CN105168370A - 一种中药制剂、药剂盒及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种中药制剂，其中，该中药制剂包括双黄连粉剂的微囊包被物和酸性辅料，该酸性辅料占制剂总重量的10％。本发明的复合制剂不仅可以解决其在碱性水中的稳定性也保证了其活性成分的有效溶解。当该中药制剂与卡巴匹林钙组成复合制剂后还可以增强其解热方面的疗效，提供临床上比两者单独使用在对畜禽发热症状上的更加经济、有效的方法。本发明还提供了一种药剂盒，该药剂盒包括双黄连口服液和卡巴匹林钙部分，该卡巴匹林钙部分还包括酸性辅料。

Description

一种中药制剂、药剂盒及其应用

技术领域

本发明属于兽药领域，具体涉及双黄连制剂的中药制剂、药剂盒。

背景技术

双黄连制剂是由黄芩、金银花、连翘3味中药经提取、浓缩、过滤等一系列工艺制成临床所需的剂型，在兽医临床中主要应用于畜、禽流感引起的发热、食欲不振、咳嗽等症。目前市场上应用于动物临床的双黄连系列制剂主要有双黄连口服液和双黄连可溶性粉2种。按照兽药典工艺生产的双黄连制剂，稳定性差，在偏碱性的水溶液中有效成份(黄芩苷)极易降解，而我国华北地区的水基本全部偏碱性，这一现象严重影响了双黄连制剂的药效，限制了其使用，故寻找一种能使双黄连在碱性水质中的稳定的方法对于双黄连制剂的使用和推广意义重大。

卡巴匹林钙为乙酰水杨酸钙与脲的络合物，代谢特点和药理作用与阿司匹林相同，具有解热、镇痛、抗炎及抑制血小板聚集作用，预防各种原因引起的血栓。

专利申请200910115410.X公开了按照农业部公告第1759号的双黄连可溶性粉的制备工艺：取金银花750g、黄芩750g、连翘1500g分别煎煮、过滤、浓缩和干燥，取物粉碎成细粉，加葡萄糖适量，混匀，60℃以下干燥，制成1000g，即得。然而该制备工艺制备的双黄连可溶性粉存在有效成分在偏碱性水中易降解的缺点，且存在在临床上对动物的高热症状单一使用双黄连可溶性粉取得的效果较差。

中华人民共和国兽药典2010年版二部(双黄连口服液)公开了双黄连口服液的制备工艺：取金银花375g、黄芩375g、连翘750g，黄芩、与金银花和连翘分两部分煎煮、过滤、浓缩，滤液调节pH值至7.0，加水制成1000ml，搅拌均匀，静置12小时，滤过，灌装，灭菌，即得。然而该制备工艺制备的双黄连可溶性粉存在有效成分在偏性水中易降解的缺点，且双黄连口服液存在运输、贮存、使用不方便的问题。

农业部公告第1433号公开了卡巴匹林钙与乳糖配制而成的制剂，其含卡巴匹林钙(C₁₈H₁₄CaO₈·CH₄N₂O)应为标示量的90.0％-110.0％，然而该制剂在临床上对动物的高热症状单一使用卡巴匹林钙取得的效果较差的缺点。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明将双黄连粉剂进行微囊包被并添加酸性辅料，既解决其在碱性水中的稳定性问题也保证了其活性成分的有效溶解。

