CN105037275A - 制备齐帕特罗及其盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明一般性地涉及制备齐帕特罗及其盐的方法，以及制备特别地可用于制备齐帕特罗及其盐的中间体的方法。本发明还涉及使用根据本发明而制备的齐帕特罗和盐进行治疗以提高重量增长速度、提高饲料效率和/或增加家畜、家禽和鱼的屠体瘦肉的方法。

Description

制备齐帕特罗及其盐的方法
本申请是申请日为2008年03月28日、申请号为200880010751.4、发明名称为“制备齐帕特罗及其盐的方法”的专利申请的分案申请。
相关专利申请的交叉参考
本专利要求US专利申请No.60/920,885(2007年3月31日提交)；US专利申请No.60/909,611(2007年4月2日提交)；和EP专利申请No.EP07105551.1(2007年4月3日提交)的优先权。这些专利申请各自的全部内容结合入本专利作为参考。
发明领域
本发明一般性地涉及制备齐帕特罗及其盐的方法，以及制备特别地可用于制备齐帕特罗及其盐的中间体的方法。本发明还涉及使用根据本发明而制备的齐帕特罗和盐进行治疗以提高重量增长速度、提高饲料效率和/或增加家畜、家禽和鱼的屠体瘦肉的方法。
发明背景
齐帕特罗是已知的具有下列结构的肾上腺素β-2激动剂：
齐帕特罗的IUPAC名称为4,5,6,7-四氢-7-羟基-6-(异丙基氨基)咪唑并[4,5,l-jk]-[l]苯并氮杂-2(1H)-酮。齐帕特罗的化学文摘名称为4,5,6,7-四氢-7-羟基-6-[(1-甲基-乙基)氨基]-咪唑并[4,5,l-jk][l]苯并氮杂-2(1H)-酮。
公知地，齐帕特罗、各种齐帕特罗衍生物和齐帕特罗的各种药学上可接受的酸加成盐及其衍生物可以例如用于提高重量增长速度、提高饲料效率(即，降低体重每增加单位量所需的摄食量)，和/或增加家畜、家禽和鱼的屠体瘦肉(即，提高屠体软组织内的蛋白质含量)。例如，在U.S.专利4,900,735中，Grandadam描述了可以用于增加温血动物，包括牛、猪和家禽的重量和肉质的外消旋的反式齐帕特罗及其盐的畜牧学组合物。U.S.公开专利申请US2005/0284380描述了使用离子载体/大环内酯/齐帕特罗的定量给药方式提高牛肉产量、保持牛肉产量的同时降低摄食量和降低牛肝脓肿的发生。
制备齐帕特罗的方法是所属领域公知的。例如，在U.S.专利4,585,770中，Fréchet等人描述了包括特征为6-氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢-咪唑并[4,5,l-jk][l]-苯并氮杂-2[1H]-酮衍生物及其药学上可接受的酸加成盐类的化合物。所述衍生物的结构对应于下式：
此处，R可以为各种取代基，波浪线表示连接在6-氨基和7-羟基上的键具有反式构型。当R为异丙基时该类物质包括外消旋的反式齐帕特罗。
U.S.专利4,585,770中报道的方法使用4,5-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][l]苯并氮杂-2,6,7-[1H]-三酮-6-肟作为中间体。该化合物的结构对应于下式：
如U.S.专利4,585,770中指出的，4,5-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][l]苯并氮杂-2,6,7-[1H]-三酮-6-肟可以从所属领域早就已知的原料形成。U.S.专利4,585,770中说明了两种这样的原料的使用。在两个实施例中，原料都用于形成5,6-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][l]苯并氮杂-2,7-[1H,4H]-二酮，而其可以再用于制备4,5-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][l]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟。
在U.S.专利4,585,770的一个实施例中，原料为1,3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮，J.Chem.Soc.Perkins，261页(1982)中对其进行了描述：
1,3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮
U.S.专利4,585,770中指出1,3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮可以与4-卤代丁酸烷基酯(即，RA-(CH2)3-COORB(其中，RA为Cl、Br或I；RB为C1-C4-烷基)，例如4-溴丁酸甲酯或乙酯)和碱(例如，碱金属)反应形成丁酸酯，而其又可以在链烷醇(例如，甲醇或乙醇)中被酸(例如，H2SO4)水解而除去甲基乙烯基取代基。之后可以使水解产物与碱(例如NaOH或KOH)在链烷醇中反应而皂化形成羧酸。随后，可以使羧酸与亚硫酰氯反应得到氯化物，之后在有机溶剂(例如，二氯甲烷或二氯乙烷)中用路易斯(Lewis)酸(例如，氯化铝)处理所述氯化物，从而使羧酸端基的侧链环化形成5,6-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][l]苯并氮杂-2,7-[1H,4H]-二酮：
参见U.S.专利4,585,770，第4栏第3行－第5栏第14行；实施例14，第12栏第1－68行。
在U.S.专利4,585,770的另一个实施例中，原料为1,3-二氢-1-苄基-2H-苯并咪唑-2-酮，Helv.,Vol44,p.1278(1961)中对其进行了描述：
1,3-二氢-1-苄基-2H-苯并咪唑-2-酮
U.S.专利4,585,770指出1,3-二氢-1-苄基-2H-苯并咪唑-2-酮可以与4-溴丁酸乙酯和氢化钠反应形成1,3-二氢-2-氧代-3-苄基-1H-苯并咪唑-1-丁酸酯，而其可以再通过与甲醇NaOH反应而皂化形成1,3-二氢-2-氧代-3-苄基-1H-苯并咪唑-1-丁酸。之后可以使1,3-二氢-2-氧代-3-苄基-1H-苯并咪唑-1-丁酸与亚硫酰氯反应得到氯化物，然后在二氯乙烷中用氯化铝处理所述氯化物，从而使丁酸侧链成环。接下来，可以使用正磷酸在苯酚中水解所述环化的产物而形成5,6-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][l]苯并氮杂-2,7-[1H,4H]-二酮。参见U.S.专利4,585,770，实施例1，步骤A-D，第6栏第10行－第7栏第35行。
使用U.S.专利4,585,770中报道的方法，可以在碱或酸(例如HCl)存在下，使5,6-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][l]苯并氮杂-2,7-[1H,4H]-二酮与亚硝酸烷基酯(例如，亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯)反应形成4,5-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][l]苯并氮杂-2,6,7-[1H]-三酮-6-肟。接下来，通过催化氢化(在钯碳存在下用例如氢气)或用硼氢化钠还原所述的4,5-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][l]苯并氮杂-2,6,7-[1H]-三酮-6-肟而形成外消旋的反式6-氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢-咪唑并[4,5,l-jk][l]-苯并氮杂-2[1H]-酮：
在U.S.4,585,770的示例性实施例中，用两个步骤将4,5-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][l]苯并氮杂-2,6,7-[1H]-三酮-6-肟转化为外消旋的反式6-氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢-咪唑并[4,5,l-jk][l]-苯并氮杂-2[1H]-酮：首先在Pd-碳存在下使4,5-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][l]苯并氮杂-2,6,7-[1H]-三酮-6-肟与H2反应，然后在过滤之后使氢化产物与硼氢化钠反应。参见U.S.4,585,770，第2栏第15行－第4栏第2行；实施例1，步骤E和F，第7栏第38行－第8栏第3行。
U.S.专利4,585,770报道了可以在还原剂(例如，碱金属硼氢化物，或氰基硼氢化物，例如氰基硼氢化钠)存在下用丙酮烷基化6-氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]-苯并氮杂-2[1H]-酮的反式立体异构体而形成外消旋的反式齐帕特罗：
参见U.S.专利4,585,770，第2栏第46行－第4栏第2行；实施例13，第11栏第41-68行。
就齐帕特罗及其盐在动物生产中的重要性来看，仍旧需要经济、高产率的制备齐帕特罗及其盐的方法。下列公开内容致力于说明该需要。
发明概述
本发明涉及制备齐帕特罗及其盐的方法。这种方法包括制备齐帕特罗及其盐本身的方法，以及制备可特别地用作制备齐帕特罗及其盐的化合物的中间体的方法。
简言之，本发明的一部分涉及一种制备齐帕特罗或其盐(例如，药学上可接受的盐)的方法。所述方法包括借助包括下述步骤的方法制备2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯(或其盐)：使4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸(或其盐)与至少一种氯化剂，例如草酰氯、光气和/或三光气反应。可选地(或者另外地)，所述方法包括借助包括下述步骤的方法制备4,5-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟(或其盐)：使8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮(或其盐)与无机亚硝酸化合物(nitrite)(例如，亚硝酸盐(nitritesalt)，如NaNO2)反应。
本发明的一部分还涉及一种制备2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯或其盐的方法。该方法包括使4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸(或其盐)与至少一种氯化剂，例如草酰氯、光气和/或三光气反应。
