CN105189697A - 用于标记物品和组织的稀土空间/光谱微粒条码 - Google Patents
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Abstract
本文描述了用于标记物品和组织的使用上转换纳米晶体(UCN)在空间上和光谱上编码的聚合物微粒。具有光谱上可区分的发射光谱的UCN被布置在每个微粒的编码区的不同部分。
Description
政府利益声明
本发明是在美国空军授予的合同号FA8721-05-C-0002的政府支持下进行的。政府对本发明享有一定权利。
相关申请
本发明要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请No.61/801,351和2013年3月15日提交的美国临时专利申请No.61/800,995的权益和优先权,通过引用将其全部内容并入本文。
发明背景
许多工业(例如,药业、银行、美术)都对使用防“电子欺骗(spoofing)”或防伪标签来标记物品感兴趣。目前有许多不同技术用于使用编码标记物品,例如一维条码(如UPC条码)、二维码(如QR码)和射频识别(RFID)标签。然而,存在对更小的,更不引人注意的防“电子欺骗”或防伪标记的需求。
附图简述
图1示意性描述了根据实施方式的示例性微粒。
图2是根据实施方式,标记为“UCN1”的示例性上转换纳米晶体(upconversionnanocrystal)(UCN)发射光谱图。
图3是根据实施方式,标记为“UCN2”的示例性UCN发射光谱图。
图4是根据实施方式,标记为“UCN3”的示例性UCN发射光谱图。
图5是根据实施方式,标记为“UCN4”的示例性UCN发射光谱图。
图6是根据实施方式,标记为“UCN5”的示例性UCN发射光谱图。
图7是根据实施方式,标记为“UCN6”的示例性UCN发射光谱图。
图8是根据实施方式,标记为“UCN7”的示例性UCN发射光谱图。
图9是根据实施方式,标记为“UCN8”的示例性UCN发射光谱图。
图10是根据实施方式,标记为“UCN9”的示例性UCN发射光谱图。
图11是根据实施方式,标记为“UCN10”的示例性UCN发射光谱图。
图12是根据实施方式,具有与UCN发射带重叠(overlaid)的CCD图像传感器RGB通道光谱响应度图。
图13是根据实施方式,重叠(overlaying)CCD图像传感器RGB通道光谱响应度的UCN6的发射光谱图。
图14是示出根据实施方式,通过改变掺杂剂浓度产生的独特上转换发射光谱的图。
图15是根据实施方式,NIR照射(illumination)下的不同类型的UCN的图像。
图16是根据实施方式,不同类型的UCN的透射电镜图。
图17包括根据一些实施方式,不同批次的UCN的发射光谱图。
图18包括根据一些实施方式,UCN在施加或不施加外部磁场的液体中的发光图像。
图19是根据实施方式,UCN4的磁化强度(magnetization)相对所施加的磁场的图。
图20是示意性表示根据实施方式形成邻接微粒的方法的框图。
图21示意性描述根据实施方式形成邻接微粒的停流平板印刷(stopflowlithographic)法。
图22是根据一些实施方式,具有不同数量的编码区的微粒的发光图像。
图23是根据一些实施方式,各自包括不同类型UCN的微粒的积分强度值的图。
图24是根据一些实施方式,包括不同类型纳米晶体的微粒的积分强度数据散点图。
图25是根据实施方式,示出5σ置信围道(confidencecontour)的红色通道对绿色通道的平均测量积分强度数据与预期积分强度数据的图。
图26示出根据一些实施方式,不同批次微粒的积分强度数据。
图27是根据一些实施方式,在UCN表面化学修饰的每个步骤之后的UCN4发射光谱图。
图28示出根据一些实施方式,作为持续强度NIR辐照(irradiation)时间的函数的微粒发射强度。
图29示出根据一些实施方式,具有羧基末端化UCN的微粒和具有丙烯酸酯化UCN的微粒的强度对微粒寿命的图。
图30是根据实施方式,微粒的不同颜色通道的积分强度图。
图31是根据一些实施方式,标记泡罩包装(blisterpack)的微粒的发光图像。
图32是根据一些实施方式,标记泡罩包装的微粒的发光图像近视图。
图33是根据实施方式,泡罩包装上的编码微粒的部分或条纹的积分强度数据图。
图34是根据一些实施方式,编码PUA微粒和编码PEG微粒的部分或条纹的红色与绿色通道中的积分强度数据图。
图35是根据实施方式,模拟PET加工后编码微粒的发光图像。
图36包括根据实施方式,模拟PET加工前后编码微粒的积分强度图。
图37示出根据实施方式,标记线(thread)的微粒的发光图像。
图38示出根据实施方式,标记货币的微粒的图像。
图39是根据实施方式,嵌入(embedded)PVA钥匙主体(bulk)的编码微粒的图像。
图40是根据实施方式,嵌入ABS钥匙主体的编码微粒的图像。
图41是根据实施方式,用于标记泡罩包装、货币、信用卡、3D陶瓷制品、艺术品和高温铸造物体的微粒的图像。
图42包括根据一些实施方式,读出来自微粒发光图像的光谱编码的方法的图像。
图43包括根据实施方式,用于区分两个不同微粒编码的图像。
图44示意性描述根据一些实施方式,用于颗粒合成的流平板印刷和解码系统。
图45是用于图44的颗粒合成的系统的图像。
本文所公开的方法、系统和介质的其他特征、功能和益处基于以下说明(特别是与附图一并阅读时)是明显的。
详细说明
使用防伪或防电子欺骗的标签来标记物品存在许多挑战。例如,信息密集型加工如药品包装中单个单元的独特编码可能牵涉(entail)105-1012的编码能力以及高通量颗粒合成。举另一个例子,一些应用对于严酷环境的暴露要求热不敏感性、生物相容性和/或耐化学性。用于一些标记技术的读出系统的复杂度和成本会限制实施。一些标记应用要求在混杂因素(例如,复杂背景、朦胧(obscurant)、噪音)存在下的低误差读出,而这是困难的技术挑战。
实施方式包括用于标记物品和/或组织的聚合物微粒,生产该微粒的方法和使用该微粒进行标记的方法。每个水凝胶微粒包括编码区。编码区包括多个部分,并且一个或多个该部分包括相关联的多个具有不同光谱特征(spectralsignature)的上转换纳米晶体(UCN)。编码区的多个部分使得能够对微粒进行空间编码。每个区的相关联的多个UCN选自光谱上可区分的UCN组,其使得能够对微粒的每个区进行光谱编码。通过组合空间和光谱编码,微粒具有呈现优异放大能力的大规模多路复用(massivemultiplexing)能力。
编码对于不对称颗粒以CS指数放大而对于对称微粒以CS/2指数放大,这里C是可区分的光谱特征的数量(UCN“颜色”),S是空间特征的数量(例如,微粒“条纹”)。例如,对于具有S个编码部分和C个不同光谱可区分纳米晶体的组的对称微粒,下式列出了可用的编码或独特标识符的数量:
例如,其中对称微粒的编码区具有六个部分且每个部分包括选自五种不同类型的光谱不同纳米晶体的组的多个UCN的系统,可以生成约20,000个独特标识符/编码。举另一个例子,其中对称微粒的编码区具有六个部分且每个部分包括选自九种不同类型的光谱不同纳米晶体的组的多个UCN的系统,可以生成约500,000个独特标识符/编码。因此,适当数量的颜色可以与类似地适当数量的条纹结合以产生随任一数量的增量变化而快速放大的巨大的编码能力。为了提高标记能力,可以采用不对称微粒。例如,具有六个部分且每个部分包括九种不同类型的光谱不同纳米晶体之一的不对称微粒将产生超过百万个独特标识符/编码。为了提高标记能力,可以使用多个微粒的组合来标记物品。
一些实施方式组合空间图样与稀土上转换纳米晶体(UCN)、单波长近红外激发和便携式电荷耦合装置(CCD)基解码,以区分通过流平板印刷合成的颗粒。一些实施方式表现出高的可指数放大的编码能力(>106)、极低的解码虚警率(<10-9)、通过施加磁场操控颗粒的能力和对颗粒化学及严酷加工条件二者的显著不敏感性。本发明人进行的实验示出了大量满足正交要求的实践应用中所观察到的和预测到的译码之间的定量一致,包括药品包装的隐蔽多颗粒条码技术(covertmultiparticlebarcoding)(折射率匹配)、多重微RNA检测(生物相容性)和高温铸造物品的嵌入标记(耐温性)。
一些实施方式出于与高通量颗粒合成和便携式CCD基解码的相容性而采用鲁棒的编码方法。在一些实施方式中,所得颗粒与解码系统表现出对颗粒化学的显著不敏感性——使得能够与颗粒材料性质无关地调整编码能力和解码误差率——以及直接磁操控能力。在下文所述实例中,本发明人证明了在具有挑战性的现实环境中同时具有耐温性和生物相容性的颗粒的定量可预测解码。在单颗粒编码能力超过1百万且误差率小于百万分之一(ppb)的情况下,一些实施方式以数量级形式(byordersofmagnitude)增加了用于如法医制品(forensicproduct)标记和多重生物分析等应用的实践上可使用编码数量。可采用本文所述方法以将编码颗粒的用途拓展至广阔且持续扩展的一系列此前未曾探索的工业应用。可采用本文实施方式以从小的独特编码颗粒组产生具有大规模编码能力的隐蔽耐用的防伪标签。
图1示意性描述了根据实施方式,可用于标记物品或组织的示例性微粒10。微粒10具有包括聚合物的体部(body)12。体部12具有包括多个不同部分(例如,部分31、32、33、34、34、35、36)的编码区30,每个部分(31-36)具有选自光谱可区分UCN组的相关联的多个上转换纳米晶体(UCN)(例如UCN41)(参见下文对图2-11论述)。在一些实施方式中,一个或多个部分可以不包括任何纳米晶体并作为“空白”或零部分以用于编码。
例如,在一些实施方式中,具有第一光谱特征的第一多个UCN被布置在编码区的第一部分31。编码区的第二部分32包括具有不同于第一光谱特征的第二光谱特征的第二多个UCN。在一些实施方式中,微粒编码区也包括具有第三多个UCN的第三部分33。在一些实施方式中,微粒编码区也包括具有第四多个UCN的第四部分34。在一些实施方式中,微粒编码区也包括具有第五多个UCN的第五部分35。编码区的每个部分(31-36)中的多个微粒选自光谱可区分UCN组。
基于本公开内容,本领域技术人员认识到每个微粒可包括具有少于六个部分及相关联的多个UCN(例如,五个部分、四个部分、三个部分、两个部分)或多于六个部分及相关联的多个UCN(例如,部分、七个部分、八个部分、九个部分、十个部分等)的编码区。
与布置在编码区的部分中的多个UCN相关联的光谱特征在本文中也称为编码区的部分的光谱特征。在一些实施方式中,编码区的两个或更多个部分可以具有相同的光谱特征。在一些实施方式中,具有相同光谱特征的编码区的两个或更多个部分可以彼此相邻。在一些实施方式中,具有相同光谱特征的编码区的任意部分必须被具有不同光谱特征的编码区的一个或多个部分彼此分隔。在一些实施方式中,编码区的每个部分必须具有不同于编码区的所有其他部分的光谱特征。在一些实施方式中,编码区的一个或多个部分不包括纳米晶体,使得所述部分或多个部分是不具有光谱特征的“空白”。UCN的光谱特征包括使其区别于其他纳米晶体类型的UCN的发射光谱相关联的信息。在一些实施方式中,UCN或多个类似UCN的光谱特征包括一个光谱带的发射(或一个光谱范围中的发射)对另一个光谱带的发射(或另一个光谱范围中的发射)的积分强度。光谱特征或有关光谱特征的信息在本文中可称为光谱编码。
图2-10示出使用近红外光(NIR)激发(例如,来自NIR二极管激光器的980nm光)时分别标记为UCN1-UCN9的九种光谱可区分类型的UCN的实例组的发射光谱。当暴露于较低频率光(例如,近红外(NIR)光)时,实例组中的UCN在可见范围内在多个窄带中(例如,半高宽(FWHM)处宽小于70nm的带)发光。具体而言,光谱可区分UCN(例如,UCN1-UCN10)的实例组在中心处于约470nm处(例如,445-500nm)、中心处于约550nm处(例如,520-560nm)和中心处于约650nm处(例如,640-670nm)的两个或更多个带中发射。为了简便,445-500nm带在本文中称为蓝带,520-560nm带在本文中称为绿带,640-670nm带在本文中称为红带。
基于本公开内容,本领域技术人员认识到UCN组可包括少于九种(例如,八、七、六、五、四、三、二)或多于九种(例如,十、十一、十二等)不同类型的光谱可区分UCN。而且,基于本公开内容,本领域技术人员认识到具有不同于所示出那些光谱的光谱的UCN和在不同于所示出那些带的带中发射的UCN都落入实施方式的范围中。例如,图11示出了可在组中作为UCN1-UCN9中任一个的替代使用的或者除UCN1-UCN9以外还使用的标记为UCN10的UCN的发射光谱。为了增大编码能力,光谱不同的UCN的调色板(palette)可以通过调整Yb-Er-Tm比率而进一步扩展而对解码误差率具有可忽略影响。
多个UCN的光谱特征可包括与不同带中发射的积分强度的比率或多个比率相关的信息(例如,红带对绿带的比率或者反过来,红带对蓝带的比率或者反过来,蓝带对绿带的比率或者反过来,或者前述的任意组合)。这些比率可以针对UCN发射光谱而定义。然而,在一些实施方式中,多个UCN的光谱特征可包括关于不同带中发射的光强度的信息并包括关于所要用的检测器或图像传感器的响应度的信息。可采用任何检测器、图像传感器或成像装置。例如,检测器或成像装置可以是电荷耦合装置(CCD)、光电倍增管基装置(PMT)、互补金属氧化物半导体(CMOS)成像传感器、雪崩光电二极管阵列(APD)成像装置等。在一些实施方式中,可采用具有多于一个颜色通道的成像传感器。
图12示出了可在一些实施方式中作为检测器使用的典型RGBCCD装置的红色61、绿色62和蓝色63通道的光谱响应度。如所示出的,示例性UCN组的红色71、绿色72和蓝色73发射带与分别的红色61、绿色62和蓝色63通道响应度曲线的光谱响应度重叠。例如,图13示出了与典型RGB装置的通道的光谱响应度重叠的UCN6的发射光谱。每个图像传感器通道的发射光谱与预期光谱响应度的卷积(convolution)产生对应于CCD图像传感器的每个通道的预期光谱响应对每种类型的UCN的曲线。UCN类型的光谱特征可以包括有关图像传感器的预期光谱响应对具体UCN发射光谱的信息,例如两个颜色通道检出的预期积分强度的比率。
