CN105194341A - 治疗头颈部肿瘤放疗后口干症的药物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于治疗头颈部肿瘤放疗后口干症的药物，其原料药包括南沙参、北沙参、葛根、天花粉、生地黄、夏枯草、玄参、百合、金银花、麦门冬、天门冬、党参、玉竹、石斛、丹参、茯苓、川芎、五味子、乌梅和黄芩。其能够能有效减轻患者口干程度，延缓口腔黏膜反应的发生，疗效优于西药，充分显示了本发明的优势。

Description

治疗头颈部肿瘤放疗后口干症的药物

技术领域

本发明涉及中医药技术领域，尤其涉及一种治疗头颈部肿瘤放疗后口干症的药物。

背景技术

头颈部肿瘤是临床上较为常见的肿瘤，发病率约占全身恶性肿瘤的5-7％，位居第六位。近年来我国头颈部肿瘤的发病率明显上升，年发病率达10万分之15.22。然而，放疗过程中射线在杀死肿瘤的同时，也不可避免地损伤了头颈部一些正常的组织结构，引起急性和长期的并发症，严重影响患者的生活质量。有效地控制并发症非常重要，因为它们可能会影响患者的依从性或引起治疗延迟，从而导致不能有效地控制肿瘤的生长。口干症是头颈部肿瘤患者放疗后最突出的并发症之一。由于涎腺组织位置表浅，常常被包含于头颈部肿瘤放疗野内，患者放疗后涎腺功能都有不同程度的损伤，导致唾液的分泌量减少、點稠度增加且pH值下降。患者会感到口腔不适或疼痛，说话、咀嚼或吞咽困难，且患频齿及口腔感染的危险性增加。最终，这些症状会引起营养摄入不足、体重减低。口干症及伴随的这些症状严重影响了患者的生存质量，甚至迁延不愈，发展为永久性口干症。一项调查研究显示放疗后生存6个月以上患者中91.8％有口干症状，43％有阻嚼障碍，63.1％有吞咽困难，75.4％味觉减弱，50.8％语速改变，48.5％义齿固定不良，38.5％鍋齿增多。58.4％患者有疼痛，且30.8％影响日常生活。一半以上的患者(58.3％)心情压抑、烦躁易怒，60％因此带来的身体不适而影响社交活动。

西医以往多投以维生素、激素等药物进行治疗，但疗效欠佳，近年来虽可在放疗前应用阿米福汀来减少口腔干燥和黏膜炎的发生，但因其价格昂贵使推广难度较大。中医药具有“简、便、廉、效”的特点，本发明根据放射治疗的特点，结合中医辨证施以养阴清热之法治疗鼻咽癌放疗后出现的口干症。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种用于治疗头颈部肿瘤放疗后口干症的药物，其能够能有效减轻患者口干程度，延缓口腔黏膜反应的发生，疗效优于西药，充分显示了本发明的优势。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种用于治疗头颈部肿瘤放疗后口干症的药物，其原料药包括南沙参、北沙参、葛根、天花粉、生地黄、夏枯草、玄参、百合、金银花、麦门冬、天门冬、党参、玉竹、石斛、丹参、茯苓、川芎、五味子、乌梅和黄芩。

其中，所述药物中各原料药的重量份分别为南沙参15～20重量份、北沙参15～20重量份、葛根15～30重量份、天花粉15～30重量份、生地黄15～30重量份、夏枯草15～30重量份、玄参15～20重量份、百合10～20重量份、金银花15～20重量份、麦门冬15～20重量份、天门冬15～20重量份、党参15～20重量份、玉竹15～20重量份、石斛15～20重量份、丹参15～30重量份，茯苓20～30重量份、川芎10～15重量份，五味子10～15重量份，乌梅15～20重量份，黄芩15～20重量份。

其中，所述药物中各原料药的重量份分别为所述药物中各原料药的重量份分别为南沙参15～20重量份、北沙参15～20重量份、葛根20～30重量份、天花粉20～30重量份、生地黄15～25重量份、夏枯草15～25重量份、玄参15～20重量份、百合10～15重量份、金银花15～20重量份、麦门冬15～20重量份、天门冬15～20重量份、党参15～20重量份、玉竹15～20重量份、石斛15～20重量份、丹参20～30重量份，茯苓20～25重量份、川芎10～15重量份，五味子10～15重量份，乌梅15～20重量份，黄芩15～20重量份。

其中，所述药物中各原料药的重量份分别为所述药物中各原料药的重量份分别为南沙参15重量份、北沙参15重量份、葛根30重量份、天花粉20重量份、生地黄15重量份、夏枯草20重量份、玄参15重量份、百合10重量份、金银花20重量份，麦门冬15重量份、天门冬15重量份、党参20重量份、玉竹15重量份、石斛15重量份、丹参20重量份、茯苓20重量份、川芎10重量份、五味子5重量份、乌梅15重量份、黄芩15重量份。

其中，所述药物为内服药物。

其中，所述药物的剂型制备成煎煮剂。

本发明还提供了上述中药药物在制备用于治疗头颈部肿瘤放疗后口干症的各种剂型药物中的应用。

本发明还提供了上述药物制备成煎煮剂的制备方法，具体为：

将各原料药洗净，分别粉碎，放入容器内，加入相对于各原料药质量之和8～10倍量的蒸馏水，浸泡5～6小时后，煮沸3～4小时，过滤；滤渣再次加入相对于各原料药质量之和6～8倍量蒸馏水，煮沸2～3小时，过滤；最后，滤渣加入相对于各原料药质量之和4～6倍量蒸馏水，加热煮沸1～2小时，过滤；合并三次过滤液，浓缩至1g/ml～2g/ml。