本发明的一部分还涉及一种制备8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮或其盐的方法。该方法包括借助包括下述步骤的方法制备2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯(或其盐)：使4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸(或其盐)与至少一种氯化剂，例如草酰氯、光气或三光气反应。此外，所述方法还包括使2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯(或其盐)与路易斯酸(例如，AlCl3)反应。
本发明的一部分还涉及一种制备4,5-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟或其盐的方法。该方法包括使8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮(或其盐)与无机亚硝酸化合物反应。
本发明的一部分还涉及一种饲养动物的方法。该方法包括给该动物(例如，牛科动物、猪科动物或鸟)喂食由本发明的方法制备的齐帕特罗或其盐。这种饲养方法可以用于例如提高动物的重量增长速度，改善动物的饲料效率，和/或增加动物的屠体瘦肉。
本发明的一部分还涉及由本发明的方法制备的齐帕特罗或其盐用于制备药物的用途。这样的药物的用途包括提高动物的重量增长速度，改善动物的饲料效率，和/或增加动物的屠体瘦肉。
阅读了本说明书之后所属领域熟练技术人员将明白申请人的发明的其它益处。
优选实施方案的详细描述
对优选实施方案的该详细描述仅仅意图使所属领域的其他熟练技术人员熟知申请人的发明、其原理及其实际应用，从而所属领域的其他熟练技术人员可以以其多种形式改变和应用本发明，因为这样其可能更适合特定用途的要求。该详述及其具体实施例指出了本发明的优选实施方案，其仅仅用于说明目的。因此，本发明并不限于该说明书中描述的优选实施方案，其可以进行各种变型。
A.齐帕特罗及其盐的合成
A-1.2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯的制备
在一些实施方案中，齐帕特罗或其盐的合成起始于或包括制备2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯：
2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯
在一些这样的实施方案中，例如，2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯由4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸和至少一种氯化剂制得。在一些这样的实施方案中，所述氯化剂包括草酰氯：
在其它实施方案中，所述氯化剂可选地或者额外地包括例如光气或三光气：
4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸试剂(也称作“2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酸”)可以得自供应商(任何存在的)，或者使用例如所属领域已知的方法由可商购获得的成分制得。如上面发明背景部分所指出的，这样的方法包括U.S.专利4,585,770中描述的那些方法(U.S.专利4,585,770的全文结合进本专利中作为参考)。
氯化剂的量可以变化。通常，优选使用过量的氯化剂。在一些实施方案中，例如，基于4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸的摩尔量，进料至反应器中的氯化剂(例如，草酰氯)的量为约1.05－约1.15当量(或者约1.05－约1.11当量，或者约1.08－约1.10当量)。虽然据估计可以使用比上述范围更小的量，但是这样的量会使转化率降低。而且，虽然据估计可以使用比上述范围更大的量，但是这样的量会产生不希望的副产物。
该反应通常在催化剂存在下进行。一个适当的这样的催化剂包括N,N-二甲基甲酰胺(“DMF”)。通常，至少将催化量的DMF进料至反应器。在一些实施方案中，基于4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸的摩尔量计，进料至反应器中的DMF的量为约0.08－约0.22(或者约0.10－约0.14)当量。为了进行说明，在一些实施方案中，DMF的量为约0.11当量。虽然据估计可以使用比上述范围更小的量，但是这样的量会使转化率降低。而且，虽然据估计可以使用比上述范围更大的量，但是这样的量会产生不希望的副产物。
该反应通常在一种或多种溶剂中进行。在一些实施方案中，所述溶剂包括一种或多种非极性溶剂。一个适当的这样的溶剂包括二氯甲烷。在一些实施方案中，每千克4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸的溶剂(例如，二氯甲烷)量为约6.0－约9L(或者约6.8－约7.6L)。为了进行说明，在一些实施方案中，每千克4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸的溶剂量为约7.2L。
该反应可以在宽泛的温度下进行。在一些实施方案中，例如反应在约5－约25℃下，约10－约25℃，约10－约20℃，或者约15－约20℃下进行。虽然据估计可以使用比上述范围更低的温度，但是这样的温度可能导致较低的反应速率。而且，虽然据估计可以使用比上述范围更高的温度，但是这样的温度可能导致溶剂发生不希望的损失，尤其是在溶剂为二氯甲烷的情况下。
该反应可以在不同的气氛下进行。在一些实施方案中，例如反应在惰性气氛下进行。通常，“惰性气氛”为在反应进行期间不与试剂、产物、反应混合物中的任何其它成分或者反应器发生反应的气氛。一个这样的气氛例如包括N2。在一些这样的实施方案中，所述气氛由(或基本上由)N2组成。
该反应可以在宽泛的压力范围，包括大气压、低于大气压和高于大气压的压力下进行。但是，通常优选在约大气压下进行反应。
该反应可以采用各种类型的反应器进行。在一些实施方案中，例如反应器为搅拌釜反应器。通常优选玻璃和搪玻璃反应器，但是可以使用在暴露于反应混合物时保持稳定的任何材料。优选保持反应混合物的搅动(例如，搅拌)速率使4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸试剂在反应器壁上结的硬壳最小化(或者，更优选达到基本上或者完全避免)。在使用搅拌釜反应器的一些实施方案中，加入氯化剂之前和期间的搅拌速率低于加入氯化剂之后的搅拌速率。但是，加入氯化剂期间的搅拌速率优选不要过低以致于给转化率带来负面影响或者不利地延迟气体的释放。
该反应的反应时间取决于各种因素，包括例如反应温度、溶剂特性、各成分的相对量和希望的转化率。在间歇反应器中，反应时间通常至少约1分钟，通常至少约5分钟，更通常至少约1小时。在一些实施方案中，例如，反应时间为约1小时－约32天，或者约2－约7小时。为了进行说明，在一些实施方案中，总反应时间为约4小时。
在一些实施方案中，反应时间包括将氯化剂加入到反应器的延长的时间。在一些这样的实施方案中，将氯化剂加入到反应器中的时间为约15分钟－约10小时，约1－约3小时，或者约1－约2小时。虽然据估计可以使用比上述范围更短的时间，但是这样的时间可能导致气体的快速释放，而其又可能导致溶剂发生不希望的损失(尤其是当溶剂包括二氯甲烷时)。而且，虽然据估计可以使用比上述范围更长的时间，但是这样的时间可能导致2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯产物发生不希望的分解，以及设备和人力的低效率使用。
在一些经延长的时间来加入氯化剂的实施方案中，随后使反应混合物额外保持(或者“老化”)一段时间，通常同时进行搅动(例如，搅拌)。在一些实施方案中，额外时间为约45分钟－约31天，约1－约4小时，或者约1－约2小时。通常，采用与氯化剂进料期间相同的反应条件(例如，温度、压力和/或搅拌速率)进行该该额外时间段。但是，所述条件可以不同。为了进行说明，在一些实施方案中，在约15℃下进料氯化剂，之后在约20℃下老化混合物。虽然据估计可以使用比上述范围更短的时间，但是这样的时间可能导致转化率降低。而且，虽然据估计可以使用比上述范围更长的时间，但是这样的的时间可能导致产生不希望的杂质(例如由2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯产物的分解产生的)，以及设备和人力的低效率使用。
在上述条件下，2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯产物通常在溶液中。据估计该产物可以被沉淀和纯化，或者使用例如所属领域已知的各种方法进行分离。但是，通常不经沉淀、纯化或者分离而将产物用于下一步骤中。在一些这样的实施方案中，在31天内、在24天内或者在9天内使用产物混合物。使用更久的产物混合物可能导致2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯发生不希望的分解。此外，在这些时间范围内假设产物混合物不暴露于超过约6℃的温度下。产物混合物暴露于高于约6℃的温度下(尤其是高于约25℃的温度下)，则可能更快地发生不希望的产物分解。
A-2.8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮的制备
在一些实施方案中，齐帕特罗或其盐的合成起始于或者包括制备8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮：
8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮
在一些实施方案中，8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮(还称作“5,6-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]-苯并氮杂-2,7-(1H,4H)-二酮”)是通过例如使2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯与路易斯酸经过两个反应(即，弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)反应和之后的水解反应)而制得的：