例如,下表1示出了CCD装置的预期光谱响应对UCN的UCN3-UCN7和UCN10型的发射光谱(参见上文图4-8和11的发射光谱)。预期光谱响应是UCN类型的发射光谱与图12所示图像传感器通道光谱响应度的卷积。具体而言,表1示出了因UCN发射而产生的每个颜色通道的预期积分总强度。表1还包括绿色通道对红色通道、蓝色通道对红色通道和蓝色通道对绿色通道的预期总强度比率。用不同颜色通道的比率表示积分强度减少或消除了对校准以测定任意特定颜色通道或发射带的绝对强度的需求。
表1
近期的技术已经采用包括荧光编码的微粒来进行生物化学或化学分析。本发明人已经发现与目前用以编码微粒的其他技术相比,采用UCN来识别微粒的不同编码区具有许多益处。例如,一些其他技术采用微粒荧光标记编码区中的一维或二维厚度变化或空穴来进行识别。
与具有多个窄发射带的UCN相反,常用的荧光标记分子(例如,荧光团)各自倾向于在单个宽带中发射(例如,DAPI荧光染料具有约100nm宽的FWHM的单个发射带)。在使用荧光团进行编码的微粒中,荧光团的宽发射带限制了发射带之间没有明显重叠且不会导致识别不清的可被采用的不同荧光团数量。另外,单个荧光团不存在多个发射带可能要求使用外部校准标准。相比之下,UCN具有可见光谱的不同部分中的多个窄发射带(例如,以10至100nm分隔)。不同带中的发射强度比率可用于区分不同纳米晶体,并且还可起到内部校准标准的作用,消除了对外部校准的需求。
使用UCN进行编码的微粒可以比使用荧光团进行编码的微粒经历更小的因自发光而导致的信噪比降低。发光UCN在一个波长范围内吸收光,而在更短的波长范围内发射光(例如,在NIR范围内吸收而在可见范围内发射)。相比之下,常用的荧光团和量子点通常在一个波长范围内吸收光,而在更长的波长范围内发射光(例如,在紫外范围内吸收而在可见范围内发射)。例如,常用荧光团4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)具有约370nm(UV)的吸收最大值和约450nm(蓝色)的发射最大值。用于识别(例如,使用UV光)的荧光团的照射可导致能降低信噪比的非有意的材料和溶剂在可见波长中的自发光,这可能是生物样品的重大问题。由于本文所述纳米晶体是上转换的,用于激发纳米晶体的NIR光一般不引起可见范围的较短波长中的自发光。因此,UCN的使用可改善编码区的信噪比。
与使用可能要求多个光源以提供不同波长带中的激发的不同类型荧光团的微粒相反,使用不同类型UCN进行编码的微粒可仅要求单个窄带激发源。例如,可以使用功率密度小于10W/cm2的980nm光源(例如,近红外(NIR)激光二极管)作为用于多个不同类型UCN的单个激发源。相比之下,使用针对多个部分可见光谱的常见荧光团的微粒,例如分别具有350nm、503nm和632nm处的吸收最大值的DAPI(蓝色)、Oregon绿500(绿色)和ALEXAFLUOR633(红色),可能要求多个不同激发源如UV激光器、氩离子激光器和红色氦氖激光器。
在一些实施方式中,UCN是稀土纳米晶体,其是具有可调谐(tunable)光谱性质的明亮反斯托克斯(anti-Stokes)发射体。单独的UCN在单个波长吸收连续波(CW)NIR光并在可见光谱的多个窄带中发射。大的反斯托克斯位移减少来自样品自发光的光谱干扰并导致增强的信噪比。与M-墨(光活性染料,其中纳米结构化的磁性材料反射不同波长的光)或量子点相比,这些益处甚至在朦胧或复杂反射背景的存在下持续。通过调整镧系元素掺杂剂的相对化学计量调谐多个带中的发射强度,允许比率可计量的独特的光谱编码,其中两个或更多个带中的积分强度比率而非绝对强度起到编码的作用。在一些实施方式中,外部光谱标准(例如,多孔硅晶体所要求的)、精确的染料负荷(例如,量子点和液相芯片(luminex)所用的)、灵敏的仪器(例如,M-墨所要求的)和大量的校准对于读出可以是不必要的,使得能够使用标准CCD成像来进行解码。
UCN的合成实施例
通过可放大的分批水热合成制造镧系元素掺杂的NaYF4UCN,这只是用于合成NaYF4UCN的众多已知方案中的一个。
在TEFLON涂布的不锈钢压力容器中加热水性稀土氯化物盐、氢氧化钠、氯化铵、乙醇和油酸。具体而言,将2mlReCl3(0.4M,RE=Y、Yb、Er、Gd、Tm)和2mlNH4F(2M)加入3mlNaOH(0.6M)、10ml乙醇和10ml油酸的混合物中。将溶液转移至50mlTEFLON内衬高压釜中,在200℃下加热2小时。离心所得产物以收集纳米晶体,然后用乙醇和去离子水反复洗涤,然后在环己烷中再分散。
在合成过程中,本发明人使用不同镧系元素掺杂剂的浓度和反应时间及温度以提高纳米晶体的发光强度和改变纳米晶体的上转换光谱。
上述合成过程可以产生具有不同晶体结构的两个不同相中的NaYF4UCN:具有立方晶体结构的α相和具有六方晶体结构的β相。一般而言,由于β相中表面缺陷对晶体体积的比率较低,β相晶体的发光强度显著高于α相晶体。在没有高水平钆掺杂的情况下,必须将相对高的温度保持相对长的时间(例如,350℃24小时)以诱导纳米晶体中的α→β相变。相比之下,本发明人掺杂了30mol%钆(Gd)以在保持较短时间(2小时)的较低温度(200℃)下诱导α→β相变。由于其他掺杂剂的存在,Gd很少影响或不影响产生的上转换发射光谱的形状。
由于纳米晶体尺寸增加,增加反应时间和增加反应温度倾向于增加UCN的发光强度。增加纳米晶体尺寸降低了纳米晶体的表面积对体积比率,由此降低了表面缺陷对晶体体积比率。而且,由于(在较小纳米晶体中可以发生的)高频发射的优先猝灭,较大纳米晶体的发光更不可能红移。
使用除Gd以外的掺杂剂的浓度改变上转换发射光谱。通过调整UCN反应预混合物中的镧系元素离子Yb3+、Er3+和Tm3+的相对化学计量产生光谱不同的UCN。镧系元素掺杂剂化学计量对UCN纳米结构和表面化学、来自颗粒化学和所得材料性质的发射光谱的解耦控制具有相对小的影响。镱(Yb3+)是明亮多色发射的重要掺杂物,因为它起到高NIR吸收横截面吸收和上转换发射能量转移剂的作用。增加Yb百分比倾向于使上转换光谱“红移”,提高铒(Er3+)共掺杂晶体中红带(640-670nm)的发射强度相对于绿带(520-560nm)的发射强度的比率。图14说明了增加Yb浓度如何使发射光谱位移并将总发射颜色从绿色位移至橙色。低水平(2%或更低)掺杂Er3+导致中心在550nm和650nm处的窄峰。取决于Yb浓度,掺杂Yb3+和Er3+的材料的总发射颜色可以从绿色到红色。极低水平(~0.2%)掺杂铥(Tm3+)导致在蓝带(445-500nm)中发射和在800nm处的更强的峰。