本发明的第一方面在于提供一种中药制剂，其中，所述中药制剂包括双黄连粉剂的微囊包被物和酸性辅料，所述酸性辅料占制剂总重量的10％。

作为本发明的一种实施方式，本发明所述中药制剂中的双黄连粉剂，可以按照本领域的常规技术制备，例如可以按照农业部公告第1759号的双黄连可溶性粉的制备工艺制备。

作为本发明的一种实施方式，在本发明所述中药制剂中的双黄连粉剂，可以按照以下方法制备：原料：金银花750g、黄芩750g、连翘1500g；(1)把金银花加8倍量水煎煮1小时45分钟，将煎液浓缩至密度1.05，冷至45-60度，加20％石灰乳，使PH达到12-13，滤过沉淀加2倍量95％乙醇，放置过60目筛，用50％硫酸调节PH至3-4，充分搅匀，滤过，滤液用40％氢氧化钠溶液中和PH至6.5-7.0，滤过，滤液在流化床用β环糊精制成微囊包被物，控制水分在4.0％以下，备用。黄芩加8倍量水，煎煮4小时，把煎液浓缩至密度1.02-1.03，用盐酸调节PH至1.0-2.0，，80度保温，静置，滤过，沉淀加水，搅匀，用40％氢氧化钠溶液调节PH至7.0，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液在流化床用β环糊精制成微囊包被物，控制水分在4.0％以下，备用。连翘粉碎，加8倍量水煎煮4.5小时，滤过，滤液在60度以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.20的清膏(室温)，放冷，加入4倍量乙醇，搅匀，静置2小时，沉淀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩液在流化床用β环糊精制成微囊包被物，控制水分在4.0％以下，备用。将上述金银花包被物100g、黄芩包被物100g、连翘包被物200g与柠檬酸100g加葡萄糖至1000g即得。

作为本发明的一种实施方式，在本发明所述中药制剂中，所述双黄连粉剂的金银花、黄芩和连翘提取物分别经微胶囊技术处理。

作为本发明的一种实施方式，在本发明所述中药制剂中，所述微囊物中使用的包被剂为β-环糊精；所述酸性辅料为柠檬酸、枸橼酸、草酸。

作为本发明的一种实施方式，在本发明所述中药制剂中，所述中药制剂还包括甜味剂。

本发明的第二方面在于提供一种中药制剂，其中，所述中药制剂包括双黄连粉剂的微囊包被物和酸性辅料，所述酸性辅料占制剂总重量的10％；所述中药制剂还包括卡巴匹林钙，卡巴匹林钙占所述制剂总重量的50％。

卡巴匹林钙与本发明的双黄连中药制剂混合使用不仅可以解决其在碱性水中的稳定性，还可以增强其解热方面的疗效，与双黄连的主要成分协同发挥作用。并提供临床上比两者单独使用在对畜禽发热症状上的更加经济、有效的方法。

作为本发明的一种实施方式，在本发明所述复合制剂中的双黄连粉剂，可以按照以下方法制备：原料：金银花750g、黄芩750g、连翘1500g、卡巴匹林钙50％(制剂总重)；(1)把金银花加8倍量水煎煮1小时45分钟，将煎液浓缩至密度1.05，冷至45-60度，加20％石灰乳，使pH达到12-13，滤过沉淀加2倍量95％乙醇，放置过60目筛，用50％硫酸调节pH至3-4，充分搅匀，滤过，滤液用40％氢氧化钠溶液中和pH至6.5-7.0，滤过，滤液在流化床用β环糊精制成微囊包被物，控制水分在4.0％以下，备用。黄芩加8倍量水，煎煮4小时，把煎液浓缩至密度1.02-1.03，用盐酸调节pH至1.0-2.0，80度保温，静置，滤过，沉淀加水，搅匀，用40％氢氧化钠溶液调节pH至7.0，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液在流化床用β环糊精制成微囊包被物，控制水分在4.0％以下，备用。连翘粉碎，加8倍量水煎煮4.5小时，滤过，滤液在60度以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.20的清膏(室温)，放冷，加入4倍量乙醇，搅匀，静置2小时，沉淀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩液在流化床用β环糊精制成微囊包被物，控制水分在4.0％以下，备用。将上述金银花包被物100g、黄芩包被物100g、连翘包被物200g加500g卡巴匹林钙与100g柠檬酸至1000g即得。

作为本发明的一种实施方式，在本发明所述中药制剂中，所述双黄连粉剂的金银花、黄芩和连翘提取物分别经微胶囊技术处理。

作为本发明的一种实施方式，在本发明所述中药制剂中，所述微囊物中使用的包被剂为β-环糊精；所述酸性辅料为柠檬酸、枸橼酸、草酸。

作为本发明的一种实施方式，在本发明的所述中药制剂中，所述中药制剂还包括甜味剂。

作为本发明的一种优选实施方式，在本发明所述中药制剂中，所述中药制剂包括占所述制剂总重量10％的金银花微囊包被物、10％的黄芩微囊包被物、20％的连翘微囊包被物、10％所述酸性辅料、50％卡巴匹林钙。