用在上述反应中的2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯可以得自经销商(任何存在的)、使用在上面A-1节中讨论的方法制得，或者使用不同的方法制得。在一些实施方案中，例如通过U.S.专利4,585,770中描述的方法，使用亚硫酰氯作为氯化剂将4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸转化为2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯，从而制备2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯。在其他实施方案中，使用PCl5作为氯化剂将4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸转化为2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯，从而制备2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯。在一些优选实施方案中，使用上面A-1节中描述的方法和氯化剂制备2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯。使用A-1节中讨论的氯化剂(尤其是草酰氯)代替例如亚硫酰氯或者PCl5往往会降低除杂质的难度。使用亚硫酰氯例如往往会产生硫杂质。而PCl5往往产生磷杂质。这种杂质的除去往往又降低希望的产物的产率。
虽然据估计各种路易斯酸(或其组合)都适合该反应，但是所述路易斯酸优选为氯化铝(“AlCl3”)。进料至反应器的路易斯酸的量可以变化。通常，优选使用过量的路易斯酸。在一些实施方案中，例如基于2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯的摩尔量计，进料至反应器的路易斯酸(例如，AlCl3)的量为约2.8－约4.0当量(或者约3.0－约3.6当量)。为了进行说明，在一些实施方案中，基于2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯的摩尔量计，进料至反应器的路易斯酸的量为约3.3当量。在根据A-1节制备2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯的一些实施方案中，基于用在A-1节反应中的4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸的摩尔量计，用在弗瑞德-克来福特反应中的路易斯酸的量为约2.8－约4.0当量(或者约3.0－约3.6当量)。为了进行说明，在一些实施方案中，基于用在A-1节反应中的4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸的摩尔量计，进料至反应器的路易斯酸的量为约3.3当量。虽然据估计可以使用比上述范围更少量的氯化铝，但是这样的量可能导致转化率降低和/或产生不希望的副产物。而且，虽然据估计可以使用比上述范围更大量的氯化铝，但是这样的量可能导致随后的水解过程中产量损失。
弗瑞德-克来福特反应通常在一种或多种溶剂存在下进行。在一些实施方案中，例如所述溶剂包括一种或多种非极性溶剂。在根据A-1节制备2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯的一些实施方案中，所述溶剂与A-1节中所用的溶剂相同。一个适当的这样的溶剂包括二氯甲烷。正如下面将要讨论的，用在弗瑞德-克来福特反应中的溶剂(例如，二氯甲烷)可以在水解之前、过程中和/或之后通过例如蒸馏除去。因此，在一些实施方案中，所述溶剂的沸点适于这种除去。
用于该反应中的该溶剂的总量可以变化。在一些实施方案中，溶剂的量(例如，二氯甲烷)为每千克2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯约11.1L。在一些实施方案中，当根据A-1节制备2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯时，得自A-1节的终产物混合物(包括任何溶剂，例如二氯甲烷)被用在弗瑞德-克来福特反应中。在一些这样的实施方案中，用在弗瑞德-克来福特反应中的溶剂的总量(包括来自A-1节反应中的溶剂以及加至弗瑞德-克来福特反应中的任何溶剂)为每千克用在A-1节反应中的4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸约12.1L。在其它的这样的实施方案中，进料至反应器中、用于弗瑞德-克来福特反应(除了作为A-1节的产物混合物的一部分而进料的溶剂之外)的额外溶剂量为A-1节反应中所用溶剂量的约0.53－约0.91(或者约0.60－约0.71)倍。在一些这样的实施方案中，例如额外量为A-1节反应中所用的量的约0.67倍。在一些实施方案中，当根据A-1节制备2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯试剂时，弗瑞德-克来福特反应中的路易斯酸为AlCl3，而且进料至反应器中的AlCl3浆液中含有的溶剂的总量为每千克用在A-1节反应中的4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸约3.7－约5.3L(或者约4.5－约5.1L)。为了进行说明，在一些实施方案中，每千克用在A-1节反应中的4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸，溶剂的量为约4.8L。虽然据估计可以使用超出上述范围之外的溶剂量，但是这样的量可能导致产生不希望的副产物。
弗瑞德-克来福特反应可以在宽泛的温度范围内进行。在一些实施方案中，弗瑞德-克来福特反应在高于约40℃的温度下进行。在一些实施方案中，所述温度为约45－约65℃。在一些这样的实施方案中，所述温度为约55－约62℃。在其它的这样的实施方案中，所述温度为约50－约60℃。为了进行说明，在一些实施方案中，所述温度为约60℃。虽然据估计可以使用比上述范围更低的温度，但是这样的温度可能导致较低的反应速率和/或由于分子间的副反应而产生不希望的副产物。而且，虽然据估计可以使用比上述范围更高的温度，但是这样的温度可能导致不希望的溶剂损失，尤其是当所述溶剂为二氯甲烷时。
在一些实施方案中，在产生了希望的转化率之后降低反应混合物的温度。例如，在一些这样的实施方案中，所述温度被降低至约12℃。
弗瑞德-克来福特反应可以在宽泛的压力下进行。在一些实施方案中，所述压力(绝对)大于大气压。在一些这样的实施方案中，所述压力(绝对)为约2.0－约3.0巴，或者约2.6－约2.8巴。为了进行说明，在一些实施方案中，所述压力(绝对)为约2.7巴。虽然据估计可以使用高于这些范围的压力，但是这样的压力可能要求设计出费用更高的设备以有效地处理这样的压力。而且，虽然据估计可以使用低于这些范围的压力，但是这样的压力可能导致不希望的溶剂损失，尤其是在溶剂为二氯甲烷时。这样的压力还可能导致产生不希望的副产物。
弗瑞德-克来福特反应的反应时间可取决于各种因素，包括例如反应温度、溶剂特性、各成分的相对量和希望的转化率。在间歇反应器中，弗瑞德-克来福特反应的反应时间通常为至少约1分钟，通常至少约5分钟，更通常大于约1小时。在一些实施方案中，例如弗瑞德-克来福特反应的反应时间为约2.5－约12小时，或者约2－约6小时。为了进行说明，在一些实施方案中，反应时间为约4小时。
在一些实施方案中，反应时间包括2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯和路易斯酸合并的时间。在一些实施方案中，例如，经约2－约10小时将2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯进料至含有路易斯酸(例如，AlCl3)的反应器中或反之亦然。在一些实施方案中，该进料在约3－约6小时内进行。在其它实施方案中，所述进料在约2－约5小时内进行。为了进行说明，在一些实施方案中，经约4小时将2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯进料至含有路易斯酸(例如，AlCl3)的反应器中或反之亦然。虽然据估计可以使用少于这些范围的进料时间，但是这样的进料时间可能由于分子间的副反应而导致产生不希望的副产物。而且，虽然据估计可以使用大于这些范围的进料时间，但是这样的进料时间可能导致产量损失。当具有进料时间时，通常随后使反应混合物在搅动(例如，搅拌)下，在例如相同条件(例如，温度和/或压力)下保持额外量的时间(或者“老化”)。在一些实施方案中，例如，该额外量的时间为约30分钟－约2小时，或者约45－约75分钟。为了进行说明，在一些实施方案中，使反应混合物在进料之后再保持1小时。虽然据估计可以使用比这些范围更短的老化时间，但是其可能导致转化率和产率降低。而且，虽然据估计可以使用更长的老化时间，但是其可能导致更多的产物分解以及设备和人力的低效率使用。
为了引发水解反应，将来自弗瑞德-克来福特反应的浆液加入到酸中或反过来操作。
虽然据估计在水解中可以使用各种酸(或其组合)，但是所述酸优选为强酸。在一些实施方案中，例如所述酸为HCl。
进料至反应器中的酸的量可以变化。通常，优选使用过量的酸。在一些实施方案中，例如基于2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯的摩尔量计，进料至反应器中的酸(例如，HCl)的量为约1.05当量。在根据A-1节而制备2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯的一些实施方案中，基于用在A-1节反应中的4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸的摩尔量计，用在水解反应中的酸的量为约1.05当量。
通常，在与反应的其它成分合并之前所述酸优选被制成水溶液的形式。在这样的实施方案中，酸溶液中的HCl和水的质量比为约0.034－约0.142，或者约0.038－约0.061。为了进行说明，在一些实施方案中，所述质量比为约0.044或约0.045。虽然据估计可以使用低于上述比例的质量比，但是这样的比例可能导致产物中具有更大浓度的盐杂质。而且，虽然据估计可以使用比上述比例更大的质量比，但是这样的比例可能导致产率损失。
用于水解反应的水的量可以变化。在一些实施方案中，例如，基于所用的2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯的量计，水的总量为约73－约245当量(或者约147－约196当量)。在根据A-1节的反应制备2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯的一些实施方案中，基于用在A-1节中的4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸的摩尔量计，用在水解反应中的水的量为约73－约245当量(或者约147－约196当量)。为了进行说明，在一些实施方案中，基于用在A-1节反应中的4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸的摩尔量计，用在水解反应中的水的总量为约171当量。虽然据估计可以使用比上述范围更少量的水，但是这样的量可能导致终产物中不希望的盐杂质的浓度更大。