产生标记为UCN1-UCN10的十种不同类型的光谱可区分镧系元素掺杂NaYF4UCN。不同类型的镧系元素掺杂NaYF4UCN的光谱在图2-11中显示。使用NIR激光二极管辐照的UCN1-UCN9类型的总颜色在图15中示出,包括在980nm近红外(NIR)激发下的UCN1-UCN9环己烷悬浮液的发光图像。如图15所说明的,UCN的颜色可由裸眼容易地区分。每种类型的纳米晶体所用的掺杂剂的组成在下表2中列出。补足每种掺杂剂浓度余量的Y浓度在方括号中,因为它不是活性掺杂剂。
表2
图16示出了通过上述方法产生的UCN的UCN1-UCN9类型的透射电镜(TEM)图像以及UCN6纳米晶体的放大图像。在图16中,比例尺为100nm。通过将UCN环己烷液滴置于铜网表面制备TEM样品。总的来说,产生的纳米晶体是杆状的,具有长度为250-450nm和宽度为40-60nm的平均尺寸。
本发明人制备了相同类型纳米晶体的数个不同批次,以确认批与批之间的发射光谱是一致的。使用具有1WCW二极管激光器(980nm)作为激发源的荧光光谱仪在聚(氨酯丙烯酸酯)(PUA)预聚物溶液(9/1PUA/PI(体积/体积))中测量UCN的上转换发光光谱。图17示出了UCN7型纳米晶体的三个不同批次的归一化发射光谱。如所示出的,三个不同批次的发射光谱在组合图上是实际上不可区分的。
UCN1-UCN10的高Gd含量使得UCN为顺磁性并通过外部磁场经受物理操控。本发明人通过使用外部铁磁体操控悬浮在小瓶中的纳米晶体,确认了这一点。图18包括(a)未施加磁场的沉降在小瓶底部的,和(b)施加来自铁磁体的磁场将UCN拉至小瓶左侧的小瓶中液体中的UCN的发光图像。图19是使用超导量子干扰装置(SQUID)获得的,UCN4的作为施加磁场的函数的磁化强度的数据图。
UCN的表面修饰实施例
上述合成方法产生由油酸(具有17碳烃尾的脂肪酸)封端(capped)的纳米晶体。作为油酸封端的结果,所得纳米晶体在水性介质中不溶,产生与在水性或亲水性源材料中分散纳米晶体相关的问题。而且,具有油酸尾的纳米晶体只在疏水性介质中明亮地发光。油酸封端UCN暴露于水引起明显的聚集和因表面缺陷介导猝灭导致的高度可逆发光衰减。
本发明人利用修饰UCN油酸尾的方法改善它们在水中的溶解度并增加它们在亲水性介质中的发光。油酸双键被氧化以形成醇,然后被解离,由此释放油酸链的面向外部的疏水性部分并形成羧酸基团。
用以修饰UCN油酸尾的具体过程包括将0.1克UCN加入环己醇(100ml)、叔丁醇(70ml)、水(10ml)和5wt%K2CO3溶液(5ml)的混合物中,并在室温下搅拌约20分钟。然后,将20ml勒米厄-冯鲁德洛夫(Lemieux-vonRudloff)试剂(5.7mMKMnO4和0.1MNaIO4水溶液)逐滴加入该溶液。所得混合物搅拌48小时。将产物离心并用去离子水、丙酮和乙醇洗涤。随后,将UCN分散在pH为4的盐酸(50ml)中,搅拌1小时形成羧基末端化纳米晶体,用去离子水洗涤5次并通过离心收集。所得羧基末端化纳米晶体在水性介质中分散而不聚集,并在亲水性介质中强烈发光。如果亲水性材料被用于微粒体部,表面修饰是有用的;然而,对于疏水性材料如PUA也许不需要。
本发明人开发了用于修饰羧基末端化UCN以形成可与微粒的聚合物材料交联的丙烯酸酯末端化UCN的方法。该方法包括将200μlEDC(20mg/ml)和200μl磺基-N-羟基琥珀酰亚胺(磺基-NHS)(20mg/ml)与200μl羧基末端化UCN的2-(N-吗啉)乙磺酸(MES)缓冲液(0.1M,pH6.0,40mg/ml)混合,在室温下搅拌2小时以将表面活化为羧酸基团。离心NHS活化的UCN并用水洗涤。将沉淀再分散到含有2-羟乙基丙烯酸酯(20mg/ml)的200μlPBS缓冲液(0.1M,5ml,pH7.2)。然后在室温下搅拌混合物24小时。通过反复离心(3000rpm,5分钟,5次)纯化所得丙烯酸酯化UCN并在去离子水中再悬浮。
图20是制备用于标记物体或组织的聚合物微粒的方法的流程图110。提供第一编码区源材料(112)。第一编码区源材料包括聚合物和具有第一光谱特征的第一多个UCN。例如,第一多个UCN可以是上文所述且标记为UCN3的纳米晶体。第一多个UCN(UCN3型)的光谱特征可以描述为图4所示光谱,或者可以通过一个检测通道相对于另一个检测通道的积分强度比率描述(例如,表1所示绿色检测通道积分强度和红色检测通道积分强度的比率),或通过多个不同积分强度比率描述(例如,绿色对红色,蓝色对绿色,红色对绿色)。还提供第二编码区源材料(114)。第二编码区源材料包括具有不同于第一光谱特征的第二光谱特征的第二多个UCN。第二多个UCN可以是上文所述且标记为UCN4的UCN。第二多个UCN(UCN4型)的光谱特征可以描述为图5所示光谱,或者可以通过一个检测通道相对于另一个检测通道的积分强度比率描述(例如,表1所示绿色检测通道积分强度和红色检测通道积分强度的比率),或通过多个不同积分强度比率描述(例如,绿色对红色,蓝色对绿色,红色对绿色)。虽然该流程图仅仅具体说明了第一编码区源材料和第二编码区源材料,但是编码区源材料要求的数量与所得微粒中期望的编码区的部分数量相对应。
第一编码区源材料与第二编码区源材料被交联形成编码区的第一部分31和编码区的第二部分32。在具有多于两个部分的编码区的实施方式中,每个部分与编码区的一个或多个其他部分交联形成邻接微粒。
在一些实施方式中,编码区的至少一些部分的UCN具有亲水性表面。在一些实施方式中,编码区的至少一些部分的UCN具有亲水性配体。在一些实施方式中,提供第一编码区源材料并提供第二编码区源材料可包括修饰第一多个纳米晶体和第二多个纳米晶体以获得亲水性表面和/或亲水性配体。具有亲水性表面和/或亲水性配体可帮助UCN分散在水性或亲水性源材料中。例如,在一些组织标记应用中,水凝胶材料可用于体部。
在一些实施方式中,编码区的至少一些部分的UCN具有丙烯酸酯化配体以与水凝胶基质的聚合物交联。在一些实施方式中,提供第一编码区源材料并提供第二编码区源材料可包括修饰第一多个纳米晶体和第二多个纳米晶体以包括丙烯酸酯化配体。在一些实施方式中,多个UCN在颗粒合成时通过丙烯酸酯基团结合至聚合物材料。
在其他实施方式中,另一种类型的共价连接可以在UCN和聚合物基质之间形成。UCN可以使用任意数量的共价连接机制(例如,酰胺连接、二硫化物、酯、醚、醛/酮、环加成、点击化学、叠氮化物和氨基甲酸酯)结合至聚合物基质。
在一些实施方式中,体部包括疏水性聚合物材料如PUA。在这些实施方式中,所采用的纳米晶体可具有疏水性表面或疏水性配体。油酸封端的纳米晶不需要修饰以分散在疏水性材料如PUA中。
在一些实施方式中,至少一些UCN掺杂稀土金属。在一些实施方式中,至少一些UCN掺杂包括至少30mol%Gd的组合物。在一些实施方式中,至少一些UCN是顺磁性的。
在一些实施方式中,编码区的每个部分的材料是相同的材料。在一些实施方式中,编码区的一些部分的材料不同于编码区的其他部分的材料。
如上所述,在一些实施方式中,UCN具有亲水性表面。在一些实施方式中,UCN具有亲水性配体。具有亲水性表面和/或亲水性配体可帮助UCN分散在源材料中。