本发明还提供了一种用于治疗头颈部肿瘤放疗后口干症的药物煎煮剂，其原料药包括南沙参、北沙参、葛根、天花粉、生地黄、夏枯草、玄参、百合、金银花、麦门冬、天门冬、党参、玉竹、石斛、丹参、茯苓、川芎、五味子、乌梅和黄芩。

本发明的有益效果：

采用本发明提供的药物治疗头颈部肿瘤放疗后口干症，能够能有效减轻患者口干程度，延缓口腔黏膜反应的发生，疗效优于西药，充分显示了本发明的优势。

具体实施方式

本发明提供了一种用于治疗头颈部肿瘤放疗后口干症的药物，其原料药包括南沙参、北沙参、葛根、天花粉、生地黄、夏枯草、玄参、百合、金银花、麦门冬、天门冬、党参、玉竹、石斛、丹参、茯苓、川芎、五味子、乌梅和黄芩。

进一步优选，所述药物仅由上述原料药制备而成。

通过对头颈部恶性肿瘤放疗患者的临床观察，发现患者在放疗后会出现口干、吞咽困难、口咽肿痛、溃疡等症状。中医学认为放射线是一种热性杀伤性物质，属“热(火)邪”范畴。“热为阳邪，易伤津耗气”，故伤于热者，临床表现除了发热以为，往往伴有口渴喜饮、咽干舌燥、小便短赤、大便秘结等津伤液耗的症状，加之热邪迫津外泄，气随津泄，亦可出现气短乏力等气虚的症状；“火性炎上”“热盛肉腐”，故临床上多见咽喉红肿疼痛、唇口糜烂；热邪聚于局部，阻碍气血运行而发为疮疡痈肿等症状。因此，临床上对于本病的治疗，以“养阴清热解毒”为治疗原则，本发明就是在临床经验基础上，通过后期一定规模的临床观察，严格的实验研究，均证实了本方的疗效。本发明方剂中玄参、南沙参、北沙参、党参、丹参、麦门冬、天门冬、五味子，构成了五参生脉饮，针对本病的主要病机而立，起到清热泻火、养阴益气、生津止渴，为君药组，以黄芩、天花粉、生地、玉竹、石斛、补益肺胃、养阴生津，助君药清热生津，为臣药组，以五味子、乌梅敛阴收涩，针对热盛伤津，气随津泄，固涩津气，川芎、丹参活血化瘀，针对放疗后局部血瘀，药物合用，起到佐药功效，单加一味葛根，不仅可以清热生津，更是生津止渴，升提清气，起到使药作用。全方合用，清热泻火不伤正，敛阴生津不留邪，达到治疗放疗后口渴的症状，也可以治疗局部肿瘤造成的血瘀。现代医学研究，本方中药物，在放射治疗中还可改善唾液腺的血运和抗腺体纤维化，从而保护涎腺的功能。

现在的治疗方法有减少唾液腺照射剂量、应用放疗保护剂、康复理疗、腮腺自体移植、腮腺细胞或干细胞移植及腮腺器官工程研究、应用胆碱和肾上腺素能受体激活剂、唾液代用品，而效果并不明显。以中医药理论为指导进行辨证论治，采用中药治疗头颈部肿瘤放疗后口干症，能够能有效减轻患者口干程度，延缓口腔黏膜反应的发生，疗效优于西药组，充分显示了本发明的优势。

各原料药药理如下：

南沙参：味甘、微苦，性微寒，入肺、胃经，有润肺止咳，养胃生津的作用，主要用于阴虚肺燥、干咳少痰、劳嗽痰血，胃阴不足、口感咽燥、大便秘结、舌红少苔等证，可提高细胞免疫和非特异性免疫力，抑制体液免疫，具有调节免疫平衡的功能。

北沙参：性微寒，味甘、微苦，具有养阴清肺，益胃生津的功效，主治肺热燥咳、劳嗽痰血、热病津伤口渴等证。

葛根：拉丁名PuerariaeThomsoniiRadix，味甘、辛，性凉，入脾、胃经，有鼓舞胃气，清热生津，解肌发表，生阳，渗疹的作用，主要用于外感发热，头痛，项背强痛，热病口渴，消渴；脾虚泄泻，清阳不升等证。

天花粉：拉丁名TrichosanthisRadix，味甘、微苦，性微寒，入肺、胃经，具有清热生津，消肿排脓的功效，用于热病烦渴，肺热燥咳，内热消渴，疮疡肿毒等证。

生地黄：味甘、苦，性寒，归心、肝、肾经，具有清热凉血、去瘀生新，养阴生津的功效，主治热如营分之身热口渴等真阴被劫之证；或热病后期低热不退；慢性疾病证属阴虚内热者；肺胃蕴热之口渴引饮，消渴心烦，胃阴受伤之口渴少津；血热妄行之便血、崩漏下血；血热毒盛之发斑紫黑等证。

夏枯草：性寒，味苦、辛，归肝、胆经，具有清肝明目、散结解毒的作用，用于目赤肿痛，目珠夜痛，头痛眩晕，瘰疬，瘿瘤，肿痛；甲状腺肿大，淋巴结结核，乳腺增生，高血压、高血糖、高血脂和高血粘等证，对痢疾杆菌、霍乱杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、葡萄球菌具有明显的抑制作用。