水解反应可以在宽泛的温度下进行。该反应为放热反应，因此通常随着反应的进行反应混合物的温度升高。在一些实施方案中，将来自弗瑞德-克来福特反应的浆液加入(优选经一段时间，例如分批加入)到约0℃的含水的酸混合物(例如，33％HCl)中，加入的速率使温度保持在约0－约38℃，约0－约20℃，约10－约40℃，或者约10－约15℃下。为了进行说明，在一些实施方案中，以一定速率进料含水的酸混合物，从而使温度保持为约12℃。一旦进料结束，则优选将反应混合物保持在约0－约65℃的温度下，直至所有(或者基本上所有)溶剂均被蒸出。在一些实施方案中，所述温度为约10－约40℃。在其它实施方案中，所述温度为约35－约50℃。为了进行说明，在一些实施方案中，所述温度为约38℃。虽然据估计通常可以使用比上述范围更低的温度，但是这样的温度可能导致形成冰并且降低或者延迟水解。而且，虽然据估计通常可以使用比上述范围更高的温度，但是这样的温度可能导致发泡、溶剂损失(尤其是当所述溶剂为二氯甲烷时)，和/或产物的分解。
水解反应可以在宽泛的压力下进行。在一些实施方案中，所述水解在低于大气压的压力下进行。这样的低于大气压的压力对蒸除弗瑞德-克来福特反应中所用的溶剂(例如，二氯甲烷)和冷却强放热的水解反应可能都是有利的。这样可以提高产量和降低能耗。在一些实施方案中，所述压力(绝对)为约100－约1000毫巴，约200－约900毫巴，或者约270－约470毫巴。在其它实施方案中，所述压力(绝对)为约300毫巴－约大气压。为了说明的目的，在一些实施方案中，所述压力(绝对)为约300毫巴。这样的压力范围尤其适用于在约10－约40℃下蒸除二氯甲烷。通常，在将来自弗瑞德-克来福特反应的浆液转移至酸混合物中(或者反之亦然)时，以及在剩余部分的反应过程中可以使用这样的压力范围。这样就使溶剂的蒸除与转移和反应平行进行。在一些实施方案中，在水解过程中压力升高。在一些这样的实施方案中，例如，水解是在约300毫巴的压力(绝对)下开始，之后使其升高至约大气压。虽然据估计可以使用比上述范围更低的压力，但是这样的压力可能导致不希望的溶剂损失率，尤其是当溶剂为二氯甲烷时。
水解反应的反应时间取决于各种因素，包括例如反应温度、溶剂的特性、各成分的相对量和在水解过程中形成的氢氧化铝的溶解情况。在一些实施方案中，维持反应条件直至对弗瑞德-克来福特反应的溶剂的蒸馏基本上(或者完全)结束。
在一些实施方案中，循环使用馏出物。在上述反应条件下，馏出物往往包括溶剂以及水(例如，约3％(vol/vol))。当溶剂为非极性(例如，二氯甲烷)时，例如可以通过将所述馏出物泵送过凝聚过滤器而分离馏出物中的非极性溶剂和水。这样的凝聚过滤器可以用于产生水含量不大于例如约0.2％(vol/vol)的非极性溶剂。在一些实施方案中，使用例如分子筛(例如，4埃的分子筛)除去额外的水。干燥的非极性溶剂可以重复用在所述方法中。
弗瑞德-克来福特反应和水解都可以在各种气氛下进行。在一些实施方案中，例如两个反应均在惰性气氛下进行，所述气氛可以是不同的，但是优选相同。一个这样的气氛例如包括N2。在一些实施方案中，所述气氛由(或者基本上由)N2组成。
弗瑞德-克来福特反应和水解反应均可以在不同类型的反应器中进行。在一些实施方案中，例如反应器为搅拌釜式反应器。通常优选玻璃和搪玻璃反应器，但是可以使用在暴露于反应混合物时保持稳定的任何材料。例如，在水解过程中，与反应混合物接触的反应器成分可以包括例如在酸性条件下耐降解的不锈钢合金由于在弗瑞德-克来福特反应过程中产生HCl气体，因此在弗瑞德-克来福特反应过程中使用的反应器优选包括可以安全除去HCl气体的构造，例如包括过压孔的构造。而且，在进料路易斯酸(例如，AlCl3)和剩下的后一阶段的弗瑞德-克来福特反应过程中，优选使反应混合物的搅动(例如，搅拌)速率足够快，从而使分子间的副反应和不希望的副产物的产生最小化，同时还使搅动速率足够慢而使路易斯酸在反应器壁上结的硬壳最小化。
据估计该水解反应的产物可以不经纯化和分离而用在下一步骤中。但是，通常优选分离和纯化所述产物。为了进行说明，可以将产物混合物的温度降低至沉淀出希望量的8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮产物的温度。在一些实施方案中，将产物混合物的温度调节至约-5至约20℃，约-5至约5℃，或者约0至约5℃。虽然据估计可以使用低于这些范围的温度，但是这样的温度可能导致产物中存在更大浓度的不希望的杂质。而且，虽然据估计可以使用高于这些范围的温度，但是这样的温度可能导致产率损失。
在温度调节之后，可以使用各种分离技术，例如离心法从含水混合物中分离固体8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮。之后，优选用水洗涤产物一次或多次。在一些实施方案中，例如用水洗涤产物4次。在洗涤过程中所用的水的量可以变化。在一些实施方案中，例如，在洗涤中所用的水的量为每千克使用的2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯约0.9－约1.8kg(或者约1.2－约1.7kg)水。在根据A-1节制备2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯的一些实施方案中，在洗涤中所用的水的量为每千克A-1节反应中所用的4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸约1－约2kg(或者约1.3－约1.8kg)水。为了进行说明，在一些实施方案中，用在洗涤中的水的量为每千克用在A-1节反应中的4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸约1.5kg水。虽然据估计可以使用比上述范围更少量的水，但是这样的量可能导致产物中残留的盐杂质的浓度更大。而且，虽然据估计可以使用比上述范围更大量的水，但是这样的量可能导致产率损失。
在一些实施方案中，还用一种或多种溶剂洗涤产物。在一些这样的实施方案中，用丙酮洗涤产物一次或多次。在其它实施方案中，用异丙醇洗涤产物一次或多次。在一些这样的实施方案中，例如用异丙醇洗涤产物一次。在洗涤过程中所用的异丙醇的量可以变化。在一些实施方案中，例如，在洗涤中所用的异丙醇的量为每千克所用的2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯试剂约0.9－约4.2kg(或者约1.4－约1.7kg)异丙醇。在根据A-1节制备2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯的一些实施方案中，在洗涤中所用的异丙醇的量为每千克A-1节反应中所用的4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸约1.0－约4.5kg(或者约1.5－约1.8kg)异丙醇。为了进行说明，在一些实施方案中，用在洗涤中的异丙醇的量为每千克用在A-1节反应中的4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸约1.6kg异丙醇。虽然据估计可以使用比上述范围更少量的异丙醇，但是这样的量可能导致产物中残留的有机杂质的浓度更大。而且，虽然据估计可以使用比上述范围更大量的异丙醇，但是这样的量可能导致产率损失。
每次用有机溶剂(例如，异丙醇)洗涤产物时优选在约-5至约20℃，约0至约10℃，或者约0至约5℃下进行。虽然据估计可以使用比这些范围更低的温度，但是这样的温度可能导致残留在产物中的杂质浓度更大。而且，虽然据估计可以使用比这些范围更高的温度，但是这样的温度可能导致产率损失。
在将产物用在下一步骤中之前通常不必须对洗涤产物进行干燥(尤其是彻底干燥)。因此，在至少一些实施方案中，在将洗涤产物用在下一步骤中之前未对洗涤产物进行干燥。这样例如节省了能量和时间。
在用氯化铝作为弗瑞德-克来福特反应的路易斯酸的一些实施方案中，从含水的上清液中回收当从反应产物混合物中分离固体8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮产物时所产生的氢氧化铝。在这样的实施方案中，例如可以用碱(通常是强碱，例如氢氧化钠)和二氧化碳处理含水的上清液。这样导致氢氧化铝沉淀，而其又可以使用各种分离技术，例如离心法进行回收。在回收氢氧化铝的实施方案中，将上述A-1节中讨论的氯化剂(尤其是草酰氯)而非例如PCl5用在弗瑞德-克来福特反应中往往特别有利。相反的，PCl5往往产生磷杂质，其可能使氢氧化铝不能用在其它用途中。
A-3.4,5-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟的制备
在一些实施方案中，齐帕特罗或其盐的合成起始于或者包括制备4,5-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟：
4,5-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟
在一些实施方案中，通过例如使8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮与无机亚硝酸化合物经过下列肟化反应制备4,5-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟二酮：
用在上述反应中的8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮可以得自经销商(任何存在的)、使用上述A-2节中讨论的方法制备，或者使用不同的方法制备。在一些实施方案中，通过U.S.专利4,585,770中描述的方法制备8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮。在一些优选实施方案中，使用上述A-2节中讨论的方法制备8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮。
所述无机亚硝酸化合物可以变化。在一些实施方案中，所述无机亚硝酸化合物包括硫酸亚硝酰酯：
硫酸亚硝酰酯
在其它实施方案中，所述无机亚硝酸化合物包括至少一种亚硝酸盐。这样的亚硝酸盐可选自各种盐。在一些实施方案中，所述亚硝酸盐包括亚硝酸钠(“NaNO2”)。
无机亚硝酸化合物的量可以变化。在一些实施方案中，例如，所述量为约1.10－约1.26当量。在一些这样的实施方案中，基于8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮试剂的摩尔量计，所述量为约1.16－约1.26当量(或者约1.20－约1.22当量)。在其它实施方案中，基于8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮试剂计，所述量为约1.10－约1.20当量。虽然据估计可以使用比这些范围更少的量，但是这样的量可能导致转化率降低。而且，虽然据估计可以使用比这些范围更大的量，但是这样的量可能导致产生不希望的副产物。