本发明的另一方面在于提供一种药剂盒，其中，所述药剂盒包括双黄连口服液和卡巴匹林钙部分，所述卡巴匹林钙部分还包括酸性辅料。

作为本发明的一种实施方式，在本发明所述药剂盒中，所述酸性辅料为柠檬酸、枸橼酸、草酸。

本发明的另一方面在于提供本发明所述的中药制剂在制备治疗畜禽发热的药物中的应用。

作为本发明的一种实施方式，在本发明所述中药制剂的应用中，所述的复合制剂2g兑水1000mL。

本发明的另一方面在于提供本发明所述的药剂盒在制备治疗畜禽发热的药物中的应用。

作为本发明的一种实施方式，在本发明所述药剂盒的应用中，所述双黄连口服液和卡巴匹林钙溶于水中，卡巴匹林钙与双黄连口服液重量比为1：2。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

实施例1、取金银花750g、黄芩750g、连翘1500g，把金银花加8倍量水煎煮1小时45分钟，将煎液浓缩至密度1.05，冷至50度，加20％石灰乳，使PH达到12，滤过沉淀加2倍量95％乙醇，放置过60目筛，用50％硫酸调节PH至3.5，充分搅匀，滤过，滤液用40％氢氧化钠溶液中和PH至7.0，滤过，滤液在流化床用β环糊精制成微囊包被物，控制水分在4.0％以下，备用。黄芩加8倍量水，煎煮4小时，把煎液浓缩至密度1.02，用盐酸调节PH至2.0，80度保温，静置，滤过，沉淀加水，搅匀，用40％氢氧化钠溶液调节PH至7.0，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液在流化床用β环糊精制成微囊包被物，控制水分在4.0％以下，备用。连翘粉碎，加8倍量水煎煮4.5小时，滤过，滤液在60度以下减压浓缩至相对密度为1.10的清膏(室温)，放冷，加入4倍量乙醇，搅匀，静置2小时，沉淀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩液在流化床用β环糊精制成微囊包被物，控制水分在4.0％以下，备用。将上述金银花包被物100g、黄芩包被物100g、连翘包被物200g酸性辅料优选为柠檬酸100g与葡萄糖500g，混和均匀用铝箔袋分装即得。

例2、取金银花750g、黄芩750g、连翘1500g，把金银花加8倍量水煎煮1小时45分钟，将煎液浓缩至密度1.05，冷至50度，加20％石灰乳，使PH达到12，滤过沉淀加2倍量95％乙醇，放置过60目筛，用50％硫酸调节PH至3.5，充分搅匀，滤过，滤液用40％氢氧化钠溶液中和PH至7.0，滤过，滤液在流化床用β环糊精制成微囊包被物，控制水分在4.0％以下，备用。黄芩加8倍量水，煎煮4小时，把煎液浓缩至密度1.02，用盐酸调节PH至2.0，80度保温，静置，滤过，沉淀加水，搅匀，用40％氢氧化钠溶液调节PH至7.0，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液在流化床用β环糊精制成微囊包被物，控制水分在4.0％以下，备用。连翘粉碎，加8倍量水煎煮4.5小时，滤过，滤液在60度以下减压浓缩至相对密度为1.10的清膏(室温)，放冷，加入4倍量乙醇，搅匀，静置2小时，沉淀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩液在流化床用β环糊精制成微囊包被物，控制水分在4.0％以下，备用。将上述金银花包被物100g、黄芩包被物100g、连翘包被物200g、500g卡巴匹林钙、柠檬酸100g，混和均匀用铝箔袋分装即得。