玄参：味苦、甘、咸，性微寒，入肺、胃、肾经，具有清热凉血、滋阴降火、解毒散结的作用，用于温热病热入营血、气血两燔、发斑发疹；热病伤阴、津伤便秘、骨蒸劳嗽；目赤红肿、咽喉疼痛，臃肿疮毒等证的治疗，玄参对金黄色葡萄球菌、白喉杆菌、伤寒杆菌、绿脓杆菌、乙型链球菌、大肠杆菌、福氏痢疾杆菌有明显的抑制作用。

百合：味甘，性微寒，入心、肺经，具有养阴润肺，清心安神的功效，主治阴虚久咳，痰中带血，虚烦惊悸，失眠多梦，精神恍惚等证。

金银花：拉丁名loniceraejaponicaeflos，味甘、性寒，入心、肺、胃、大肠经，有清热解毒的作用，兼能凉血止痢。主要用于外感风热、温热病热毒较盛，或温病初起热邪尚在上焦而未下行时；热毒下痢、大便下血；暑温证；热毒积聚之疮痈初起、焮热肿痛者等，金银花有较好的退热作用，能抗炎，控制炎症的渗出和炎性增生，能促进白细胞的吞噬功能，对多种化脓性球菌及肠道致病菌有较强的抑菌作用，包括葡萄球菌、溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、新城疫、绿脓杆菌、结核杆菌等。

麦门冬：又称麦门冬、寸冬、韭叶麦门冬，味甘、微苦，性微寒，入心、肺、胃经，有养阴润肺、化痰止咳、清热养心的作用，主要用于燥邪伤肺或阴虚肺燥有热之干咳痰黏，劳嗽咳血，咽干鼻燥，肺痈，热伤胃阴或胃阴不足所致的口干咽燥，舌红少苔，胃脘隐痛，内热消渴，大便燥结，心阴虚及温病热邪扰及心营而致的心烦不眠，舌绛而干等证。

天门冬：味甘、苦，性寒，归肺、肾经，具有养阴润燥，清肺生津的功效，主治燥热咳嗽，阴虚劳嗽，阴虚火旺，肾精不固之遗精、早泄及虚火上炎之咽喉肿痛，热病津伤口渴，内热消渴肠燥便秘等证。

党参：味甘，性平，归肺、脾经，具有补气益脾，养血生津的功效，主治脾肺气虚或气血两虚之倦怠乏力、气短，咳嗽自汗等症状，党参长于补脾养胃，调理中焦，兼有养血的作用，其性平，健脾运而不燥；滋味阴而不湿，能够改善机体的免疫状态，提高抗病能力，促进消化吸收，提高新陈代谢，促进肠道对营养物质的吸收。

玉竹：拉丁名PolygonatiOdoratiRhizoma，味甘，性平，归肺、胃经，具有滋阴润肺、养胃生津的功效，主治燥咳；劳嗽；热病阴液耗伤之咽干口渴；内热消渴；阴虚外感；头昏眩晕；筋脉挛痛等证。

石斛：拉丁名DendrobiiCaulis，性微寒，味甘，归胃、肾经，具有益胃生津，滋阴清热的功效，主治阴伤津亏，口干烦渴，食少干呕，病后虚热，目暗不明等证。

丹参：味苦，性微寒，归心、肝经，具有活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，清心除烦，养血安神的功效，主治月经不调，经闭痛经，症瘕积聚，胸腹刺痛，热痹疼痛，疮疡肿痛，心烦不眠；肝脾肿大，心绞痛等证。

茯苓：味甘、淡，性平，入脾、肺、膀胱、心经，有渗湿利水、健脾宁心的作用，主要用于水湿停滞之水肿，小便不利；湿热蕴结之热淋，脾虚湿困之食少便溏、痰饮停滞、癫痫等证。

川芎：味辛，性温，入肝、胆、心包经，具有活血行气，祛风止痛的作用，用于血瘀气滞诸证，头痛，风湿痹痛，跌打损伤等证。

五味子：性温，味酸、甘，入肺、心、肾经，具有收敛固涩，益气生津，补肾宁心的作用。用于久嗽虚喘，梦遗滑精，遗尿尿频，久泻不止，自汗，盗汗，津伤口渴，短气脉虚，内热消渴，心悸失眠等证。

乌梅：味苦、酸、涩，性温，入肝、肺、脾、大肠经，具有敛肺，涩肠，止血，生津的作用，用于治疗久痢不止，湿热泻痢，便血、尿血、雪崩等证。

黄芩：味苦、性寒，入肺、心、肝、胆、大肠经，有清热燥湿，泻火解毒，安胎，止血的作用，主要用于湿热所致之腹泻、痢疾、黄疸、热淋；清泻胃火，肺热咳嗽，口渴咽痛，还可用于胎热不安，热毒火邪侵淫皮肤之疮痈毒肿之证。

所述药物中各原料药的重量份分别为南沙参15～20重量份、北沙参15～20重量份、葛根15～30重量份、天花粉15～30重量份、生地黄15～30重量份、夏枯草15～30重量份、玄参15～20重量份、百合10～20重量份、金银花15～20重量份、麦门冬15～20重量份、天门冬15～20重量份、党参15～20重量份、玉竹15～20重量份、石斛15～20重量份、丹参15～30重量份，茯苓20～30重量份、川芎10～15重量份，五味子10～15重量份，乌梅15～20重量份，黄芩15～20重量份。

