CN105037187A - 丝氨酸n衍生物的金属锌配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种丝氨酸N衍生物的金属锌配合物及其制备方法,配合物分子式为:[Zn(L1)2]·3H2O,其中HL1为N-(4-羟基苯基)-L-丝氨酸。配合物的制备方法,是将醋酸锌的水溶液滴加到HL1配体和KOH反应后的水溶液中,室温搅拌5~9h,过滤,滤液缓慢挥发析出无色块状晶体,产率大于50%。此配合物对蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)的活性有高效抑制作用,对PTP1B显示出较好的选择性。因此,该配合物在制备治疗糖尿病和肥胖症药物方面有潜在的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及锌配合物,具体涉及丝氨酸N衍生物的金属锌配合物及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病是继癌症和心血管疾病之后严重危害人类健康的疾病,常见类型为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅱ型糖尿病发病的主要原因是机体各组织对胰岛素产生抵抗作用,在分子水平则表现为胰岛素与其受体结合后信号转导缺失。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)作为蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)的成员之一,通过使胰岛素受体及其底物去磷酸化而阻断胰岛素的信号转导,对糖尿病的发生和发展起着重要作用。研究表明,在Ⅱ型糖尿病患者和动物模型中,由于PTP1B的表达水平增高,所以发生了胰岛素抵抗;而PTP1B基因敲除鼠不仅发育正常,而且对胰岛素的敏感性增高,癌症发病率和发胖的概率为零。因此,PTP1B是治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖病的有效靶点。PTP1B抑制剂的研究可望筛选出高效低毒的抗糖尿病和抗肥胖症的新药物。
锌是人体健康必需的微量元素,被誉为“生命之花”和“智力之源”。研究表明,锌离子及其配合物能有效抑制PTP1B活性,具有类胰岛素效果。为了进一步筛选配合物类抗糖尿病药物,我们研究了锌离子与丝氨酸N衍生物结合形成的锌配合物对PTPs的抑制作用和选择性,结果表明:该配合物对PTP1B具有好的抑制作用和选择性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可以作为PTP1B特异性抑制剂的金属锌配合物及其制备方法。
本发明提供的丝氨酸N衍生物的金属锌配合物,分子式为:[Zn(L1)2]×3H2O,其中HL1为N-(4-羟基苯基)-L-丝氨酸。结构式为:
上述配合物对PTP1B的半数抑制浓度(IC50)为:0.01~1.02μM;对TCPTP的半数抑制浓度(IC50)为:0.02~1.29μM。
所述的金属锌配合物的制备方法,包括如下步骤:
将配体N-(4-羟基苯基)-L-丝氨酸和KOH溶于蒸馏水,滴加Zn(Ac)2水溶液,配体、KOH与Zn(Ac)2的摩尔比为1﹕1﹕1,室温反应5~9h,过滤得无色滤液,室温缓慢挥发,一周后析出无色粉末或块状晶体。
本发明的优点和效果:
本发明的锌配合物是锌离子与手性分子丝氨酸N衍生物在室温条件下反应得到,制备方法方便简单,产物纯度高,产率高。电喷雾质谱表明该配合物在溶液中能够稳定存在,其组分与固体一致。热分析表明此配合物在室温能够稳定存在,并且是以合成得到的形式存在的。
本发明提供的锌配合物通过半数抑制浓度(IC50)的测定得知它对蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)的活性有明显抑制作用,对不同PTPs的抑制能力不同,对PTP1B显示出较好的选择性。
附图说明
图1本发明锌配合物[Zn(L1)2]×3H2O的晶体结构图
图2本发明锌配合物的电喷雾质谱图
图3本发明锌配合物的热分析图
图4本发明锌配合物抑制PTP1B活性的IC50值测定曲线
图5本发明锌配合物抑制TCPTP活性的IC50值测定曲线