在一些实施方式中,方法还包括将每个编码区的源材料共流至用于交联的区域。例如,可采用停流平板印刷(SFL)技术来形成微粒。在SFL中,黏性的UV敏感性预聚物溶液(其在本文中可称为源材料)经历层共流进入小型微流体装置,其可由聚二甲基硅氧烷(PDMS)制得。对于有机合成,微流体装置可从全氟聚醚(PFPE)制得。预聚物溶液流短期停留,其中装置中的预聚物溶液暴露于光掩模图样化的(photomask-patterned)紫外光。UV光在由光掩模描绘的区域中在毫秒内引起交联、聚合或二者,形成微尺寸的(micro-sized)聚合微粒。每个颗粒的形状由光掩模限定。颗粒的每个条纹部分的组成由层共流流(例如,源材料)的组成确定。因为具有同时控制总体微粒颗粒形状和微粒不同条纹部分组成的能力,SFL技术特别好地适合于使用纳米晶体的微粒空间和光谱编码。
图21示意性描述了SFL被用于制备具有包括含有具有可区分光谱特征的UCN的不同部分的编码区的水凝胶微粒。在图中,编码区源材料(ERSM)标记为ERSM1-ESRM6。每个编码区源材料包括预聚物142和多个UCN,其在一些实施方式中可以是丙烯酸酯化UCN144。如本文所用,术语预聚物包括单体和可以交联的聚合物链。如本文所用,术语交联是宽泛地指在聚合物链之间形成连接,以形成聚合物和纳米颗粒之间的连接,并且以使单体聚合。一种或多种编码区源材料ERSM1-ERSM6流至微流体装置内的区域150。当共流短暂停止时,光源160(例如,350nmUV光源)、光掩模162和聚焦镜(例如,物镜164)在区域150提供了图样化的且聚焦的光,以使预聚物142交联/聚合。预聚物源材料的交联146通过创造聚合物网络,形成邻接微粒170。如所示出的,UCN144可包括丙烯酸酯化配体,其允许UCN144与聚合物网络148交联146。各个编码区源材料ERSM1-ERSM6形成微粒170的编码区的对应部分171-176。在一些实施方式中,UCN不与聚合物网络交联,而是被聚合物网络148的基质孔径物理夹带。
虽然示出光掩模162具有同时形成四个微粒的图样,在一些实施方式中,光掩模可具有同时形成多于四个微粒的图样。在一些实施方式中,一次可只形成一个微粒。在一些实施方式中,光掩模可具有同时产生具有不同形状的微粒的图样。在一些实施方式中,光掩模可产生不对称颗粒和/或具有非矩形形状的颗粒。
虽然示出微粒170具有六个编码区,在其他实施方式中,可以有多于或少于六个编码区。例如,图22示出了各自具有两个至六个之间的编码区的不同微粒的发光图像。具有额外的编码区的微粒(例如,七个条纹而非六个)可以将单个颗粒编码能力提升至超过一千万,而仅仅要求微流体合成装置上的额外输入口。
关于用于形成邻接聚合物微粒的SFL技术的进一步详细内容,参见2012年12月13日公开的美国专利申请公开号US2012/0316082A1和2012年1月5日公开的美国专利申请公开号US2012/0003755A1,通过引用将其全部内容并入本文。示例性流动平板印刷系统在下文中被描述于与图44和45有关内容中。
具有UCN的PEG-DA水凝胶微粒生产实施例
本发明人通过停流平板印刷生产聚乙二醇二丙烯酸酯(PEG-DA)聚合物微粒。首先,本发明人制备微粒组,每个组仅包括一种类型的纳米晶体以确定纳米晶体引入到微粒中是否改变纳米晶体的发射光谱。对于每个纳米晶体类型UCN1-UCN10,生产五十个PEG-DA水凝胶微粒。使用CCD装置获得每个微粒的三色图像(红色通道、绿色通道和蓝色通道),同时通过NIR光照射产生红色通道图像、绿色通道图像和蓝色通道图像。对于每个通道图像,对每个微粒的边界内的强度(像素值)进行积分,产生每个微粒的每个通道的“像素值”。图23包括UCN1-UCN9型的五十个微粒的红色、绿色和蓝色通道的积分“像素值”的直方图。一些类型的直方图还包括代表性NIR-照射微粒的插入图像。如插入图像所示,可以使用停留平板印刷方法形成不同微粒形状。
然后每种类型的UCN的五十个微粒的平均测量积分强度值与从UCN发射数据与图像传感器响应曲线的卷积获得的预期积分强度数据比较。下表3包括微粒中的UCN的测量平均积分强度数据、标准偏差和变异系数。基于来自溶液中的UCN的发射光谱的预期积分强度数据也被包括在内以进行比较。如该表所示,平均积分强度与预期积分强度值相一致。所有颗粒和UCN颜色的平均变异系数为2%。这对应于分别合成的颗粒的分别获得的图像的2.1RGB单位(在255尺度)的平均标准偏差,表明卓越的颗粒至颗粒再现性。另外,误差椭圆没有重叠超过6σ,表明预期具有小于1ppb的解码误差率。因此,如果已知一类纳米晶体的发射光谱,可以可靠地预测颜色通道中的检测积分强度。
表3
图24是示出引入UCN1-UCN9型纳米晶体的每个微粒的红色通道、绿色通道和蓝色通道积分强度值的散点图。所有UCN1-UCN9型纳米晶体具有红色通道和绿色通道发射强度。UCN1、UCN2、UCN6、UCN7、UCN8和UCN9型纳米晶体具有蓝色通道以及红色和绿色通道的发射强度。围绕每个数据点簇的椭圆是从将高斯混合模型拟合至数据获得的3σ、4σ和5σ围道。如紧密簇之间的分隔所示出的,每个微粒的UCN类型可以使用每个微粒的红色通道、绿色通道和蓝色通道积分强度明显区分。图25示出了整合UCN1-UCN9型纳米晶体的颗粒的绿色通道对红色通道中的平均积分强度值(测量值正方形)和预期积分强度值(卷积值圆形)的比较。椭圆代表5σ置信围道。
因此,本发明人证实了使用NIR二极管激光器照射和使用标准CCD相机成像的整合在聚合物颗粒中的六种不同类型UCN的噪音鲁棒的光谱区分。而且,如绿色通道对红色通道图所示,红色通道积分强度和绿色通道积分强度足以区分六种不同类型的纳米晶体。图24和25散点图揭示了簇重叠只在离平均超过六个标准偏差处发生,暗示预期误差率小于十亿分之一(1ppb)。
本发明人还比较了不同时间生产的微粒的不同批次,以测定不同批次的微粒的积分强度的可靠性和可预测性。生产五十个微粒的五个单独批次,每个批次包括相同UCN4型纳米晶体。用NIR光源照射微粒,并用CCD相机获得颜色图像。产生全部五个批次中的微粒的积分强度数据,并比较每个批次的平均积分强度值。图26是比较五十个微粒的每个批次的绿色通道和红色通道的平均积分强度的图。五个批次的红色和绿色通道中的积分强度相一致。如所预期的,蓝色通道没有检出信号。下表4列出了每个批次测量的红色和蓝色积分强度值,证明了不同批次微粒的光谱特征的一致性和再现性。
表4
本发明人确认了氧化和丙烯酸酯化过程不改变UCN的发射光谱。图27是UCN的每个表面化学修饰步骤之后的UCN4型纳米晶体的发射光谱图(例如,在环己烷处理前,在氧化后,在丙烯酸酯化后,和在PUA预聚物溶液中)。光谱彼此覆盖,证实引入微粒前的UCN表面化学修饰不明显影响所得颗粒的发射光谱。
本发明人还确认了由于光漂白,整合入水凝胶微粒的纳米晶体在延长的强NIR辐照下的发光响应不衰减。图28是强度作为包括UCN7型纳米晶体的水凝胶微粒连续暴露于来自1W激光器的980nmNIR光的时间的函数的图。这与因光漂白而表现出衰减的许多常用荧光团相反。