所述酸可以选自各种酸。在一些实施方案中，所述酸包括强酸。优选的酸包括HCl。酸的量可以变化。通常，相对于8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮试剂的量而言，使用过量的酸。在一些实施方案中，例如，基于8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮试剂计，所述量为约1.24－约1.75当量(或者约1.52－约1.68当量)。为了进行说明，在一些实施方案中，所述量为约1.60当量。虽然据估计可以使用比这些范围更少的量，但是这样的量可能导致转化率降低。而且，虽然据估计可以使用比这些范围更大的量，但是这样的量可能导致产物中的杂质浓度更大。取决于反应器的材料，较大的酸浓度还可能导致对反应器的腐蚀。
该反应通常在一种或多种溶剂存在下进行。在一些实施方案中，所述溶剂包括二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，每千克8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮试剂，溶剂的量为约15.5－约25.6L(或者约17.4－约21.0L，或者约18.2－约18.3L)。虽然据估计可以使用比上述范围更少的量，但是这样的量可能导致溶解性降低和/或产生不希望的副产物。而且，虽然据估计可以使用比上述范围更大的量，但是这样的量可能导致产率损失。
在一些实施方案中，该反应起始于首先将溶剂(例如，二甲基甲酰胺)、无机亚硝酸化合物(例如，NaNO2)和8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮合并。在一些实施方案中，该反应在约40－约65℃，或者约40－约50℃下进行。为了进行说明，在一些实施方案中，该反应在约45℃下进行。虽然据估计可以使用比上述范围更低的温度，但是这样的温度可能导致溶解性降低和/或产生不希望的副产物。而且，虽然据估计可以使用比上述范围更高的温度，但是这样的温度可能导致8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮试剂发生分解。
在一些实施方案中，在加入酸之前对所得的混合物进行预热。在一些这样的实施方案中，例如，将混合物预热至约47－约63℃，或者约48－约55℃。为了进行说明，在一些实施方案中，将混合物预热至约50℃。虽然据估计可以使用比上述范围更低的温度，但是这样的温度可能导致转化率降低。而且，虽然据估计可以使用比上述范围更高的温度，但是这样的温度可能导致产生不希望的副产物。
预热之后将酸(例如，HCl)进料至反应器中。在一些实施方案中，进料的酸为水溶液形式。当例如酸为HCl时，溶液中的HCl浓度通常不大于约50％，不大于约48％，约1－约40％，或者约32－约33％(质量/体积)。同样可以使用例如气态HCl(100％)。
该反应的总反应时间可能取决于各种因素，包括例如反应温度、溶剂的特性、各成分的相对量和希望的转化率。
反应时间通常包括将酸溶液与剩余的反应成分合并的延长的时间。在一些这样的实施方案中，例如，经约10分钟－约2小时，约30分钟－约1小时，或者约30－约45分钟进料所述酸。虽然据估计可以使用比上述范围更短的时间，但是这样的时间可能导致温度升高过大(反应是放热的)和产生不希望的副产物。虽然据估计可以使用比上述范围更长的时间，但是这样的时间可能导致转化率降低以及设备和人力的低效使用。
如上面所讨论的，由于反应的放热性质，在进料酸的过程中温度通常升高。在一些实施方案中，温度升高至约54－约73℃，约55－约70℃，约60－约70℃，或者约60－约66℃。为了进行说明，在一些实施方案中，温度升高至约63℃。虽然据估计比上述范围更小的温升可能也是适当的，但是这样的温度可能导致转化率降低。而且，虽然据估计比上述范围更大的温升可能也是适当的，但是这样的温度可能导致产生不希望的副产物。
一旦进料了酸，则使反应混合物再保持(或者“老化”)额外的时间段，通常同时进行搅动(例如，搅拌)。在一些实施方案中，所述额外的时间段为约15分钟－约21小时，约15分钟－约10小时，约15分钟－约2小时，或者约25－约40分钟。为了进行说明，在一些实施方案中，所述额外的时间段为约30分钟。虽然据估计可以使用比上述范围更短的时间，但是这样的时间可能导致转化率降低。而且，虽然据估计可以使用比上述范围更长的时间，但是这样的时间可能导致产生不希望的副产物，以及设备和人力的低效使用。
老化时期的反应条件(例如，温度、压力和/或搅拌速率)可以维持在与加酸过程相同的条件下。但是所述条件也可以不同。在一些实施方案中，在该额外时间段过程中，温度为约55－约70℃，约55－约65℃，或者约58－约62℃。为了进行说明，在一些实施方案中，所述温度为约60℃。虽然据估计可以使用比上述范围更低的温度，但是这样的温度可能导致转化率降低。而且，虽然可以使用比上述范围更高的温度，但是这样的温度可能导致产生不希望的副产物。
在一些实施方案中，在老化时期之后将水进料至反应器中。在一些实施方案中，在加入水之前将反应混合物的温度调节至约0－约48℃，约35－约40℃，或者约35－约38℃。虽然据估计可以使用比这些范围更低的温度，但是这样的温度可能导致产物过滤困难和产率损失。而且，虽然据估计可以使用比这些范围更高的温度，但是这样的温度可能导致产生不希望的副产物。在一些实施方案中，在加入水之前经延长的时间段进行温度调节。在一些这样的实施方案中，例如经约30分钟－约5天，约1－约10小时，约3－约5小时，或者约2－约4小时调节温度。虽然据估计可以使用比这些范围更短的时间段，但是这样的时间段可能导致产物过滤困难。而且，虽然据估计可以使用比这些范围更长的时间段，但是这样的温度可能导致产生不希望的副产物。通常，在至少一部分(或者基本上全部)的加水过程中要保持所述调节后的温度。
在一些实施方案中，经延长的时间段加水。例如，在一些实施方案中，经约30分钟－约5小时，约1－约4小时，或者约2－约3小时加水。虽然据估计可以使用比这些范围更短的时间段，但是这样的时间段可能导致产物过滤困难和产率损失。而且，虽然据估计可以使用比这些范围更长的时间段，但是这样的温度可能导致产物中的杂质浓度增大。
水的量可以变化。在一些实施方案中，例如，基于8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮试剂的摩尔量计，所述量为约33－约88当量(或者约45－约67当量，或者约54－约55当量)。虽然据估计可以使用在这些范围之外的量，但是这样的量可能导致产物中的杂质浓度增大和产率损失。
在一些实施方案中，将反应混合物的温度调节至促进产物沉淀的温度。在加水的实施方案中，通常在加水之后进行该温度调节。在一些这样的实施方案中，例如，将温度降低至约-10至约10℃，约-5至约2℃，或者约-2至约0℃。虽然据估计可以使用比这些范围更低的温度，但是这样的温度可能导致形成冰和/或产物中的杂质浓度增大。而且，虽然据估计可以使用比这些范围更高的温度，但是这样的温度可能导致结晶减少和产率损失。在一些实施方案中，经延长的时间段进行温度调节。在一些这样的实施方案中，例如经约1－约10小时，约2－约6小时，约2－约5小时，或者约2－约4小时调节温度。虽然据估计可以使用比这些范围更短的时间段，但是这样的时间段可能导致结晶减少和产率损失。
在一些实施方案中，一旦将温度调节至有利于产物沉淀，则将温度在上述范围内保持一段时间。在一些这样的实施方案中，使温度在这样的范围内保持大长于约14天，约1－约40小时，约30分钟－约2小时，或者约45分钟－约2小时。虽然据估计可以使用比这些范围更短的时间段，但是这样的时间段可能导致结晶减少。
该反应可以在各种气氛下进行，但是优选在惰性气氛下进行。一个这样的气氛例如包括N2。
该反应可以在宽泛的压力下进行，包括大气压(绝对)、低于大气压(绝对)和高于大气压(绝对)。但是，通常优选在约大气压(绝对)下进行反应。
该反应可以采用各种类型的反应器进行。在一些实施方案中，例如所述反应器为搅拌釜反应器。通常优选玻璃和搪玻璃反应器，但是可以使用在暴露于反应混合物时保持稳定的任何材料。
据估计随后可以不经分离或纯化即将产物混合物用作试剂。但是，通常首先从产物混合物中分离4,5-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟产物，之后进行纯化。在一些实施方案中，这是通过使用例如所属领域已知的各种方法来实现的。
在一些实施方案中，使用例如过滤从混合物中分离出产物混合物中的固体4,5-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟。
在一些实施方案中，通过离心法从母液中循环溶剂(例如，二甲基甲酰胺)。在母液既包括水又包括二甲基甲酰胺的实施方案中，例如，可以在蒸馏二甲基甲酰胺之后除去水。
分离之后，优选使用水洗涤产物一次或多次。在一些实施方案中，例如，用水洗涤产物2、3或4次。洗涤过程中所用的水量可以变化。在一些实施方案中，例如，洗涤过程中所用的水的总量为，每千克合成中所用的8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮试剂约4.4－约9.0L(或者约5.4－约7.5L)水。在一些实施方案中，例如，水的总量为每千克合成中所用的8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮试剂约6.0L。虽然据估计可以使用比上述范围更少量的水，但是这样的量可能导致产物中残留的杂质浓度增大。而且，虽然据估计可以使用比上述范围更大量的水，但是这样的量可能导致产率损失。可以采用，例如离心法从产物中分离出水。
在一些实施方案中，还用一种或多种有机溶剂洗涤产物。在一些这样的实施方案中，用丙酮洗涤产物一次或多次。在一些这样的实施方案中，例如，用丙酮洗涤产物一次。洗涤过程中所用的水量可以变化。在一些实施方案中，例如，每千克合成中所用的8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮试剂，丙酮的总量为约2.2－约8.6L(或者约2.8－约4.4L)。在一些实施方案中，例如，每千克合成中所用的8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮试剂，丙酮的总量为约3.2L。虽然据估计可以使用比上述范围更少量的丙酮，但是这样的量可能导致产物中剩余的杂质和水的浓度增大。而且，虽然据估计可以使用比上述范围更大量的丙酮，但是这样的量可能导致产率损失。可以使用例如离心法从产物中分离出丙酮。
在一些实施方案中，对洗涤过的4,5-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟进行干燥。在一些实施方案中，通过在约20－约80℃，或者约20－约75℃下加热固体而实现干燥。为了进行说明，在一些这样的实施方案中，将产物加热至65℃。虽然据估计可以使用比上述范围更低的温度，但是这样的温度可能导致产量损失。而且，虽然据估计可以使用比上述范围更高的温度，但是这样的量可能导致产物分解。在一些实施方案中，加热要保持小于约3天，或者约5－约10小时。虽然据估计可以使用比上述范围更长的干燥时间，但是这样的时间可能导致产量损失，以及设备和人力的低效使用。在一些实施方案中，该干燥在真空下进行。