具体实施方式
实施例1.本发明锌配合物[Zn(L1)2]×3H2O的制备及晶体培养方法。
将配体N-(4-羟基苯基)-L-丝氨酸和KOH溶于蒸馏水,滴加Zn(Ac)2水溶液,配体、KOH与Zn(Ac)2的摩尔比为1﹕1﹕1,室温反应5~9h,过滤得无色滤液,室温缓慢挥发,一周后析出无色块状晶体,抽滤,分别用水、甲醇和乙醚各洗涤三次,真空干燥,产率为51~62%。元素分析:理论值:C49.45,H4.98,N5.77;实验值:C49.57,H4.91,N5.84。
配合物的晶体结构测定:
晶体结构测定采用北京同步辐射源,使用MARCCD-165探测器收集衍射数据( ),数据经HKL2000还原后,用SHELXL-97直接法解得晶体结构,并经Lorentz和极化效应修正。C/O原子采用理论加氢( )。详细的晶体测定数据见表1。晶体结构见图1。
表1配合物的晶体学数据
配合物的电喷雾质谱:
为了研究配合物在溶液中的存在形式,将少量的配合物固体粉末溶于水,取上清液,上样到电喷雾质谱仪,采用电喷雾离子源,以正离子方式检测并记录数据。图2是配合物的正离子电喷雾质谱图,图谱中能观察到该配合物的分子离子峰。表2是配合物的正离子电喷雾质谱归属。结果表明,实验值与理论值一致,该配合物在溶液中是以合成得到的形式稳定存在。
表2配合物的正离子电喷雾质谱归属
配合物的热分析:
热分析结果表明锌配合物在100℃以下稳定,说明它在室温能够稳定存在,见图3。
实施例2.本发明锌配合物对PTP1B、TCPTP抑制效果检测。
IC50测定原理:
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)能使反应底物对硝基苯磷酸二钠盐(pNPP)分解成黄色的对硝基苯酚(pNP),该产物在405nm处有很强的吸收。PTPs与配合物作用后,通过检测405nm处吸光度值的变化来间接检测酶活性的变化情况。
IC50值的意义:
IC50指的是酶的活性降低为原活性的一半时,此时的抑制剂浓度,以此来衡量抑制剂的抑制效果,IC50数值越小,说明抑制剂抑制PTPs活性的效果就越好,以此为依据来检测抑制效果。
IC50的测定方法:
IC50的测定是以0.1MpNPP为反应底物,在pH为7.20的MOPS缓冲体系[20mM吗啉代丙烷磺酸(MOPS),50mMNaCl]中进行的。
将配合物用二甲基亚砜(DMSO)溶解,配成10-2M的母液,再用DMSO稀释成不同浓度的溶液(10-3M、10-4M、10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M)。用MOPS缓冲溶液将所要用的PTPs稀释至一定浓度(现用现配)。在96孔板中,每孔依次加入83μl含PTPs的缓冲溶液,10μl不同浓度的配合物溶液,37℃水浴恒温30min后,用2μl(0.1M)的pNPP启动反应,30min后,加5μl(2M)的NaOH终止反应,通过酶标仪测定λ=405nm处的吸收强度。以配合物浓度的对数作为横坐标,抑制率作为纵坐标,利用Origin程序作图,拟合得到配合物对酶抑制能力的曲线,求得抑制率在50%时相应的配合物浓度,也就是IC50值。
所有测定过程都设空白及对照实验,以排除溶剂和配合物本身颜色的干扰。每次都用新配制的配合物溶液,并且重复三次以上平行实验。实验结果:配合物对PTP1B的半数抑制浓度(IC50)为:0.01~1.02μM(见图4);对TCPTP的半数抑制浓度(IC50)为:0.02~1.29μM(见图5)。
Claims (3)
1.丝氨酸N衍生物的金属锌配合物,其特征在于,结构式为:
2.根据权利要求1所述的金属锌配合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
将配体N-(4-羟基苯基)-L-丝氨酸和KOH溶于蒸馏水,滴加Zn(Ac)2水溶液,配体、KOH与Zn(Ac)2的摩尔比为1﹕1﹕1,室温反应5~9h,过滤得无色滤液,室温缓慢挥发,一周后析出无色粉末或块状晶体。
3.如权利要求1所述的金属锌配合物用作蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂。
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