进一步优选，所述药物中各原料药的重量份分别为所述药物中各原料药的重量份分别为南沙参15～20重量份、北沙参15～20重量份、葛根20～30重量份、天花粉20～30重量份、生地黄15～25重量份、夏枯草15～25重量份、玄参15～20重量份、百合10～15重量份、金银花15～20重量份、麦门冬15～20重量份、天门冬15～20重量份、党参15～20重量份、玉竹15～20重量份、石斛15～20重量份、丹参20～30重量份，茯苓20～25重量份、川芎10～15重量份，五味子10～15重量份，乌梅15～20重量份，黄芩15～20重量份。

最优选，所述药物中各原料药的重量份分别为所述药物中各原料药的重量份分别为南沙参15重量份、北沙参15重量份、葛根30重量份、天花粉20重量份、生地黄15重量份、夏枯草20重量份、玄参15重量份、百合10重量份、金银花20重量份，麦门冬15重量份、天门冬15重量份、党参20重量份、玉竹15重量份、石斛15重量份、丹参20重量份、茯苓20重量份、川芎10重量份、五味子5重量份、乌梅15重量份、黄芩15重量份。

本发明提供的药物为内服药剂，可以根据需要添加常规辅料成分制备成常用剂型，如口服液、颗粒剂、丸剂、煎煮剂、片剂、片剂等，优选制备成煎煮剂。

本发明还提供了上述药物制备成煎煮剂的制备方法，具体为：

将各原料药洗净，分别粉碎，放入容器内，加入相对于各原料药质量之和8～10倍量的蒸馏水，浸泡5～6小时后，煮沸3～4小时，过滤；滤渣再次加入相对于各原料药质量之和6～8倍量蒸馏水，煮沸2～3小时，过滤；最后，滤渣加入相对于各原料药质量之和4～6倍量蒸馏水，加热煮沸1～2小时，过滤；合并三次过滤液，浓缩至1g/ml～2g/ml。

以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。

实施例1煎煮剂1

将南沙参15g、北沙参15g、葛根30g、天花粉20g、生地黄15g、夏枯草20g、玄参15g、百合10g、金银花20g，麦门冬15g、天门冬15g、党参20g、玉竹15g、石斛15g、丹参20g、茯苓20g、川芎10g、五味子5g、乌梅15g、黄芩15g洗净，分别粉碎，放入容器内，加入相对于各原料药质量之和10倍量的蒸馏水，浸泡6小时后，煮沸4小时，过滤，滤渣再次加入相对于各原料药质量之和7倍量蒸馏水，煮沸3小时，过滤；最后，滤渣加入相对于各原料药质量之和6倍量蒸馏水，加热煮沸2小时，过滤；合并三次过滤液，浓缩至1g/ml。

实施例2煎煮剂2

将南沙参15g、北沙参15g、葛根20g、天花粉20g、生地黄15g、夏枯草15g、玄参15g、百合10g、金银花15g、麦门冬15g、天门冬15g、党参15g、玉竹15g、石斛15g、丹参20g，茯苓20g、川芎10g，五味子10g，乌梅15g，黄芩1g洗净，分别粉碎，放入容器内，加入相对于各原料药质量之和10倍量的蒸馏水，浸泡6小时后，煮沸4小时，过滤，滤渣再次加入相对于各原料药质量之和7倍量蒸馏水，煮沸3小时，过滤；最后，滤渣加入相对于各原料药质量之和6倍量蒸馏水，加热煮沸2小时，过滤；合并三次过滤液，浓缩至1g/ml。

实施例3煎煮剂3

将南沙参20g、北沙参20g、葛根30g、天花粉30g、生地黄25g、夏枯草25g、玄参20g、百合15g、金银花20g、麦门冬20g、天门冬20g、党参20g、玉竹20g、石斛20g、丹参30g，茯苓25g、川芎15g，五味子15g，乌梅20g，黄芩20g洗净，分别粉碎，放入容器内，加入相对于各原料药质量之和10倍量的蒸馏水，浸泡6小时后，煮沸4小时，过滤，滤渣再次加入相对于各原料药质量之和7倍量蒸馏水，煮沸3小时，过滤；最后，滤渣加入相对于各原料药质量之和6倍量蒸馏水，加热煮沸2小时，过滤；合并三次过滤液，浓缩至1g/ml。

实施例4药理学急毒性试验

一、实验材料：

(一)实验动物：SPF级KM小鼠50只，20±2g，雌雄各半，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，动物合格证号SCXK(京)2014-0002。购入后适应性饲养一周。

(二)受试药物

1、本发明药物煎煮液：灌胃，3次/日，以去蒸馏水配制成高浓度药液，计算生药浓度为g/ml。

2、空白对照组：灌胃蒸馏水，其余条件同本发明药物组。

(三)实验方法

取SPF级KM小鼠50只，雌雄各半，于实验环境下适应性饲养一周，随机分为2组，分别为对照组20只、本发明煎煮液组30只，雌雄各半，雌雄分笼饲养。实验前，各组小鼠禁食不禁水12h，禁食后称量体重，对照组以3次/日，灌胃蒸馏水30mL/kg，本发明煎煮液组小鼠3次/日，灌胃本发明煎煮液，浓度为0.5g/ml，给药间隔4h。给药后恢复小鼠自由饮食，同时观察记录小鼠反应情况。给药24h后，每天上、下午各观察1次，连续观察两周，并于给药后第7天、第14天，各称取两组小鼠体重1次。观察期间，如有小鼠死亡，则立即进行剖检，给药第14d，未死亡小鼠全部处死剖检