本发明人还比较了使用羧基末端化UCN制备的水凝胶微粒(其中纳米晶体被限制在水凝胶基质中的孔中)与使用丙烯酸酯化UCN制备的水凝胶颗粒(其中纳米晶体经丙烯酸酯结合至水凝胶基质)的稳定性。图29包括比较强度的图,所述强度是包括丙烯酸酯化UCN7型纳米晶体的微粒与包括未丙烯酸酯化的羧基末端化UCN7型纳米晶体的微粒的微粒寿命的函数。如所示出的,包括未丙烯酸酯化的羧基末端化UCN的微粒的发射强度在30天过程中降低,推测是因为UCN扩散出微粒。相比之下,具有丙烯酸酯化UCN的微粒在30天老化过程中未示出衰减。因此,UCN丙烯酸酯化及随后结合至水凝胶基质改善了微粒的发光稳定性(例如,保质期)。
具有光谱和空间编码的邻接微粒的形成实施例
在证实了用于形成UCN的本方法的可预测性和再现性以及每个仅包括一种类型UCN的水凝胶颗粒的光谱的可预测性和再现性之后,本发明人生产了同时具有光谱和空间编码的PEG-DA水凝胶微粒和聚氨酯丙烯酸酯(PUA)微粒。PUA微粒是耐热和耐化学的。PEG-DA微粒是生物相容和介孔的,允许大型生物大分子的扩散。对于更密集的交联PUA颗粒,疏水性UCN表面化学和大的杆状UCN纳米结构使得微粒中UCN的均一和不可逆物理夹带成为可能。相比之下,UCN稳定整合到微粒涉及使用具有UCN上的UV活性官能团的亲水性表面化学,以进行上述强有力的共价引入。
具体而言,生产每个包括分为多个部分(例如,多个条纹)的编码区的伸长的聚合物微粒,每个部分包括具有可区分光谱特征的多个纳米晶体。虽然生产的微粒包括编码区两个、三个、四个、五个或六个部分,在一些实施方式中,每个微粒可含有具有超过六个部分的编码区。在一些实施方式中,一些颗粒可具有与其他颗粒数量不同的部分。虽然生产的水凝胶微粒是矩形且伸长的,但在一些实施方式中,水凝胶微粒可具有不同的长宽比和/或不同的形状。而且,生产的微粒可以是对称或不对称的。
通过SFL使用编码区源材料生产微粒。对于PEG-DA水凝胶微粒源材料,丙烯酸酯化UCN分散在PEG-DA预混合物溶液中,产生45体积%PEG-DA(Mn=700)、40体积%UCN(0.5mg/μl)、10体积%聚(苯乙烯磺酸盐)PSS和5体积%DAROCUR1173光引发剂(PI)的混合物。对于PUA微粒源材料,150mgUCN分散在300μl的9:1体积比PUA/PI溶液中。参考图21,如上所述,使用SFL将源材料用于形成邻接微粒。
从聚二甲基硅氧烷(PDMS)制造用于SFL系统的微流体装置。以10:1的比率混合PDMS与固化剂,真空下脱气30分钟。将脱气的PDMS倒至SU-8母模上,在65℃过夜固化。然后将通道从模具切割而出并粘合至涂布部分固化的PDMS以确保氧透气性的玻璃载片。在65℃下过夜彻底固化装配的装置。SFL系统的微粒体装置中的微流体通道为300μm宽和36μm高。
使用附带绘图程序的计算机设计用于SFL的光掩模并用高分辨率打印机打印。在合成之前,将掩模置于显微镜的视场光阑中。从聚二甲基硅氧烷(PDMS)制造用于SFL系统的微流体装置。以10:1的比率混合PDMS与固化剂,真空下脱气30分钟。将脱气的PDMS倒至SU-8标准模型上。
SFL系统的微流体通道用复合材料单体溶液装载,在显微镜载片台排列,并经受压力驱动流动。在每个合成周期中,暂停单体流(350ms)并且颗粒在使用经二向色滤光片装置(365nm波长光,100ns曝光时间)过滤UV光的装置中进行光聚合。聚合的颗粒然后被对流进入收集管500ms。合成以每秒5个颗粒的速率发生。在合成之后,漂洗颗粒。使用乙醇:PEG200(1/1(体积/体积))漂洗PUA颗粒8次,并在乙醇中储存。使用1XTET(1xTE与0.05%(体积/体积)吐温20)漂洗PEG颗粒3次。
虽然在本文所述实施例中PEG-DA和PUA被用于微粒,但是任何已在停流平板印刷中使用的二丙烯酸酯化的单体都可用于编码区。而且,可以采用UCN(具有修饰表面或配体的纳米晶体或具有未修饰表面或配体的纳米晶体)在其中可良好分散的任何二丙烯酸酯化单体。
在用于测试的编码水凝胶微粒的最初批次中,编码区的每个部分包括选自UCN3、UCN4、UCN5和UCN7型的组的多个纳米晶体,其特征描述如下。如本文所用,编码微粒是指每个具有编码区的一个或多个部分且每个具有一种或多种类型的光谱可区分UCN的微粒。使用NIR二极管激光器照射八个编码微粒,并用标准CCD图像传感器成像。计算图像传感器的红色和绿色通道的积分强度。图30是八个微粒中的编码区的每个部分的绿色通道积分强度对红色通道积分强度的图。如所示出的,编码区的部分的积分强度丛聚为对应于UCN3、UCN4、UCN5和UCN7纳米晶体类型的群。椭圆是对来自仅具有一种类型纳米晶体的颗粒的数据的5σ高斯拟合,其可认为是“训练数据”。编码颗粒的所有数据点都落入训练数据的5σ高斯拟合。
编码微粒可用于许多不同类型的标记应用。在一些实施方式中,代表性颗粒群覆盖包装表面的一大部分。在一些实施方式中,由一系列或一组多个颗粒构成的独立编码被置于定义良好的位置。表面上的一系列或一组颗粒可用于独特地识别对于不对称颗粒具有(CS)N而对于对称颗粒具有(CS/2)N的编码能力的物体,这里N是沉积颗粒的数量。随机嵌入来自刚好1000个独特的不对称颗粒的组的10个颗粒产生~(1000)10或1030的编码能力,足以独特地条码标记地球上的每个生产的产品。
如图31所示,本发明人使用两个部分(两个条纹)、三个部分(三个条纹)和四个部分(四个条纹)的编码微粒的组合——每个条纹包括UCN1-UCN9型纳米晶体之一——来标记聚氯乙烯泡罩包装材料。编码颗粒分散在分层溶液中,具体为按体积计9:1的PUA/光引发剂溶液。两微升的预聚物溶液滴在泡罩包装上。十分钟后,使用365nmUV光将PUA交联30s。
图31示出了使用1W980nmNIR激光器照射的泡罩包装。PUA颗粒和周围的层压材料具有相同的折射率,使它们不可见,除非使用适当的NIR源照射。图31的详细视图示出了在980nm激光照射下使用显微镜成像的微粒。在该图像中,每个部分的总体颜色是可容易区分的。图32是层合在药品泡罩包装上的编码PUA颗粒的另一个发光图像。在图32中,每个微粒具有2至6个编码区。
进一步地,图33包括每个微粒的每个区的红色和绿色通道的积分强度图。紧密簇聚证实了每个部分或条纹的光谱特征是可容易区分的。而且,所有数据都落入从单色水凝胶微粒训练组确定的5σ不确定限内。尽管泡罩包装表面存在复杂背景,所有编码光谱都落入训练面心的5σ内。显然,如基于PEGDA的训练数据针对UCN3-5和7的成功使用所示,基于PUA的RGB训练数据是不需要的。
图34是用于生物分析的PEG-DA微粒和用于标记泡罩包装的PUA微粒二者的红色和绿色通道的每个微粒的每个部分的积分强度图。如所示出的,数据拟合到两种类型微粒的5σ围道中,证实了识别可靠性适用于不同微粒材料。
