CN105031650A - 一种等离子纳米金棒囊泡及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种等离子纳米金棒囊泡及其制备方法。本发明首先合成了一种超小的纳米金棒，其长度为6-14nm，宽度为2nm。进一步将巯基聚乙二醇及巯基聚乳酸-共-聚丙酸共聚物结合在了小金棒表面，从而制备了两亲性的纳米金棒。进一步利用乳液组装的方法，将该两亲性的金棒进一步组装得到了纳米金棒囊泡。同时在制备过程中，将石墨烯与水溶性药物分子溶解在水溶液中，可以制备石墨烯与药物包覆的超小纳米囊泡。该囊泡的粒径可以控制在40-120nm，并且粒径分布很窄。由于表面具有极高浓度的PEG，该囊泡可以分散在水，PBS等生物缓冲液中，为其进一步的生物应用提供了可能。
Description
技术领域
本发明属于生物医药工程领域，主要涉及一种可降解的石墨烯与药物分子包覆超小等离子纳米金棒囊泡的制备方法。
背景技术
等离子体纳米材料，例如金棒，金球，金壳等，由于表面等离子体共振性质，等离子体材料不仅可以用于生物显影，生物检测，而且可以用作光热转化材料用于疾病的光热治疗。由于等离子体纳米材料之间的强的耦合作用，等离子组装体可以显著增加光热转化效率，拉曼信号，及其光学性质(例如散射光，光声光谱等)。但现有的等离子组装体难以被用于静脉注射，即使注射之后，也很难或者需要很长时间才可以排出体外，这限制了其应用。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种生物可降解的等离子体纳米金棒囊泡，该囊泡可以用于癌症的成像，检测及其光热治疗，并可以在治疗之后，快速的排除体外。
本发明的技术方案如下：
一种等离子体纳米金棒囊泡，其该囊泡的粒径在40-120nm，在该囊泡中，金棒镶嵌在PLGA形成的聚合物壳中，聚乙二醇分布在壳的内外两侧，所述的金棒长度为6-14nm，宽度为1-3nm。
其中，所述的聚乙二醇(PEG)和聚乳酸-共-聚丙酸共聚物(PLGA)的摩尔比可以为1:100-100:1，优选为1:50-50:1，更优选为1：1-20:1。
PEG的相对分子量可以为2000-10000，优选为800-6000，更优选为1000-3000。PLGA的分子量可以为5000～10万，优选为1万-3万。
其中，该囊泡还包覆石墨烯和/或药物分子。石墨烯和药物分子的量可以根据设计需要调整。石墨烯具有较大的比面积，可以用于负载芳香类的药物分子，其作为药物载体已经得到了广泛的报道。
一种包覆石墨烯与药物分子的超小等离子纳米金棒囊泡的制备方法首先合成长度为6-14nm，宽度为1-3nm的超小纳米金棒；再用PEG与PLGA修饰超小纳米金棒表面；得到两亲性的超小纳米金棒；进一步利用水包油的乳液组装方法将石墨烯与药物分子包覆在由两亲性纳米金棒组装得到的超小等离子纳米金棒囊泡中。
在本发明的较佳实施例中，所述的金棒长度为9nm，宽度为2nm。
在本发明方法中，通过调节两种聚合物链的分子量大小和通过控制两者的比例，得到具有不同亲水与亲油比例的两亲性纳米金棒。其中，所述的聚乙二醇(PEG)和聚乳酸-共-聚丙酸共聚物(PLGA)的摩尔比可以为1:100-100:1，优选为1:50-50:1，更优选为1：1-20:1。
在本发明方法中，通过油相与水相的体积比例来调控囊泡的大小。
在本发明方法中，通过初始加入量的多少来调控石墨烯与药物分子的包覆率。
前述的一种等离子体纳米金棒囊泡的应用，在制备用于癌症的一体化光热与化学治疗剂的用途。
具有新结构和新性能的多功能纳米金粒子组装体材料是近年来一直致力发展的新型抗肿瘤纳米材料之一。等离子体组装体以其物理化学性质—等离子体共振性质为基础，经近红外激光照射，可将近红外激光光能转化为热能，高效低毒杀死肿瘤细胞。将杂化石墨烯与药物分子包覆的纳米金棒囊泡在通过静脉注射进入体内后，会在肿瘤部位富集，近红外光照射肿瘤部位，囊泡温度会迅速升高，从而使周围环境温度升高，用于杀死癌细胞。同时，包覆的药物分子在癌症部位定向释放，可以用于癌症的化学治疗。由于该纳米金棒囊泡具有极高的光热转化效率，并可以快速排出体外，中间得空心结构及包覆的石墨烯可进一步用于负载各种功能性的纳米药物，在光热与化学的一体化癌症治疗中将具有巨大的应用前景。
