评价水凝胶聚合物作为药物递送系统将曲安奈德引入到患有尾足跟疼痛的马的舟状囊中的有效性。而且，还通过观察与皮质类固醇的使用相关的任何继发并发症评价了水凝胶聚合物的安全性。

用于本研究的水凝胶聚合物在实施例13B中描述；其中该水凝胶聚合物来源于8臂-20k-AA、8-臂-20k-NH2和4-臂-20k-SGA的固体预制剂并且用40mg的曲安奈德(Kenalog40)溶解。该水凝胶聚合物最初为液体，然后在混合后90秒内聚合，并且具有两周的降解时间。

针对跛行对十一匹马进行了评估，并且通过对掌侧神经阻滞的完全反应确认了尾足跟疼痛是跛行的唯一原因。所有马均先前被诊断为舟状骨病。在加入本研究之前，所有马必须对标准治疗没有或心血管性神经官能症没有反应。参加本研究的马均没有进行双侧神经切断术或单分支神经切断术。八匹夸特马、两匹阿拉伯马和一匹温血马参与了该临床研究。

通过静脉注射0.005mg/kg盐酸地托咪定使每匹马镇静，并且在患病肢的双侧或单侧使用哌替啶(mepericane)进行轴外籽骨阻断。使用氯己定擦洗和酒精对尾足跟处的区域进行无菌处理。使用22ga3.5英寸脊椎穿刺针注射水凝胶和类固醇的组合。站立在4英寸的块上或足块(podoblock)中对囊进行注射。在站立位置，将针置于邻近冠状带约0.5-1cm处并且平行于地面推进，直至接触到舟状骨。在非负重情况下，将针置于足跟的球状部之间并直接垂直于地面。通过放射照相确认了任一种技术。一旦针进入囊中，则制备水凝胶聚合物和类固醇混合物并将其注射到舟状囊中。将1ml的总体积置于舟状囊中。注射后，将针移除并将小绷带置于注射部位上20分钟。使所有马在注射后离开，并在前3天每天通过电话进行随访，然后在前8周每周进行，然后每月进行，直至马开始显现出跛行的迹象。

研究的结果非常有前景。使用水凝胶聚合物和/或联合皮质类固醇，在注射部位没有观察到并发症。而且，91％的马对该治疗有正面的反应(10/11)，并且在6周后观察到AAEP跛行指标平均降低了90％。这些结果突出了当本研究中的马对传统治疗没有反应时，水凝胶聚合物作为药物递送系统来递送皮质类固醇的能力，并且在用水凝胶聚合物/皮质类固醇治疗后改善至几乎完全解决了跛行。

Claims (20)

1.一种基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂，其包含：

(a)至少一种包含多于两个亲核基团的固体第一化合物；和

(b)至少一种包含多于两个亲电子基团的固体第二化合物

其中该基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂在添加液体组分后聚合和/或胶凝，以形成基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物。

2.根据权利要求1所述的基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂，其进一步包含固体缓冲剂组分。

3.根据权利要求1或2所述的基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂，其中所述液体组分包含水、盐水、缓冲液、治疗剂或其组合。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂，其进一步包含粘度增强剂。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂，其中所述亲核基团包含巯基或氨基基团。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂，其中所述固体第一化合物是包含聚二醇亚单位和多于两个亲核基团的多臂(5k-50k)多元醇衍生物。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂，其中所述亲电子基团包含环氧化物、N-琥珀酰亚胺基琥珀酸酯、N-琥珀酰亚胺基戊二酸酯、N-琥珀酰亚胺基琥珀酰胺或N-琥珀酰亚胺基戊二酰胺。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂，其中所述固体第二化合物是包含聚二醇亚单位和多于两个亲电子基团的多臂(5k-50k)多元醇衍生物。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂，其中所述固体第一化合物为多臂-(5-50k)-SH、多臂-(5-50k)-NH2、多臂-(5-50k)-AA或其组合，并且所述第二化合物为多臂-(5-50k)-SG、多臂-(5-50k)-SGA、多臂-(5-50k)-SS或其组合。

10.根据权利要求9所述的基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂，其中所述固体第一化合物为4臂-5k-SH、4臂-2k-NH2、4臂-5k-NH2、8臂-20k-NH2、4臂-20k-AA、8臂-20k-AA或其组合，并且所述第二化合物为4臂-10k-SG、8臂-15k-SG、4臂-20k-SGA、4臂-10k-SS或其组合。

11.根据权利要求10所述的基于聚二醇的固体预制剂，其中所述固体第一化合物为8臂-20k-NH2和/或8臂-20k-AA，并且所述第二化合物为4臂-20k-SGA。

12.根据权利要求1-12中任一项所述的基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂，其中所述基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂还包含一种或多种治疗剂。

13.根据权利要求12所述的基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂，其中所述治疗剂选自抗细菌剂、抗真菌剂、免疫抑制剂、抗炎剂、双磷酸盐、硝酸镓、干细胞、防腐剂和润滑剂。

14.根据权利要求13所述的基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂，其中所述治疗剂是润滑剂。

15.根据权利要求14所述的基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂，其中所述润滑剂是透明质酸。

16.一种通过将基于聚二醇的、完全合成的液体生物相容性制剂递送至哺乳动物的创伤的目标部位来治疗该哺乳动物的创伤的方法，该液体生物相容性制剂通过将液体组分添加至权利要求1-15中任一项所述的基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂而形成，其中该基于聚二醇的、完全合成的液体生物相容性制剂在该创伤的目标部位胶凝，以形成基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物。

17.一种通过将基于聚二醇的、完全合成的液体生物相容性制剂递送至关节间隙中的目标部位来治疗该哺乳动物的关节炎的方法，该液体生物相容性制剂通过将液体组分添加至权利要求1-15中任一项所述的基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂而形成，其中该基于聚二醇的、完全合成的液体生物相容性制剂在该关节间隙中的目标部位胶凝，以形成基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物。

18.一种通过将基于聚二醇的、完全合成的液体生物相容性制剂递送至马蹄中的目标部位来治疗马的舟状骨病的方法，该液体生物相容性制剂通过将液体组分添加至权利要求1-15中任一项所述的基于聚二醇的、完全合成的固体预制剂而形成，其中该基于聚二醇的、完全合成的生物相容性制剂在该马蹄中的目标部位胶凝，以形成基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物。

19.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述哺乳动物是人或动物。

20.根据权利要求1-15中任一项所述的基于聚二醇的、完全合成的生物相容性水凝胶聚合物。