PUA微粒耐受暴露于和聚(对苯二甲酸乙二酯)一样随处可见的在熔融塑料中最高260℃的高温铸造,而不影响解码,开启了使用耐用、嵌入条码的应用。本发明人实验性证实PUA微粒可以耐受常规聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)加工。为模拟PET加工,将PUA编码微粒装入含有PET颗粒的小瓶中。将含有PUA微粒和PET芯片的混合物的小瓶加热至260℃,直至PET颗粒完全熔融。将熔融微粒和PET溶液滴在底部玻璃载片上,然后用顶部玻璃载片夹层。将夹层玻璃载片再加热,直至夹层溶液分散以产生均匀的PET膜。在熔融过程前后获得发光图像。图35是在模拟PET加工后使用NIR光照射的两个PUA编码微粒的发光图像。图36包括在PET加工后10个微粒中不同颜色编码的积分强度的图。如图36中的图所示,编码微粒的发射未显示出被模拟PET加工影响,这意味着PUA微粒可用于经历PET加工的PET源材料中。
PUA微粒也对重复照射和环境光线不敏感,这是相对于必须要储存在暗处的荧光标记颗粒的明显优势。
其余技术风险的考察也许会引起人们怀疑对于密集颗粒包装的需求和因潜在颗粒重叠而附带的准确度权衡。然而,要求的小量颗粒消除了这一挑战。例如,对于大小为~250x70微米的10个颗粒的沉积和大约10mm的视野范围,需要最大300-500微米的颗粒间间隔以在范围边缘提供舒适的缓冲。相比之下,低端消费者喷墨打印机可以可靠地将墨水的单个点以300点每英寸或者一点每80微米间隔开,使得能够准确沉积颗粒。
PUA微粒可用于许多不同类型制品的表面标记。例如,本发明人用微粒涂布聚酯线。将颗粒混合在9:1PUA对PI溶液中,其然后用于涂布线。然后使用365nmUV灯将溶液光聚合。图37包括上图中在正常照射下和下图中在NIR照射下涂布在线上的微粒的图像。正常照射下的图像示出了微粒是不引人注目的。如图38所示,微粒还应用于货币。
微粒可以特别好地适合于防伪目的的标记,因为微粒相对容易成像并且相对容易获得图像的定量光谱信息,但是使伪造者难以“电子欺骗”具有空间/光谱特征和具有相同性质的微粒排布的微粒。
本发明人还用微粒来标记物体主体。例如,图39示出了使用3D打印形成的聚乙烯醇(PVA)钥匙。PVA钥匙主体包括约12个微粒。如左图所详细示出的,微粒在正常照射下不可见。然而,在NIR照射下,微粒可以清楚区分。
图40示出了使用3D打印形成的丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)钥匙,其包括钥匙主体中的约12个微粒。如左图所详细示出的,微粒在正常照射下不可见。然而,在NIR照射下,微粒可以清楚区分。本发明人还将微粒嵌入到聚乳酸(PLA)钥匙主体中。
在PVA、ABS和PLA钥匙中,通过将微粒涂布在穿过3D打印机的挤出元件的塑料丝上来将它们嵌入到钥匙主体中。然而,在其他实施方式中,可以在形成或模塑材料(即,通过注射模塑或吹塑模塑)之前将微粒加入材料主体。
例如,材料主体中具有微粒的聚苯乙烯钥匙在高温下铸造(参见图41)。将硅氧烷模塑材料倒在钥匙上并固化24小时以形成模具。将UCN整合PUA颗粒的比率为9:1(体积/体积)的PUA/PI溶液滴到模具中,并使用364手持UV灯固化30s。使用聚苯乙烯(MW=280,000)颗粒注满钥匙形模具并在260℃加热90分钟。将硅氧烷模具冷却至室温并将铸造的物体从模具中取出。然后在1W980nmNIR激光器的激发下使用定制便携式解码器获得发光图像。
在重要的是在使用可见光的普通照射下微粒不可见的应用中,可以选择微粒的聚合物材料以与微粒所要附着的材料的折射率相匹配。对于表面标记应用,可以选择微粒的聚合物材料以与用于将微粒附着至下伏物体的涂层材料的折射率相匹配。对于在物体体部中标记,可以选择微粒的聚合物材料以与物体体部的折射率相匹配。
在一些实施方式中,可以使用不同类型的微粒作为组织嵌入标记。
如图41的图像所说明的,微粒可用于标记不同类型物体的表面和/或主体。微粒在正常照射下是不引人注目的或是“隐蔽”的,但在NIR照射下是可清楚看到的。值得注意的是,解码不受基于显微镜的仪器所限。图41说明了采用由装有物镜的移动电话相机构成的便携式装置的便携式解码器所获得的图像。具体而言,便携式显微镜解码器是使用以下组件装配:具有植入相机的移动电话、针对10X目镜管组件的DIN物镜、20X物镜(长工作距离(LWD)放大倍数20X/数值光圈(0.30))和针对显微镜目镜的移动电话适配器。图41包括用于标记药品泡罩包装、货币、信用卡、3D陶瓷物体、艺术品和高温铸造聚苯乙烯钥匙的微粒的图像。
图42说明了根据本发明的一些实施方式的读出微粒光谱编码的方法。首先,沿x或y轴确定最大值或最小值(步骤1)。确定颗粒的中点和端点(步骤2)。确定颗粒取向,并且在不对称颗粒的情况下确定颗粒的方向(direction),并且确定每个条纹的中心(步骤3)。计算围绕每个条纹的取样区域中的平均RGB值(步骤4)。
具体而言,通过CCD解码器获得具有6个条纹的颗粒的图像,并载入图像处理和分析软件(例如,Natick,MA的Mathworks的MATLAB)。使用基于灰度强度的边缘检测算法明确颗粒边界。平均化边界像素x和y以确定颗粒面心。记录具有最大和最小x和y值(共四点)的边界像素,使用相邻点之间的距离确定颗粒端点,或者位于颗粒边界第二短的边缘的像素及其纵轴。然后使用末端像素和面心像素确定编码取向和颗粒纵轴的指向(director)。通过将颗粒分割为沿其纵轴指向的六个区(假设先验知晓条纹数量)来确定颗粒的每个条纹区的面心。在其他实施方式中,可以采用k-平均图像分割算法来基于颜色限定颗粒区域,而不需要颗粒条纹数量的先验知识。RGB值是通过平均所测颗粒的六个条纹区的每一个中的像素来测量,并与从颗粒训练组测定的训练RGB值和标准偏差相比较。如果平均RGB组值落入训练RGB值的3.5个标准偏差内,那么值被确定为匹配。以这种方式,“模拟”RGB序列被翻译为光谱特征的“数字”序列。
为测试该识别,使用“真码(truecode)”生成多个微粒并使用不同的“假码(falsecode)”生成一些微粒。使用发光图像,采用有关图42的上述方法的自动解码系统正确区分匹配所提供的“可信码”的“真码”微粒与不匹配所提供的可信码的“假码”微粒。在图43中,所识别的“假码”图像由图像周围的方框指出。
关于颗粒合成的示例性系统的进一步细节在下文中给出。图44示意性描述了用于颗粒合成的流动平板印刷和解码系统,其包括流平板印刷显微镜设置、解码显微镜设置和光谱仪设置。图45是用于颗粒合成的流平板印刷和解码系统的图像。流平板印刷设置包括UVLED光源、10X物镜(Edmundoptics)、CMOS相机、二向色笼式立方体、二向色镜、安装笼式立方体的转向棱镜反射镜(turningprismmirror)、XYZ样品台、掩模支架、透镜管、XY平移器(translator)、用于光学部件的高精度变焦外壳、30mm笼、立柱、LED和阀控继电器,其由仪器控制硬件和软件进行控制、相机适配器和CCD相机。解码显微镜设置包括1W980nm激光器、950nm切割(cut-on)滤光片、准直器、CCD相机适配器和CCD相机。光谱仪设置包括光谱仪、激光平移平台、X,Y平移透镜底座、NIR消色差双合透镜对(doublepair)、准直器、950nm切割滤光片、30mm笼和立柱。