实施例2、本发明方法与其他制备方法比较

样品1、制备例1制备所得的样品。

样品2：制备例2制备所得的样品。

样品3：取金银花750g、黄芩750g、连翘1500g，把金银花加8倍量水煎煮1小时45分钟，将煎液浓缩至密度1.05，冷至45-60度，加20％石灰乳，使PH达到12-13，滤过沉淀加2倍量95％乙醇，放置过60目筛，用50％硫酸调节PH至3-4，充分搅匀，滤过，滤液用40％氢氧化钠溶液中和PH至6.5-7.0，滤过，滤液在流化床用β环糊精制成微囊包被物，控制水分在4.0％以下，备用。黄芩加8倍量水，煎煮4小时，把煎液浓缩至密度1.02-1.03，用盐酸调节PH至1.0-2.0，，80度保温，静置，滤过，沉淀加水，搅匀，用40％氢氧化钠溶液调节PH至7.0，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液在流化床用β环糊精制成微囊包被物，控制水分在4.0％以下，备用。连翘粉碎，加8倍量水煎煮4.5小时，滤过，滤液在60度以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.20的清膏(室温)，放冷，加入4倍量乙醇，搅匀，静置2小时，沉淀，滤过，滤液回收乙醇，浓缩液在流化床用β环糊精制成微囊包被物，控制水分在4.0％以下，备用。将上述3种包被物加葡萄糖至1000g用铝箔袋分装即得。

样品4：农业部公告第1759号：取金银花750g黄芩750g连翘1500g，金银花加水煎煮二次，第一次1小时，第二次45分钟，合并煎液，减压浓缩(1:2左右)，冷至45-60℃，加20％石灰乳，使pH值达12-13小时，滤过，沉淀加2倍量95％乙醇，放置过60目筛，用50％硫酸调节pH值至3-4，充分搅匀，滤过，滤液用40％氢氧化钠溶液中和至pH值到6.5-7.0，滤过，滤液减压浓缩，干燥，备用；黄芩加水煎煮3次，第一次2小时，第二次、第三各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，用盐酸调pH值至1.0-2.0,80℃保温，静置，滤过，沉淀加适量水，搅匀，用40％氢氧化钠溶液调pH值至7.0，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用盐酸调pH值至1.0-2.0,60℃保温，静置，滤过，沉淀依次用适量水及不同浓度的乙醇洗至pH值7.0，挥尽乙醇，减压干燥，备用；连翘粉碎，加水煎煮3次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液于60℃以下减压浓缩至相对密度为1.10-1.20(室温)的清膏，放冷，加入4倍量乙醇，搅匀，静置2小时，沉淀，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩液喷雾干燥，与上述金银花、黄芩提取物粉碎成细粉，加葡萄糖适量，混匀，60℃以下干燥，制成1000g，用铝箔袋分装即得。

样品5：取卡巴匹林钙500g与乳糖500g混合均匀用铝箔袋分装即得。

样品6：取金银花375g、黄芩375g、连翘750g。黄芩加水煎煮3次，第一次2小时，第二次、第三各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩并在80度时加入2mol/L盐酸溶液适量调节pH值至2.0,保温1小时，静置12小时，滤过，沉淀加8倍量水，用40％氢氧化钠溶液调pH值至7.0，再加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L调pH值至2.0,60℃保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀加乙醇洗至pH值7.0，挥尽乙醇，备用；金银花、连翘加水温浸30分钟后，煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25(70-80度测)，冷至40度时缓慢加入乙醇使含醇量达75％，充分搅匀，静置12小时，滤取上清液，残渣加75％乙醇适量，搅拌均匀，静置12小时，滤过，合并乙醇液，回收乙醇至无醇味，加入黄芩提取物，并加水适量，以40％氢氧化钠溶液调节PH至7.0，搅拌，冷藏(4-8度)72小时，滤过，滤液调节PH值至7.0，加水制成1000ml，搅拌均匀，静置12小时，滤过，灌装，灭菌，即得。

实施例3、本发明实施例2中各样品有效成分含量测定

本实验按照《农业部公告第1759号》双黄连可溶性粉含量进行测定，性状观察采用2g加水1L进行目视观察。用不同的碱性水溶液进行溶水

测定方法：取各供试品(样品1、样品2、样品3、样品4、样品6)适量，以黄芩苷对照品，测定样品中黄芩苷的含量。

在养殖过程中一般给水量为24小时自由饮水，大部分养殖场处在偏远地区没有自来水多直接抽取地下水，黄河以北地下水pH不稳定在7.5-8.5左右，pH达到8.0以上为碱性水。