A-4.齐帕特罗的制备
可以使用各种方法由A-1、A-2或A-3节中的任意产物制备齐帕特罗。
例如，可以使用A-3节的产物制备齐帕特罗：将其直接作为试剂用在下面实施例5中示出的方法中。可以使用A-2节的产物制备齐帕特罗：例如，使用其作为试剂按照A-3节制备A-3节的产物，之后将A-3节的产物作为试剂用在实施例5的方法中。可以使用A-1节的产物制备齐帕特罗：例如使用其作为试剂按照A-2节制备A-2节的产物，之后按照A-3节使用A-2节的产物制备A-3节的产物，之后将A-3节的产物作为试剂用在实施例5的方法中。下面在A-5节的实施例的一般方案中进一步描述这种方法。
还可以通过例如将本专利的教导与所属领域已知的其它方法相结合而由A-1、A-2和A-3节的产物制备齐帕特罗。为了进行说明，可以采用例如U.S.专利4,585,770中讨论的合成技术，使用A-3节的产物作为试剂制备齐帕特罗。A-2节的产物可以用于制备齐帕特罗：例如，使用其作为试剂，按照A-3节制备A-3节的产物，之后使用A-3节的产物作为试剂，采用例如U.S.专利4,585,770中讨论的合成技术来制备。A-1节的产物可以用于制备齐帕特罗：例如使用其作为试剂根据A-2节制备A-2节的产物，之后使用A-2节的产物作为试剂根据A-3节制备A-3节的产物，之后使用A-3节的产物作为试剂，采用例如U.S.专利4,585,770中讨论的合成技术。参见，例如U.S.专利4,585,770第2栏，第33行－第4栏第2行；第7栏第51-68行；和第11栏第41-48行(讨论和示例了由4,5-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟制备羟胺化合物，以及之后由羟胺化合物制备齐帕特罗-HCl)。
A-5.预期的反应方案的实施例
本发明预期了使用上述任意反应的任何方法。在一些实施方案中，所述方法仅包括上述反应之一。在其它实施方案中，所述方法包括多于一个的上述反应。下列方案I总地说明了使用所有反应的方案：
方案I
下列方案II总地说明了其中氯化剂包括草酰氯；路易斯酸包括AlCl3；弗瑞德-克来福特反应之后的水解酸包括HCl；无机亚硝酸化合物包括NaNO2；肟化反应中所用的酸包括HCl；将水加入到肟化产物混合物中以促进肟化产物的分离；用于形成肟盐的碱包括KOH；第一次氢化的催化剂包括钯-碳；用于形成亚异丙基氨基化合物的酸包括乙酸；第二次氢化的催化剂包括钯-碳；和用于形成齐帕特罗游离碱的碱和醇分别包括NaOH和乙醇的上述方案。
方案II
B.盐
应该理解，本发明进一步包括其中上述合成反应中的一个或多个试剂和/或产物可以为盐形式的实施方案。对于例如可以为一种或多种酸加成盐，例如HCl盐形式的齐帕特罗产物而言，这尤其切合实际。通常，酸加成盐可以采用各种无机或有机酸来制备，碱加成盐可以采用各种无机或有机碱来制备。这样的盐通常可以通过例如使用所属领域已知的各种方法将游离碱化合物与酸或者将游离酸化合物与碱混合而制备。盐是有利的，因为其具有一种或多种化学或物理性质，例如在不同温度和湿度下的稳定性，或者希望的在水、油或其它溶剂中的溶解性。在一些情况下，化合物的盐还可以在化合物的分离或纯化中用作助剂。在一些实施方案(尤其是其中所述盐意图用于给药于动物，或者所述盐是用于制备意图给药于动物的化合物或盐的试剂)中，所述盐为药学上可接受的。术语“药学上可接受的”用于表征所述盐适用于药物产品。通常，药学上可接受的盐具有一种或多种比所述盐可能具有的任何毒性作用更重要的益处。
通常可用于形成酸加成盐的无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。有机酸的例子包括例如脂肪族、脂环族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸。有机盐的具体例子包括胆酸盐、山梨酸盐、月桂酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、二葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐(及其衍生物，例如二苯甲酰基酒石酸盐)、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸、甲磺酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯乙乙酸盐、扁桃酸盐(及其衍生物)、扑酸盐(embonate)(双羟萘酸盐(pamoate))、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、2-羟基乙磺酸盐、磺胺酸盐、环己基氨基磺酸盐、褐藻酸、β-羟基丁酸、粘酸盐、半乳糖醛酸盐、己二酸、藻朊酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、甘油庚酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐(pectinate)、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
碱加成盐的例子可以包括例如金属盐和有机盐。金属盐例如包括碱金属(Ia族)盐，碱土金属(IIa族)盐，和其它生理学上可接受的金属盐。这样的盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得。例如，可以将游离酸化合物与NaOH混合形成这样的碱加成盐。有机盐可以由胺，例如三甲胺、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制得。可以用试剂，例如C1-C6-烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷酯(例如，硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)和其它物质将碱性含氮基团季铵化。
C.按照本发明制备的齐帕特罗及其盐的用途
按照本发明制备的含有齐帕特罗或盐的组合物通常可以用于例如提高重量增长速度、改善饲料效率和/或增加家畜、家禽和/或鱼的屠体瘦肉。
通常将齐帕特罗或盐组合物口服给药。在一些实施方案中，将所述组合物加入到意图的受用动物的饮用水中。在其它实施方案中，将齐帕特罗或盐直接或作为预混物的一部分加入到意图的受用者的饲料中。适当的口服剂型包括，例如固体剂型(例如，片剂、硬或软胶囊、颗粒、粉末等)、糊，和液体剂型(例如，溶液、悬浮液、乳液、糖浆等)。这些剂型任选包括一种或多种适当的赋形剂。这样的赋形剂通常包括例如甜味剂、风味剂、着色剂、防腐剂、惰性稀释剂(例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙、磷酸钠或高岭土)、造粒和崩解剂(例如，玉米淀粉或褐藻酸)、粘结剂(例如，凝胶、阿拉伯树胶或羧甲基纤维素)，和润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。液体组合物通常包括溶剂。所述溶剂优选具有充分的化学性质和量以使齐帕特罗或盐在组合物的常用贮存温度下能溶解。在一些情况下，可能希望组合物包括一种或多种防腐剂。防腐剂的存在可能例如使组合物贮存更长久的时间。
在一些实施方案中，齐帕特罗或其盐为附着在载体上的颗粒形式，而其再被给意图的受用动物服食。担载的齐帕特罗或盐可以直接或者作为预混物的一部分而被结合在意图的受用者的饲料中。预期的载体包括例如插入载体，如碳酸钙、石灰石、贝壳粉、滑石、大豆壳、大豆饼、大豆料、大豆等外品、小麦中级品、稻壳、玉米粉、玉米黄浆粉、玉米黄浆、淀粉、蔗糖和乳糖。尤其可预期的载体包括玉米棒载体，例如U.S.专利5,731,028中讨论的载体。在一些使用玉米棒载体的实施方案中，载体的尺寸为约300－约800μm。优选，齐帕特罗或盐颗粒被附着在粒度小于载体尺寸的载体上。因此，例如在载体为约300－约800μm的一些实施方案中，颗粒(或者至少95％的颗粒)小于约250μm。在一些实施方案中，大部分颗粒的尺寸为约50－约200μm。为了避免制备担载的齐帕特罗或盐时产生灰尘，优选避免使用极小的齐帕特罗或盐颗粒。在一些实施方案中，例如齐帕特罗或盐的粒度分布为，少于约5％的齐帕特罗或盐颗粒具有小于约15μm的粒度。当制备具有上述粒度分布的结晶时，例如通常可以采用U.S.专利5,731,028(结合至本专利中作为参考)中讨论的方法制备具体粒度分布的结晶齐帕特罗。
对于组合物被结合至饲料中的情况而言，饲料混合物将根据例如意图的受用者的类型(例如，种类和品种)、年龄、重量、活动力和状况而变化。对于牛和猪而言，各种饲料都是所属领域公知的，并且通常包括谷类；糖；谷物；花生酸(arachidic)、tournsole和大豆滤饼；动物粉，例如鱼粉；氨基酸；矿物盐；维生素；抗氧化剂；等。通常，可以将齐帕特罗或盐结合至能够获得的任何饲料中并用于意图的受用动物中。
据估计齐帕特罗或盐组合物可以经非口服途径，例如直肠给药，经吸入(例如，经雾剂或气溶胶)、经皮肤(例如，经皮肤贴)，或者肠道外(例如，皮下注射、静脉注射、肌肉注射、移植器件、部分移植器件等)给药。在一些特定的实施方案中，经植如，例如皮下植入给药所述组合物。为了给牛科或猪科动物给药，例如可以通过耳后植入的形式给药所述组合物。
通常，以提供有效量的齐帕特罗或盐的剂型给药齐帕特罗或盐组合物。对于其中齐帕特罗或盐是组合物中唯一的活性成分的情况，其尤其切合实际。就齐帕特罗或盐与另外的成分一起给药的情况而言，所述剂型优选包括一定量的齐帕特罗或盐，其与一定量的其它活性成分一起构成有效量。就齐帕特罗或盐的情况而言，“有效量”为足以提高重量增长速度、提高饲料效率和/或增加意图的受用者(通常为家畜、家禽和/或鱼)的屠体瘦肉的量。
当口服给药所述组合物时，通常优选使用日剂型。齐帕特罗或盐的优选的总日剂量通常为大于约0.01mg/kg(即，每千克体重的齐帕特罗或盐的毫克数)，尤其是对于牛科和猪科动物。在一些这样的实施方案中，日剂量为约0.01－约50mg/kg，约0.01－约10mg/kg，约0.05－约2mg/kg，约0.1－约1，或者约0.1－约0.2mg/kg。为了进行说明，在一些实施方案中，所述剂量为约0.15mg/kg。
在将齐帕特罗或盐给药至受用动物的饲料的实施方案中，齐帕特罗或盐在饲料中的浓度(以90％的干物质为基础)为至少约0.01ppm(重量)。对于牛科动物而言，齐帕特罗或盐的浓度优选不大于约75ppm(重量)。在一些实施方案中，例如，齐帕特罗或盐的浓度不大于约38ppm，约0.5－约20ppm，约3－约8ppm，或者约3.7－约7.5ppm(重量)。对于猪科动物而言，齐帕特罗或盐的浓度优选不大于约45ppm(重量)。在一些实施方案中，例如，所述浓度不大于约23ppm，约0.5－约20ppm，约2－约5ppm，或者约2.2－约4.5ppm(重量)。