(四)试验结果

(1)一般状态观察

对照组小鼠3次/日，灌胃给予蒸熘水30mL/kg，20只小鼠行为学观察均正常，观察两周，小鼠自主活动正常毛发光润，无异常排泄物，摄食饮水均正常，小鼠无死亡。

本发明煎煮液组小鼠3次/日，灌胃本发明煎煮液0.5g/ml，按体重30mL/kg给药，8只小鼠活动减少(一级)，安静。给药24h后，小鼠行为活动恢复正常，无死亡。连续观察两周，小鼠自主活动无明显异常，各天然孔腔无异常分泌物，摄食饮水均正常，尿液粪便正常，小鼠无死亡。

(2)体重

与对照组同性别小鼠体重相比，给药前两组同性别小鼠体重均基本一致，无明显差异(P＞0.05)；给药一周后两组同性别小鼠体重，无明显差异(P＞0.05)；给药两周后两组同性别小鼠体重数值，无显著性差异(P＞0.05)。

(3)剖检

观察期间无小鼠死亡，根据实验设计，观察两周后，处死所有小鼠，进行剖检。解剖后观察小鼠外观体征、主要脏器等，大体观察基本一致，各动物天然孔腔、被毛及外观体征未见异常。主要脏器排列正常，无积液，无粘连，无异常分泌物，未见明显异常。各组织脏器肉眼观察表面光滑，色质正常，无明显异常变化。

(五)结论

一般认为最大耐受量相当于人临床日用剂量100倍以上而动物无死亡，无明显毒性反应情况出现时，该药是安全的。本发明煎煮液临床拟用量为10g/日，根据煎煮液小鼠最大耐受量44.25g生药/kg计算，折算成临床人的日生药摄入量为99.5625g/kg，此耐受量是本发明煎煮液临床拟用量的135倍。因此，可以肯定，本药品临床应用是安全的。

本发明大鼠长期毒性试验

二、实验材料

(一)受试药物与配药

本发明方剂煎煮液，灌胃，3次/日，生药浓度为1.15g/ml，4℃保存备用，每日摄入总量相当于3.45g/ml。

(二)实验动物

Wistar大鼠，SPF级，220±20g，雌雄各半，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，动物合格证号SCXK(京)2012-0054。购入后适应性饲养一周。

(三)实验方法

(1)分组与给药途径

Wistar大鼠，SPF级，40只，雌雄各半，按体重随机分为对照组、本发明煎煮液高剂量组、本发明煎煮液中剂量组、本发明煎煮液低剂量组，相应剂量为11.5g/kg/d，6.90g/kg/d，4.60g/kg/d，

各给药组按剂量灌胃给药30mL/kg，对照组同法灌胃给予蒸馏水20mL/kg，试验采用灌胃给药，给药途径与临床口服用药途径一致。

(2)给药方法

本发明煎煮液各剂量组给药每日上午9时，灌胃给药1次/日，按体积20mL/kg；对照组灌胃蒸馏水，按30mL/kg灌胃。每周称1次体重，并根据体重调整给药量，连续给药6周后停药(临床用药1个疗程为1～2周)，恢复观察期为停药后2周。

(四)实验结果

大鼠灌胃给予本发明煎煮液高剂量11.5g/kg/d，(临床成人拟用剂量90倍)、本发明口服液中剂量6.90g/kg/d，(临床成人拟用剂量54倍)、本发明口服液低剂量4.60g/kg/d，(临床成人拟用剂量36倍)，1次/日，连续给药6周后与对照组比较各项检测指标，如一般状态、体重、进食量、饮水量、尿液、血液学、血液生化学、脏器系数和组织病理学等，未见明显的毒性敏感指标和毒性靶器官；停药观察2周后，本发明煎煮液高、中、低剂量组大鼠各项检测指标均属正常，未见本发明煎煮液产生迟发性毒性反应和蓄积性毒性反应。试验结果说明本发明煎煮液长期应用对大鼠无明显毒副作用，临床成人拟用剂量和疗程处于安全范围。

实施例5临床资料

1一般情况

观察病例为2012年9月至2013年9月，肿瘤医院收治的头颈部肿瘤患者，共77例，经头颈部CT证实为初治头颈部原发恶性肿瘤，预计生存时间≥6月，无放射治疗禁忌症，既往无放射治疗史。

采用随机分组的方法将患者分为2组，观察组39例，对照组38例。观察组男21例，女18例；年龄25～67岁，中位年龄43岁；II期18例，III期22例；肿瘤发生部位及类型：鼻咽癌17例，韦氏环恶性淋巴瘤9例，扁桃体癌4例，舌根癌4例，梨状窝癌3例，颊黏膜癌2例。对照组男23例，女15例；年龄24～65岁，中位年龄45岁；II期18例，III期20例；肿瘤发生部位及类型：鼻咽癌15例，韦氏环恶性淋巴瘤14例，扁桃体癌3例，舌根癌4例，梨状窝癌2例。经统计学分析，两组在性别、年龄、临床分期、肿瘤发生部位及类型等比较，差异均无显著性意义(P＞0.05)。