本文所述通用高性能停流平板印刷(SFL)系统和技术是合成颗粒的高通量方法。在半连续方法中,多个共流层流——各自含有单个光活性UCN部分或探针分子——被对流进入微通道(例如,由与有机溶剂一起使用的聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)或不溶胀硫醇烯基树脂形成),停止,并通过掩模图样化的紫外光(365nm)在适当处光聚合,来以18,000颗粒/小时的速度形成条码化颗粒,其然后在流恢复时被转移。此~104颗粒/小时合成速度不是限制性的;已经使用流体动力流聚焦来将类似颗粒的合成速度提高到超过105颗粒/小时。还可以使用商用成品零件和无支撑光学部件构建合成平台。工业环境中,无进一步优化的平行化可以容易地以数量级形式提高设施规模合成通量,以满足工业需求。
在所述示例性实施方式中,出于清楚而使用具体术语。出于描述的目的,每个具体术语旨在至少包括以类似方式操作以实现类似目的的所有技术和功能等价物。另外,在特定示例性实施方式包括多个系统元件、装置组件或方法步骤的一些例子中,那些元件、组件或步骤可以被单个元件、组件或步骤替换。类似地,单个元件、组件或步骤可以被服务于相同目的的多个元件、组件或步骤替换。而且,虽然已经参考特定实施方式示出和描述了示例性实施方式,但是本领域技术人员将理解其中可以进行形式和细节上的不同取代和改变而不背离本发明的范围。又进一步地,其他方面、功能和优势也在本发明的范围内。
本文所提供的示例性流程图是出于说明性目的而非本发明方法的限制性实施例。本领域技术人员将认识到示例性方法可包括比示例性流程图中所说明的那些更多或更少的步骤,并且示例性流程图中的步骤可以以与说明性流程图中所示顺序不同的顺序进行。
Claims (31)
1.用于标记的微粒,所述微粒包括:
包含聚合物材料并包括编码区的体部;
布置在所述编码区的第一部分的第一多个上转换纳米晶体,所述第一多个上转换纳米晶体具有第一光谱特征;和
布置在与所述编码区的第一部分空间上分离的所述编码区的第二部分的第二多个上转换纳米晶体,所述第二多个上转换纳米晶体具有第二光谱特征。
2.权利要求1的微粒,其中所述第二光谱特征不同于所述第一光谱特征。
3.权利要求1的微粒,其中所述第一多个上转换纳米晶体包括掺杂有一种或多种稀土元素的第一材料,并且所述第二多个上转换纳米晶体包括掺杂有一种或多种稀土元素的第二材料。
4.权利要求1的微粒,其中所述第一多个上转换纳米晶体共价结合至所述聚合物材料。
5.权利要求1的微粒,其中所述第一多个上转换纳米晶体在颗粒合成时通过丙烯酸酯基团结合至所述聚合物材料。
6.权利要求1的微粒,其中所述第一多个上转换纳米晶体共价结合至所述聚合物材料。
7.权利要求1的微粒,其中所述第一多个上转换纳米晶体遍布在所述第一部分的主体上。
8.权利要求1的微粒,其中对于所述编码区的每个部分,所述上转换纳米晶体被分散而不聚集。
9.权利要求1的微粒,其进一步包括布置在与所述编码区的第一部分空间上分离并与所述编码区的第二部分空间上分离的所述编码区的第三部分的第三多个上转换纳米晶体,所述第三多个上转换纳米晶体具有第三光谱特征。
10.权利要求9的微粒,其进一步包括布置在与所述编码区的第一部分空间上分离,与所述编码区的第二部分空间上分离并与所述编码区的第三部分空间上分离的所述编码区的第四部分的第四多个上转换纳米晶体,所述第四多个上转换纳米晶体具有第四光谱特征。
11.权利要求10的微粒,其中所述编码区包括至少六个不同部分。
12.权利要求1的微粒,其中所述编码区的至少一个部分不包括纳米晶体。
13.权利要求1的微粒,其中每个光谱特征包括在400-800nm范围内的多个不同带中的发光。
14.权利要求1的微粒,其中所述聚合物材料包含聚氨酯丙烯酸酯(PUA)。
15.权利要求1的微粒,其中所述聚合物材料是生物相容的。
16.权利要求1的微粒,其中所述聚合物材料包含聚乙二醇二丙烯酸酯(PEG-DA)。
17.权利要求1的微粒,其中所述上转换纳米晶体是顺磁性的。
18.权利要求1的微粒,其中至少一些所述上转换纳米晶体包含钆。
19.制备用于标记的微粒的方法,所述方法包括:
提供第一编码区源材料,其包括聚合物和具有第一光谱特征的第一多个上转换纳米晶体;
提供第二编码区源材料,其包括聚合物和具有不同于所述第一光谱特征的第二光谱特征的第二多个上转换纳米晶体;
通过交联形成邻接微粒,其中第一编码区源材料形成所述微粒的编码区的第一部分,以及第二编码区源材料形成所述编码区的第二部分。
20.权利要求19的方法,其中所述方法进一步包括将所述第一编码区源材料与所述第二编码区源材料共流至用于交联的区域的步骤。
21.权利要求19的方法,其中所述第一多个上转换纳米晶体的每一个与所述第二多个上转换纳米晶体的每一个具有亲水性表面。
22.权利要求19的方法,其中所述第一多个上转换纳米晶体的每一个与所述第二多个上转换纳米晶体的每一个具有亲水性配体。
23.权利要求19的方法,其中所述第一多个上转换纳米晶体的每一个与所述第二多个上转换纳米晶体的每一个具有疏水性表面。
24.权利要求19的方法,其中所述第一多个上转换纳米晶体的每一个与所述第二多个上转换纳米晶体的每一个具有疏水性配体。
25.权利要求19的方法,其中所述第一多个上转换纳米晶体遍布在所述微粒编码区的第一部分的主体上,并且其中所述第二多个上转换纳米晶体遍布在所述编码区的第二部分的主体上。
26.权利要求19的方法,其中所述方法进一步包括提供第三编码区源材料,其包括水凝胶和具有不同于所述第一光谱特征的第三光谱特征的第三多个上转换纳米晶体,并且其中所述第三编码区源材料形成所述微粒的所述编码区的第三部分。
27.权利要求19的方法,其中所述方法进一步包括提供第四编码区源材料,其包括水凝胶和具有不同于所述第一光谱特征的第四光谱特征的第四多个上转换纳米晶体,并且其中所述第四编码区源材料形成所述微粒的所述编码区的第四部分。
28.权利要求19的方法,其进一步包括通过比较预测的第一光谱响应特征与预测的第二光谱响应特征选择所述第一多个上转换纳米晶体和所述第二多个上转换纳米晶体,其中所述预测的第一光谱响应特征是所述第一光谱特征与图像传感器的所述光谱响应的卷积,并且其中所述预测的第二光谱响应特征是所述第二光谱特征与所述图像传感器的所述光谱响应的卷积。
29.权利要求19的方法,其中提供所述第一编码区源材料包括形成所述第一多个上转换纳米晶体。
30.权利要求19的方法,其中提供所述第一编码区源材料包括修饰所述第一多个上转换纳米晶体的每一个的表面。
31.权利要求19的方法,其中所述上转换纳米晶体是顺磁性的。
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