虽然通常优选单次口服的日剂量，但是据估计取决于例如受用者的齐帕特罗或盐的代谢情况，可以使用介于剂量之间的更短或更长的时间。据估计，可以以较少的剂量每天给药两次或多次以实现希望的每日总剂量。在一些情况下，如果希望，这种每天多次给药可以用于提高总的口服日剂量。
当经皮下植入给药时，尤其地对于牛科和猪科动物而言，优选的齐帕特罗或盐的总日剂量通常为大于约0.05mg/kg(即，每千克体重的齐帕特罗或盐的毫克数)。在一些这样的实施方案中，日剂量为约0.1－约0.25mg/kg。
如果经肠道外注射给药齐帕特罗或盐组合物，则齐帕特罗或盐在剂型中的浓度优选要足以提供希望的齐帕特罗或盐的治疗有效量，且体积对于皮下给药也是可以接受的。当口服饲养时，注射剂型可以每天给药一次，但是据估计还可以使用介于剂量之间的更短或更长的时间。
影响优选的剂量用法的因素可以包括，例如类型(例如，意图的受用者的种类和品种)、年龄、尺寸、性别、饮食、活动力和状况；所用的给药类型(例如，经饲料口服、经饮用水口服、皮下植入、其它肠道外途径，等等)；给药的特定组合物的药理学因素，例如活性、药效、药物代谢动力学和毒物学特征；和齐帕特罗或盐是否作为活性成分组合的一部分而给药。因此，优选的齐帕特罗或盐的量可以变化，并因此可以偏离上述的通常剂量。所述领域熟练技术人员使用常规方式通常可以确定这样的剂量调整。
据估计齐帕特罗或盐组合物可以一次给药于意图的受用者。但是，通常历时给药所述组合物。在动物受用者为家畜动物的实施方案中，例如逐日给药齐帕特罗或盐至少约2天，更通常逐日给药约10－约60天，再更通常逐日给药约20－约40天。在一些特殊的实施方案中，在肥育期的约最后10天－约最后60天，或者在肥育期的约最后20天－约最后40天每日给药所述组合物。术语“肥育期”指动物生长期的后一阶段。在该时期内，家畜动物通常被限制在饲养场中。在家畜动物为牛科动物的一些实施方案中，该时期持续约90－约225天，而且还要取决于例如动物的起始体重。在肥育期之后通常还有一个休药期，在此期间不给药齐帕特罗或其盐。该休药期的长度可以取决于，例如受用动物的类型(例如，种类和品种)、年龄、体重、活动力和状况，以及在动物肉中的最大可接受的残留浓度。
实施例
下列实施例仅仅用于说明本发明的实施方案，并不以任何方式限制本公开内容的其它部分。
实施例1.8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮的制备
部分A.2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯的制备。
将4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸(50g；0.227mol)、N,N-二甲基甲酰胺(1.84g；0.025mol；0.11eq)和二氯甲烷(480g；5,652mol；24.89eq)进料至搅拌釜反应器中。之后在10－20℃、搅拌下经1小时计量加入草酰氯(31.12g；0.245mol；1.08eq)。之后在10－20℃下再搅拌所得混合物1小时。上述所有步骤均在N2气氛下进行。
部分B.8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮的制备。
在60℃、2.7巴(绝对)的压力下，在可以使HCl气体从过压孔排出的搅拌釜反应器中，经2－5小时将得自部分A的反应产物混合物加入到氯化铝(100g；0.75mol,3.3eq)的二氯甲烷(320g；3.768mol；16.59eq)浆液中。将所得浆液在该温度下再搅拌1小时，之后冷却至12℃。在单独的搅拌釜反应器中，将水(800g；44.407mol；195.59eq.)和含水的32.5％HCl(118g；1.052molHCl；4.63eq.HCl)混合起来。将该混合物冷却至0℃，并将顶部空间内的气体排空至300毫巴(绝对)。然后将来自第一反应器的浆液分批加入到第二反应器中，从而使温度升高至二氯甲烷蒸馏下的10－15℃。用额外的二氯甲烷(25g；0.294mol；1.3eq)漂洗第一反应器，之后将其加入到第二反应器中。随后在300毫巴－大气压(绝对)和12－40℃下结束二氯甲烷的蒸馏。将所得悬浮液冷却至0℃。过滤掉固体，在0℃下用水洗涤4次(每次291.25g；总计64.668mol；总计284.83eq.)，用异丙醇洗涤1次(80g；1.331mol；1.331eq)。在N2气氛下进行上述所有步骤。
实施例2.4,5-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟的制备。
对按照实施例1的步骤制备的8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮(50g；纯度92.4％；0.228mol)进行干燥，并与异丙醇(7.23g；0.12mol；0.53eq)和水(3.01g；0.167mol；0.73eq)混合(在可选的试验和制备中，代替性地使用按照实施例1的步骤制备的、8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮的离心的湿物质，而不加入水和异丙醇)。在搅拌釜反应器中使所得的湿8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮与亚硝酸钠(19.05g，纯度99.3％；0.274mol；1.2eq)和N,N-二甲基甲酰胺(800g；10.945mol；47.9eq)合并。将混合物加热至50℃，之后经30分钟加入32％HCl(41.65g；0.366molHCl；1.6eqHCl)。随着HCl的加完(即，加入大于1eqHCl之后)，温度迅速升高至60－70℃。所有HCl均加入之后，在60℃下再搅拌30分钟。之后经2小时将混合物冷却至35℃。接下来，经2小时加入水(224.71g；12.473mol；54.6eq)。之后经2小时将所得混合物冷却至0℃，并在该温度下维持2小时。之后，过滤除去固态的4,5-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟，用水洗涤4次(每次70.1ml；总计15.566mol；总计68.13eq)，用丙酮洗涤1次(115.9g；99.9％纯度；1.994mol；8.73eq)。上述所有步骤均在N2气氛下进行。
实施例3.规模化地制备8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮
部分A.2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯的制备。
将二氯甲烷(3772L)和随后的4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸(525kg；2.4kmol)进料至搅拌釜反应器，之后加入N,N-二甲基甲酰胺(21L)。将所得混合物冷却至10℃。之后，在10－15℃、搅拌下经2－3小时计量加入草酰氯(326.8kg))。随后在15－20℃下再搅拌所得混合物1－3小时。上述所有步骤均在N2气氛下进行。通过进行式监控(“IPC”)检查转化率。
部分B.8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮的制备。
在10－20℃下将氯化铝(1050kg)和二氯甲烷(2403L)进料至搅拌釜反应器中，之后在10－20℃下加入额外的二氯甲烷(112L)以漂洗反应器。之后用N2将反应器加压至2.7巴(绝对)，并加热至58－60℃。接下来，经2－5小时加入得自部分A的产物混合物。再搅拌所得浆液1－2小时，之后冷却至10－20℃。之后释放压力。在第二个搅拌反应器中，于5℃下进料水(3675L)，之后进料含水的33％HCl(452L)。将该混合物冷却至0℃，并将顶部空间内的气体排空至270－470毫巴(绝对)。在5－20℃下将第一反应器的一半的内容物加入到第二反应器中。使混合物在10－30℃下再保持30－90分钟。同时和在转移之后蒸馏二氯甲烷。两个反应器之间的管线用二氯甲烷(150ml)漂洗。将所得的冲洗液和内容物转移至第三个搅拌反应器中。用水(200L)冲洗第二和第三反应器之间的转移管线。同样将该冲洗液进料至第三反应器中。之后将5℃的水(3675L)和33％HCl(452L)加入到第二反应器中。将所得混合物冷却至0℃，将顶部空间内的压力设定为270－470毫巴(绝对)。之后在5－20℃下将来自第一反应器的第二个半份内容物加入到第二反应器中。使该混合物在10－30℃下再保持30－90分钟。同时和在转移之后蒸馏二氯甲烷。用二氯甲烷(150ml)冲洗第一和第二反应器之间的管线。将所得的冲洗液和第二反应器中的内容物转移至第三反应器中。然后用水(200L)冲洗第二和第三反应器之间的转移管线。将该冲洗液进料至第三反应器中。在第三反应器中，在30－40℃、大气压力下进一步蒸馏二氯甲烷。蒸馏结束时，将悬浮液冷却至0－5℃，然后分两份离心。0－5℃下，所得的每个滤饼用水洗涤4次(每次洗涤用390L)，用异丙醇洗涤1次(508L)。上述所有步骤均在N2气氛下进行。
实施例4.规模化地制备4,5-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟。
20℃下，将N,N-二甲基甲酰胺(7068L)进料至搅拌釜反应器中，之后加入按照实施例3的步骤制备的8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮(总计450kg湿物质，约405kg纯物质)。滴液漏斗用N,N-二甲基甲酰胺(105L)冲洗，将冲洗液进料至反应器中。在45℃下加热所得混合物直至8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮成为溶液。使用IPC检查混合物中的纯8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮的量，并且由该测量值(结合有湿8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮和N,N-二甲基甲酰胺的质量)计算出精确的8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮的量，再将其用于计算N,N-二甲基甲酰胺(17.3kg/kg)、亚硝酸钠(0.412kg/kg)和HCl33％(0.873kg/kg)的量。为了IPC的耐用性，将混合物冷却至20℃。接下来加入亚硝酸钠(167kg，基于405kg8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮)。用N,N-二甲基甲酰胺(105L)冲洗滴液漏斗，将冲洗液进料至反应器中。之后将温度升高至45℃。随后，按照之前算出的量加入额外的N,N-二甲基甲酰胺(97L，基于如下情况加入：405kg8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6-二酮具有总计7375LDMF)。接下来，将所得混合物保温至48℃，然后经1小时加入33％HCl(353kg，基于间歇规模)，导致添加结束时温度升高至60－65℃。然后在60℃下再搅拌混合物30分钟。接下来，经1－2小时将混合物冷却至45℃。将所得混合物转移至第二反应器中。随后用N,N-二甲基甲酰胺(105L)冲洗第一反应器，并将冲洗液进料至第二反应器。然后在38℃下经2小时加入水(2000L)。经2－3小时将所得混合物冷却至0℃，然后在该温度下再搅拌2－8小时。之后，在0℃下离心所述混合物，所得滤饼用水洗涤3次(每次810L)，用丙酮洗涤(1010L)，并在65℃下真空干燥。除了IPC之外，上述所有步骤均在N2气氛下进行。