2治疗方法

2.1常规放射治疗情况两组患者均在X线模拟定位机下定位设野，制定治疗计划，均行单纯放射治疗，主要采用双侧面颈联合相对野、双耳前野及面颊野照射，6MV-X线直线加速器外照射治疗。常规分割放射治疗，每次放射治疗剂量1.8～2.0Gy，1次/日，5天/周。两组放射野种类、放射野面积，两组患者放射治疗的时间经统计学处理，差异均无显著性意义(P＞0.05)。

2.2对照组只进行单纯常规放射治疗

2.3观察组于放射治疗当天开始服用本发明煎煮剂

本发明实施例1的煎煮剂，早晚分两次温服，服药至放射治疗结束。

两组放射治疗均达到肿瘤根治剂量60～70Gy，放射治疗至各累积剂量时分别进行疗效评价。

3观察指标与统计学方法

3.1观察指标两组患者均在放射治疗前，放射治疗累积剂量达10Gy、20Gy、40Gy、60Gy时，早晨9：00左右(饭后1h以上)取样前以清水漱口，漱口后20min将大小为20cm×20cm的脱脂棉纱卷成团放入口中舌下吸附唾液，嘱患者自觉脱脂棉纱完全浸湿后戴乳胶手套将脱脂棉纱中唾液挤出，留取30min，将脱脂棉纱称重，烘干后再称重，计算出其吸附的多余的唾液量。留取唾液时使患者处于安静环境中，禁止漱口及进食。若30min没留取到唾液可再延长30min，若还没留取到可供检测用的唾液量，视为不分泌唾液。留取唾液送本院检验科测量唾液量。两组患者于放射治疗前，放射治疗累积剂量达10Gy、20Gy、40Gy、60Gy时，用视觉模拟评分(VAS)法记录其口干程度。口干程度根据患者临床症状分为4级：①0级：无口干症状。②I级(轻度)：患者感觉轻微口干，没有汤水能进食。③II级(中度)：患者感觉中度口干，进食时常需要汤水。④III级(重度)：患者口干症状明显，常常需夜间醒来喝水。

3.2统计学方法采用SPSS19.0计量资料以表示，采用t检验；等级资料采用秩和检验。

4治疗结果

4.1参与测定的病例情况两组共有77例患者接受唾液生化指标的测定，观察组放射治疗累积剂量达60Gy时有1例患者由于唾液量分泌太少留取不到唾液，对照组放射治疗累积剂量达40Gy、60Gy时分别有2例及3例患者由于唾液分泌太少留取不到唾液，均予以缺省值处理。

4.2两组不同放射治疗累积剂量时唾液分泌量比较

放射治疗累积剂量为10Gy、20Gy、40Gy、60Gy时，两组唾液分泌量分别与放射治疗前(0Gy)比较，差异均有显著性意义(P＜0.05)；放射治疗累积剂量为10Gy、20Gy、40Gy时，两组唾液分泌量同期分别比较，差异均有显著性意义(P＜0.05)；放射治疗累积剂量为60Gy时，两组唾液分泌量比较，差异无显著性意义(P＞0.05)。

表1两组不同放射治疗累积剂量时唾液分泌量比较

4.3两组不同放射治疗累积剂量时口干症状情况比较

放射治疗剂量为10Gy、20Gy、40Gy、60Gy时，两组口干症状情况分别与放射治疗前(0Gy)比较，差异均有显著性意义(P＜0.05)。两组间口干症状情况分别比较，差异均有显著性意义(P＜0.05)。

表2两组不同放射治疗累积剂量时口干症状情况比较(例)

5讨论

放射疗法在头颈部肿瘤临床治疗中有很重要的地位，对早期头颈部肿瘤采用单纯放射治疗可达到根治性的效果，而且在治疗肿瘤的同时又能保持组织、器官的功能及解剖结构的完整性，从而提高了患者的生活质量。但放射治疗亦可造成正常组织的损伤，出现一系列副反应。头颈部肿瘤常规放射治疗后可引起口腔干燥、骨髓抑制、消化道反应等，其中，口腔干燥是最常见的副反应。已有动物实验表明，放射治疗对唾液腺的损伤主要发生在腺泡和导管，病理变化为腺泡变性坏死，导管内充满脓性分泌物，而后腺泡逐渐消失，慢性炎性细胞代替急性炎性细胞，小叶内纤维化，腺体萎缩等。在头颈部放射治疗中难免对唾液腺造成损伤，导致唾液分泌减少，成分改变，从而引发放射性口干症。

当放射治疗累积剂量达到60Gy时，由于大部分唾液腺腺泡受到破坏，唾液腺分泌唾液的功能也受到了限制。在临床试验中，观察组患者的唾液分泌量始终高于对照组，提示观察组患者的唾液腺腺泡受到破坏的数量和程度较对照组为轻，因此，采用本发明提供的中药药物后，再进行放疗，唾液腺腺泡损伤程度减轻，证明本发明中药药物对唾液腺有一定的保护作用。

总之，本发明提供的药物对放射性口干症有一定的预防作用，又可提高肿瘤疗效，减轻放射治疗的毒副反应。

实施例6动物实验研究

1.实验目的

通过动物实验观察本方对动物唾液腺分泌功能的影响，了解本发明对防治放射性唾液腺损伤的疗效。

2.材料

2.1实验动物

新西兰大白兔：由南京安立默科技有限公司提供，生产许可证：SCXK(京)2007-0014，家兔分笼饲养与实验室笼具内，每笼一只，共计32笼。各组家兔均自由进食、饮水，正常照明环境、昼夜节律。