本发明设计合成了一种包覆石墨烯与药物分子的等离子体纳米金棒囊泡。首先设计合成了一种超小的纳米金棒，其长度位6-14nm，宽度为2nm。该金棒可以用一步合成法制备，并且具有极高的产率。进一步将巯基聚乙二醇(PEG)及巯基聚乳酸-共-聚丙酸共聚物(PLGA)结合在了小金棒表面，去掉金棒表面的CTAB，从而制备了两亲性的纳米金棒。进一步利用乳液组装的方法，将该两亲性的金棒进一步组装得到了纳米金棒囊泡。并且在制备囊泡的过程中，将水溶性的石墨烯与药物分子一起包覆在了囊泡的空腔中。激光照射下，该杂化囊泡的光热与光声效果相比石墨烯与囊泡的混合物得到了显著提高。该囊泡的粒径可以控制在40-120nm，并且粒径分布很窄。在该囊泡中，金棒镶嵌在PLGA形成的聚合物壳中，聚乙二醇则均与分布在壳的内外两侧。由于表面具有极高浓度的PEG，该囊泡可以分散在水，PBS等生物缓冲液中，为其进一步的生物应用提供了可能。
综上，本发明的优点如下：
(1)采用一步法制备了超小的等离子纳米金棒；
(2)用表面置换的方法，制备了PEG与PLGA修饰的两亲性的等离子体纳米金棒。表面PEG与PLGA的比例可以通过加入量的比例随意调控。
(3)本发明制备的两亲性的纳米金棒在有机溶剂中具有极高的稳定性，为其进一步的组装与修饰提供了可能。
(4)该两亲性的纳米金棒，用水包油的方法，制备了等离子体纳米金棒囊泡。该囊泡的粒子可以在40-120nm之间随意调控。
(6)在囊泡的制备过程中，将水相的石墨烯与药物分子溶解在水溶液中，与两亲性的纳米金棒一起组装，进而得到了杂化的石墨烯与药物分子包覆的纳米金棒囊泡。
(7)石墨烯与药物分子的包覆量，可以通过初次水溶液中石墨烯与药物分子的加入量的多少来调控。
(8)该纳米金棒囊泡具有小的尺寸，可以用静脉注射的方式进入生物体内。该杂化的纳米金棒囊泡可以用于体内的显影，癌症的光热与化学一体化治疗。
(9)该组装方法简单，时间短，可推广用于其他两亲性纳米粒子的组装。并且可用于包覆药物分子。
附图说明
图1为等离子石墨烯与阿霉素(Doxorubicin,DOX)包覆的纳米金棒囊泡的扫描电镜图(a)，透射电子电镜图(b)，解离的纳米金棒囊泡的透射电镜图(c)，石墨烯与多功能囊泡的紫外吸收光谱(d)。
图2为不同样品在0.5W/cm2的近红外光照射5分钟后的温度升高曲线(a)，多功能囊泡在不同能量密度激光照射5分钟后的温度升高曲线(b)，石墨烯与囊泡的混合物及其多功能纳米金棒囊泡的光升光谱图像(c)及在808nm的不同吸收值的光声光谱信号强度。
图3样品的紫外吸收光谱(a)，DOX的载药量曲线(b)，不同样品在不同环境下的药物释放曲线(c)，及其荧光光谱(d)。
具体实施方式：
实施例1
5mLHAuCl4(1.0nM)加入到5mLCTAB水溶液中(0.2M)，该溶液在30℃条件下搅拌。随后加入300uLAgNO3(4.0mM)水溶液。12uLHCL(37％)快速加入到溶液中使该溶液pH值为～11.随后，75uL抗坏血酸的溶液(85.8mM)加入到该溶液中。当该溶液变为澄清透明时，迅速加入7.5uLNaBH4(0.01M)。反应5h以后，合成的金棒用离心(9000g,30min)的方法提纯两次。
实施例2
10mgPEG-SH(分子量2k)与10mgPLGA-SH(分子量10k)溶解在10mLDMF溶液中。将其缓慢加入到金棒的DMF溶液中，溶液剧烈搅拌。滴加完以后，将反应瓶在水超声仪中超声1小时，然后继续搅拌24h。将溶液在8000g条件下离心10min，去除没有反应的聚合物，重复三次。最终将该粒子溶解在5mL氯仿溶液中，密封保存在玻璃瓶内，储存在4℃冰箱中。1mL石墨烯与多烯紫杉醇溶解在水溶液中(W1)与100μLAuNRPEG/PLGA(30nM)AuNRPEG/PLGA的氯溶液混在一起，放入10mL玻璃瓶。该溶液在振荡器中振荡2分钟。染红将该W/O溶液缓慢加入到5mL的PVA水溶液中，室温下搅拌12h。当氯仿完全挥发干以后，溶液变成澄清。取该溶液在2mL离心管中，离心(3000g，5min)提纯囊泡，从而去除PVA，重复三次。最终使该囊泡溶解在去离子水中。保存在4℃冰箱。