以pH为8.0水溶液做溶剂(1mol/L氢氧化钠调节)，采用临床剂量2g兑水1L样品6因为处方量不同采用4ml兑水1L。

表1不同样品使用pH为8.0的碱性水溶解后不同时间溶液性状及活性成分的测定

以PH为8.5水溶液做溶剂(1mol/L氢氧化钠调节)，采用临床剂量2g兑水1L样品6因为处方量不同采用4ml兑水1L。

表2不同样品使用pH为8.5的碱性水溶解后不同时间溶液性状及活性成分的测定

总结：由表1.2可以看出样品1、样品2在偏碱性水中24小时内有效成份可以完好保持。样品3前期因包被物存在有一定的保护作用随着时间的推移在4小时后已经明显降解。采用国标的粉、口服液制剂在2小时时已经明显降解且颜色与添加保护剂的样品明显不同。在pH为8.5的水溶液中降解速度更快。

实施例4、猪感染流感病毒临床实验

孟津县白鹤镇猪场发病猪152只(育肥猪平均体重60kg，品种三元杂交)，临床症状体温升高达40.5℃～42℃，精神沉郁，食欲减退或不食，均横卧，眼和鼻有黏性液体流出，眼结膜充血，病猪呼吸困难，喘气，咳嗽，呈腹式呼吸，有犬坐姿势，据畜主描述夜里可听到病猪哮喘声，诊断为猪流感。

将其分为7组，服用不同样品后测量猪的体温下降情况和采食量，其中，样品7包括双黄连口服液和卡巴匹林钙部分，双黄连口服液为样品6，用量为4ml/L，卡巴匹林钙部分为500g卡巴匹林钙和100g柠檬酸混合而成，用量为2g/L。

表3感染猪流感的猪服用样品1、2、4、5、6、7后不同时间体温平均下降情况

结论：通过表3比对证明在临床使用上1份双黄连可溶性粉与1份卡巴匹林钙联合使用(样品2)、2份双黄连口服液与1份卡巴匹林钙联合使用(样品7)比2份双黄连可溶性粉(样品1、样品4)、2份卡巴匹林钙(样品5)、2份双黄连口服液(样品6)的效果明显。

表4感染猪流感的猪服用样品1、2、4、5、6后不同时间平均累计采食量对比

结论：通过表4比对证明使用上1份双黄连可溶性粉与1份卡巴匹林钙联合使用(样品2)、2份双黄连口服液与1份卡巴匹林钙联合使用(样品7)比2份双黄连可溶性粉(样品1、样品4)、2份卡巴匹林钙(样品5)、2份双黄连口服液(样品6)在猪只采食量回复时间及食量方面效果明显。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种中药制剂，其中，所述中药制剂包括双黄连粉剂的微囊包被物和酸性辅料，所述酸性辅料占制剂总重量的10％。

2.根据权利要求1所述的中药制剂，其中，所述中药制剂还包括卡巴匹林钙，卡巴匹林钙占所述制剂总重量的50％。

3.根据权利要求1所述的中药制剂，其中，所述双黄连粉剂的金银花、黄芩和连翘提取物分别经微胶囊技术处理。

4.根据权利要求1所述的中药制剂，其中，所述微囊物中使用的包被剂为β-环糊精；所述酸性辅料为柠檬酸、枸橼酸、草酸。

5.根据权利要求2所述的中药制剂，其中，所述中药制剂包括占所述制剂总重量10％的金银花微囊包被物、10％的黄芩微囊包被物、20％的连翘微囊包被物、10％所述酸性辅料、50％卡巴匹林钙。

6.一种药剂盒，其中，所述药剂盒包括双黄连口服液和卡巴匹林钙部分，所述卡巴匹林钙部分还包括酸性辅料，优选地，所述酸性辅料为柠檬酸。

7.根据权利要求1～5任一项所述的中药制剂在制备治疗畜禽发热的药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，所述的复合制剂2g兑水1L。

9.根据权利要求6所述的药剂盒在制备治疗畜禽发热的药物中的应用。

10.根据权利要求7所述的应用，其中，所述双黄连口服液和卡巴匹林钙溶于水中，卡巴匹林钙与双黄连口服液重量比为1：2。