2.2药物

2.2.1中药方剂

本发明提供的煎煮液，加热浓缩至含生药量6.3g/10ml，100ml/袋，4℃保存，备用。

2.2.2氨磷汀湖南银河生化工程有限公司生产，0.4g/瓶，批准文号：国药准字X20010403；

2.2.3盐酸氯胺酮注射液江苏恒瑞医药股份有限公司生产，2ml：0.1g，批准文号：国药准字H32022820，精神药品准许证号TDZO06-0052；

2.2.4卡巴胆碱注射液山东博士伦福瑞达制药有限公司生产，1ml/支，批准文号：HIO950174；

(6)锝液：南京森科公司提供；

3.实验方法

3.1分组

实验室环境下，标准饲养成年新西兰兔，2.4-2.8kg，32只，适应性饲养一周后，随机分为4组：空白对照组、单纯放疗组(单放组)、氨磷汀+放疗组(氨放组)、中药+放疗组(中放组)。

3.2放疗方法

参照Samer等的实验方法，家兔以氯胺酮25mg/kg，腹腔注射麻醉后取仰卧位，并在照射区覆盖1.5cm厚的组织补偿膜，在模拟机设左右对穿野照射，野上界眼眶下缘，后界椎体中线，前界唇角，下界下领角下2cm，源皮距100cm，剂量深度1.75cm定位后，直接转移至加速器下行15Gy单次大剂量照射(直线加速器6MV-X线)，形成放射性唾液腺损伤″(氨磷汀组于照射前15min，300mg/m²，3-5分钟耳缘静脉注射完毕)

3.3唾液腺检查

动物用戊巴比妥钠30mg/kg腹腔麻醉后，用体模固定，以高得酸盐(^99mTc04^-)，1Cim/kg弹丸式注入，256*256帧，30秒/帧，100MBq，动态采集30分钟，在第20分钟给予10mg/kg卡巴胆碱s.c.刺激唾液分泌。

3.4观察指标及方法

(1)一般情况；观察家兔饮食、活动度、毛色、二便等情况，记录动物死亡数及体重变化；

(2)唾液腺显像：唾液腺相对摄取率，摄取比值，摄得率；

3.5统计学处理

应用SPSS19.0软件包进行统计分析″计量资料以均数士标准差表示，结果采用完全随机设计资料的方差分析方法进行，先进行方差齐性检验，方差齐时采用SNK法进行均数间两两比较，方差不齐时用Dunnet`sC法进行均数间的两两比较，均P＜0.05认为差异有显著性，计数资料组间比较采用等级秩和检验。

4.实验结果

4.1一般情况

空白对照组：一般状态良好，动物被毛紧密贴身，毛发色白有光泽，两眼有神，活动敏捷，饮食量较多，体重增长明显，唇色淡红。单放组：一般情况差，被毛松散凌乱，毛色偏黄无光泽，两目无神，活动迟钝，多伏在笼子角落，精神萎靡不振，易惊，有动静就连忙闪躲，且饮食量少，体重增长不显，部分甚至减轻，随时间的推移，病态越显。中放组均有出现皮毛稀松色黄无光泽，进食及饮水量减少，精神萎靡倦怠，不同程度的厌食消瘦，但一般状态明显好于单放组，差于氨放组。

家兔死亡主要在放疗后3天内较多，总死亡率143％，考虑在放疗3天内，对家兔实验操作较多，操作过程中多用麻醉，动物不能耐受，可使死亡率增高；中放组家兔外观表现略好，但进食和饮水情况较差，饮水次数增加，体重增加相对于空白对照组慢，死亡率为25％；氨放组在整个实验过程中均表现良好，进食较佳，饮水次数较单放组少，口干情况较轻，精神状态较好，死亡率为14.3％；单放组家兔较模型组外观表现略差，进食情况较差，饮水次数较多，口干情况较重，死亡率为14.3％″见表3。

表3各组家兔死亡率

4.2家兔唾液腺显像结果

中放组、单放组和氨放组家兔唾液腺相对摄取率、摄取比、排泄分数的变化，见表4和表5；放疗使单放组唾液腺相对摄取率降低，而且与放疗前呈显著性差异，表明唾液腺的放射性损伤明显；中放组与氨磷汀组唾液腺相对摄取率均有不同程度的下降，但是与放疗前4天无显著性差异(P＞0.05)；单放组家兔的摄取比值因放疗而降低，并具有显著性差异(P＜0.05)；中放组与氨磷汀组家兔的比值及摄碍率均降低，放疗前后具无显著性差异；单放组、中放组及氨磷汀组放疗前后，在排泌率方面，只有单放组具有显著性差异，中放组、氨放组无明显差异，见表5；

表4家兔唾液腺相对摄取率比较(％)

与同组第一天比较，^*P＜0.01，与同组放疗第一天比较^★P＜0.05

表5家兔唾液腺摄取比值比较

与同组第一天比较，^*P＜0.01，与同组放疗第一天比较^★P＜0.05

表4家兔排泄分数比较(％)