实施例5.齐帕特罗的制备。
部分A.由酮肟形成氨基醇钾盐。
用介于高压(3巴，绝对)和低压(1巴，绝对)之间的N2吹扫搅拌釜反应器3次，每次10分钟。之后建立0.9巴(绝对)的压力。然后将水(790kg)进料至反应器中，之后加入按照实施例4制备的4,5-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟(255kg)。然后将反应器的内含物加热至40℃。接下来，将45％的KOH(214kg)连续进料至反应器中，使4,5-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟形成相应的钾盐，则其溶解(这可以视觉验证)。然后向反应器进料活性炭(13kg)。然后在40℃下搅拌所得混合物30分钟。经过滤环线过滤所得混合物1小时以除去活性炭。然后将混合物冷却至15℃。然后将5％的钯-碳催化剂(25.5kg,Johnson-Matthey)进料至反应器。然后用水(50kg)冲洗反应器。在40℃、5－10巴(绝对)的H2压力下搅拌反应器中的所得混合物2－6小时。之后，将反应器排空30分钟，并使用HPLC分析反应。然后在过滤环线上过滤内容物90分钟。滤饼用水(50L)洗涤，并除去滤饼以回收钯。用HPLC分析过滤的溶液以确认转化完全，之后将其用在下一步骤中。
部分B.齐帕特罗-HOAc的形成。
将来自部分A的溶液冷却至30℃。之后将丙酮(625L)进料至反应器中。加入乙酸以将pH调节至7.5(优选约7－约8的pH)。然后将所得混合物冷却至15℃。接下来，将5％的钯-碳催化剂(21.3kg,Degussa)进料至反应器中，随后加入水(50kg)以冲洗反应器。顶部空间用介于5巴(绝对)的高压和1巴(绝对)的低压之间的H2吹扫3次，每次15分钟。之后建立9.0巴(就氢化而言为绝对压力)的氢气压力。在搅拌的同时经1小时将混合物加热至70℃，之后在搅拌的同时在该温度下再保持1小时。之后排空反应器，并用N2吹扫顶部空间。使用HPLC分析反应。然后将乙酸(8kg)进料至反应器，并将所得混合物冷却至30℃。加入更多的乙酸以调节pH至6.8。然后维持在30℃下使混合物转移过过滤环线并历时1小时。所得的滤饼用7％的乙酸水溶液(75L)洗涤。将滤液转移到另一个搅拌釜反应器中以用在下一步骤中。
部分C.齐帕特罗游离碱的形成。
用介于高压(2巴，绝对)和低压(1巴，绝对)之间的N2吹扫含有来自部分B的产物的搅拌釜反应器3次，每次10分钟。之后建立0.9巴(绝对)的压力。接下来，通过蒸馏将混合物浓缩至30－70％。将浓缩混合物冷却至65℃。将乙醇(331L)进料至反应器，并将所得混合物冷却至50℃。使用25％的NaOH调节pH为10。这样导致齐帕特罗游离碱发生沉淀。将温度降低至0℃以促进沉淀，并在该温度下再保持1小时。过滤掉固体并用水(700L)洗涤。
实施例6.齐帕特罗HCl盐的合成。
将齐帕特罗的游离碱溶解在乙醇中。随后加入用HCl饱和了的乙酸乙酯。真空过滤所得混合物，得到含有齐帕特罗HCl盐的粗产物。将所述粗产物溶解在甲醇中。之后加入乙酸乙酯，过滤所述混合物得到最终的HCl盐产物。
实施例7.预期的适当剂型的第一个示例。
制备含有2.5或5mg实施例6的HCl盐和足够的乳糖赋形剂、处理淀粉、米淀粉、滑石和硬脂酸镁的片剂，最终重量为100mg。
实施例8.预期的适当剂型的第二个示例。
制备含有12.5或25实施例6的HCl盐的颗粒，其为颗粒的每日剂量。
实施例9.预期的适当剂型的第三个示例。
使用U.S.专利5,731,028中讨论的方法结晶实施例6的HCl盐，以制备外消旋的反式齐帕特罗结晶。少于5％的结晶具有小于15μm的尺寸，且至少95％的结晶具有小于250μm的尺寸。然后使用欧洲专利0197188(结合进本专利中作为参考)中讨论的方法获得固定在300－800μm玉米棒载体上的结晶HCl盐预混物。预混物中的HCl盐浓度为3％(重量)。
*********
措词“包括”在本专利(包括权利要求)中用于解释包括在内而非排他性的。该解释意图与美国专利法中给出的这些词的解释相同。
措词“方法(process)”和“方法(method)”在本专利中可以交换使用。
本专利中引用的所有参考文献均结合至本专利中作为参考。
上述优选方案的详细描述仅仅意图使所属领域的其它熟练技术人员熟知本发明、其原理及其实际应用，从而所属领域的其它熟练技术人员能够以各种形式改变和应用本发明，因为这样的形式可能最佳地适应特定用途的需要。因此，本发明并不限于上述实施方案，并且可以进行各种变型。

Claims (15)

1.一种制备齐帕特罗或其盐的方法，其中所述方法包括：
借助包括下述步骤的方法制备2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯(或其盐)：使4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸(或其盐)与至少一种选自草酰氯、光气和三光气的氯化剂反应；或者
借助包括下述步骤的方法制备4,5-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟(或其盐)：使8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]-1,6-二酮(或其盐)与无机亚硝酸化合物反应。
2.根据权利要求1的方法，其中所述方法包括借助包括下述步骤的方法制备2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯(或其盐)：使4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸(或其盐)与至少一种选自草酰氯、光气和三光气的氯化剂反应。
3.根据权利要求1和2中任一项的方法，其中所述方法包括借助包括下述步骤的方法制备4,5-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟(或其盐)：使8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]-1,6-二酮(或其盐)与无机亚硝酸化合物反应。
4.根据权利要求1、2和3中任一项的方法，其中：
所述方法进一步包括在氢化催化剂存在下使亚异丙基氨基化合物(或其盐)与H2反应，和
所述亚异丙基氨基化合物的结构对应于式(WO-1)：
5.根据权利要求4的方法，其中：
借助包括下述步骤的方法使至少一部分亚异丙基氨基化合物与H2反应：使氨基醇盐与丙酮和乙酸合并，
所述氨基醇盐的结构对应于式(WO-2)：
和
Z为阳离子。
6.一种制备2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯或其盐的方法，其中所述方法包括使4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸(或其盐)与至少一种选自草酰氯、光气和三光气的氯化剂反应。
7.一种制备8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]-1,6-二酮或其盐的方法，其中所述方法包括：
借助包括如下步骤的方法制备2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯(或其盐)：使4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸(或其盐)与至少一种选自草酰氯、光气和三光气的氯化剂反应；和
使2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯(或其盐)与路易斯酸反应。
8.根据权利要求7的方法，其中所述路易斯酸包括AlCl3。
9.根据权利要求7的方法，其中所述方法包括：
借助包括如下步骤的方法制备2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯(或其盐)：使4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸(或其盐)与草酰氯反应；
借助包括如下步骤的方法制备包括8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]-1,6-二酮(或其盐)的产物混合物：
使2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丁酰氯(或其盐)与AlCl3合并，和
使所得混合物与酸合并；
从产物混合物中分离8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]-1,6-二酮；和
借助包括如下步骤的方法从至少一部分剩余的产物混合物中分离Al(OH)3：使至少一部分剩余的产物混合物与碱合并。
10.一种制备4,5-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂-2,6,7[1H]-三酮-6-肟或其盐的方法，其中所述方法包括使8,9-二氢-2H,7H-2,9a-二氮杂苯并[cd]-1,6-二酮(或其盐)与无机亚硝酸化合物反应。
11.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8和9中任一项的方法，其中在二氯甲烷存在下使4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸(或其盐)与氯化剂反应。
12.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9和11中任一项的方法，其中在催化量的二甲基甲酰胺存在下使4-(2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑-1-基)丁酸(或其盐)与氯化剂反应。
13.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、11和12中任一项的方法，其中所述氯化剂包括草酰氯。
14.根据权利要求1、2、3、4、5、10、11、12和13中任一项的方法，其中所述无机亚硝酸化合物包括亚硝酸盐。
15.根据权利要求14的方法，其中所述亚硝酸盐包括NaNO2。
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