与同组第一天比较，^*P＜0.01，与同组放疗第一天比较^★P＜0.05

4.3家兔唾液腺病理结果

放疗3天后，解剖去腮腺组织，肉眼可以观察到暴露的腮腺组织，单放组家兔腮腺实质萎缩，色暗，质较硬，韧性差；氨放组腮腺组织色淡黄，质软，韧性较好；中放组腮腺组织色泽，质地介于两者之间，有轻度腮腺实质萎缩，病理活检后发现，单放组，细胞核浓缩，碎裂，胞浆消失，腺体总数减少；氨放组腺体结构较清晰，腺泡未见明显减少，细胞核偶见浓缩；中放组腮腺腺泡数量减少，以细胞以粘液变性为主，坏死不明显。从腺体萎缩情况看，空白组动物腺体未见萎缩，色泽，韧性较好，氨磷汀组动物腮腺萎缩次之，中放组萎缩较氨磷汀组明显，但优于单放组；从腺体组织结构看，空白组腺体导管存在，腺泡结构明显，未见腺体萎缩，氨磷汀组动物腮腺结构次之，中放组再次之，单放组较差，结构不清，腺泡明显减少，导管变细、迂曲，可见核固缩。从病理组织切片观察可以看出氨磷汀对腮腺细胞有明显的保护作用；中放组腺体结构及形态较清晰，本组使用本发明煎煮剂后放射性损伤减少，可以推出本发明煎煮剂对放射性唾液腺损伤有防治作用。

5.总结

根据本实验数据结果可以看出服用本发明煎煮液后，通过家兔唾液腺功能现象和唾液腺解剖结构观察，可以证明本发明煎煮剂对防治放射性唾液腺损伤疗效确切。

所有上述的首要实施这一知识产权，并没有设定限制其他形式的实施这种新产品和/或新方法。本领域技术人员将利用这一重要信息，上述内容修改，以实现类似的执行情况。但是，所有修改或改造基于本发明新产品属于保留的权利。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (9)

1.一种用于治疗头颈部肿瘤放疗后口干症的药物，其特征在于：原料药包括南沙参、北沙参、葛根、天花粉、生地黄、夏枯草、玄参、百合、金银花、麦门冬、天门冬、党参、玉竹、石斛、丹参、茯苓、川芎、五味子、乌梅和黄芩。

2.如权利要求1所述的用于治疗头颈部肿瘤放疗后口干症的药物，其特征在于：各原料药的重量份分别为南沙参15～20重量份、北沙参15～20重量份、葛根15～30重量份、天花粉15～30重量份、生地黄15～30重量份、夏枯草15～30重量份、玄参15～20重量份、百合10～20重量份、金银花15～20重量份、麦门冬15～20重量份、天门冬15～20重量份、党参15～20重量份、玉竹15～20重量份、石斛15～20重量份、丹参15～30重量份，茯苓20～30重量份、川芎10～15重量份，五味子10～15重量份，乌梅15～20重量份，黄芩15～20重量份。

3.如权利要求1或2所述的用于治疗头颈部肿瘤放疗后口干症的药物，其特征在于：各原料药的重量份分别为所述药物中各原料药的重量份分别为南沙参15～20重量份、北沙参15～20重量份、葛根20～30重量份、天花粉20～30重量份、生地黄15～25重量份、夏枯草15～25重量份、玄参15～20重量份、百合10～15重量份、金银花15～20重量份、麦门冬15～20重量份、天门冬15～20重量份、党参15～20重量份、玉竹15～20重量份、石斛15～20重量份、丹参20～30重量份，茯苓20～25重量份、川芎10～15重量份，五味子10～15重量份，乌梅15～20重量份，黄芩15～20重量份。

4.如权利要求1至3所述的用于治疗头颈部肿瘤放疗后口干症的药物，其特征在于：各原料药的重量份分别为所述药物中各原料药的重量份分别为南沙参15重量份、北沙参15重量份、葛根30重量份、天花粉20重量份、生地黄15重量份、夏枯草20重量份、玄参15重量份、百合10重量份、金银花20重量份，麦门冬15重量份、天门冬15重量份、党参20重量份、玉竹15重量份、石斛15重量份、丹参20重量份、茯苓20重量份、川芎10重量份、五味子5重量份、乌梅15重量份、黄芩15重量份。

5.如权利要求1至4所述的用于治疗头颈部肿瘤放疗后口干症的药物，其特征在于：所述药物为内服药物。

6.如权利要求1至5所述的用于治疗头颈部肿瘤放疗后口干症的药物，其特征在于：所述药物的剂型制备成煎煮剂。

7.权利要求1至6所述中药药物在制备用于治疗头颈部肿瘤放疗后口干症的各种剂型药物中的应用。

8.权利要求1至7所述药物制备成煎煮剂的制备方法，其特征在于：

将各原料药洗净，分别粉碎，放入容器内，加入相对于各原料药质量之和8～10倍量的蒸馏水，浸泡5～6小时后，煮沸3～4小时，过滤；滤渣再次加入相对于各原料药质量之和6～8倍量蒸馏水，煮沸2～3小时，过滤；最后，滤渣加入相对于各原料药质量之和4～6倍量蒸馏水，加热煮沸1～2小时，过滤；合并三次过滤液，浓缩至1g/ml～2g/ml。

9.一种用于治疗头颈部肿瘤放疗后口干症的药物煎煮剂，其特征在于：原料药包括南沙参、北沙参、葛根、天花粉、生地黄、夏枯草、玄参、百合、金银花、麦门冬、天门冬、党参、玉竹、石斛、丹参、茯苓、川芎、五味子、乌梅和黄芩。