实施例3：
取40mL该金棒溶液在9000g条件下离心3次，然后溶解在4mLDMF中。20mgPEG-SH(分子量2k)与20mgPLGA-SH(分子量10k)溶解在20mLDMF溶液中。将其缓慢加入到金棒的DMF溶液中，溶液剧烈搅拌。滴加完以后，将反应瓶在水超声仪中超声1小时，然后继续搅拌24h。将溶液在8000g条件下离心10min，去除没有反应的聚合物，重复三次。最终将该粒子溶解在10mL氯仿溶液中，密封保存在玻璃瓶内，储存在4℃冰箱中。
1mL石墨烯(0.1mg)与DOX(0.2mg)溶解在水溶液中(W1)与100μLAuNRPEG/PLGA(30nM)AuNRPEG/PLGA的氯溶液混在一起，放入10mL玻璃瓶。该溶液在振荡器中振荡2分钟。然后将该W1/O溶液缓慢加入到5mL的PVA水溶液中(W2)，形成W1/O/W2双乳液，室温下搅拌12h。当氯仿完全挥发干以后，溶液变成澄清。取该溶液在2mL离心管中，离心(3000g，5min)提纯囊泡，从而去除PVA，重复三次。最终使该囊泡溶解在去离子水中。保存在4℃冰箱。
实施例4：
取100mL该金棒溶液在9000g条件下离心3次，然后溶解在8mLDMF中。50mgPEG-SH(分子量2k)与50mgPLGA-SH(分子量10k)溶解在40mLDMF溶液中。将其缓慢加入到纳米金棒的DMF溶液中，溶液剧烈搅拌。滴加完以后，将反应瓶在水超声仪中超声1小时，然后继续搅拌24h。将溶液在8000g条件下离心10min，去除没有反应的聚合物，重复三次。最终将该粒子溶解在20mL氯仿溶液中，密封保存在玻璃瓶内，储存在4℃冰箱中。
1mL石墨烯(0.2mg)与DOX(0.3mg)溶解在水溶液中(W1)与100μLAuNRPEG/PLGA(60nM)AuNRPEG/PLGA的氯溶液混在一起，放入10mL玻璃瓶。该溶液在振荡器中振荡2分钟。然后将该W1/O溶液缓慢加入到5mL的PVA水溶液中(W2)，形成W1/O/W2双乳液，室温下搅拌12h。当氯仿完全挥发干以后，溶液变成澄清。取该溶液在2mL离心管中，离心(3000g，5min)提纯囊泡，从而去除PVA，重复三次。最终使该囊泡溶解在去离子水中。保存在4℃冰箱。
实施例5：
取150mL该金棒溶液在9000g条件下离心3次，然后溶解在15mLDMF中。100mgPEG-SH(分子量2k)与100mgPLGA-SH(分子量10k)溶解在60mLDMF溶液中。将其缓慢加入到金棒的DMF溶液中，溶液剧烈搅拌。滴加完以后，将反应瓶在水超声仪中超声1小时，然后继续搅拌24h。将溶液在8000g条件下离心10min，去除没有反应的聚合物，重复三次。最终将该粒子溶解在50mL氯仿溶液中，密封保存在玻璃瓶内，储存在4℃冰箱中。
1mL石墨烯(0.5mg)与DOX(0.4mg)溶解在水溶液中(W1)与100μLAuNRPEG/PLGA(90nM)AuNRPEG/PLGA的氯溶液混在一起，放入10mL玻璃瓶。该溶液在振荡器中振荡2分钟。然后将该W1/O溶液缓慢加入到5mL的PVA水溶液中(W2)，形成W1/O/W2双乳液，室温下搅拌12h。当氯仿完全挥发干以后，溶液变成澄清。取该溶液在2mL离心管中，离心(3000g，5min)提纯囊泡，从而去除PVA，重复三次。最终使该囊泡溶解在去离子水中。保存在4℃冰箱。
结果见图1-3。
Claims (8)
1.一种等离子体纳米金棒囊泡，其特征在于：该囊泡的粒径在40-120nm，在该囊泡中，金棒镶嵌在PLGA形成的聚合物壳中，聚乙二醇分布在壳的内外两侧，所述的金棒长度为6-14nm，宽度为1-3nm。
2.如权利要求1所述的一种等离子体纳米金棒囊泡，其特征在于：该囊泡还包覆石墨烯和/或药物分子。
3.一种包覆石墨烯与药物分子的超小等离子纳米金棒囊泡的制备方法，其特征在于：首先合成长度为6-14nm，宽度为1-3nm的超小纳米金棒；再用PEG与PLGA修饰超小纳米金棒表面；得到两亲性的超小纳米金棒；进一步利用水包油的乳液组装方法将石墨烯与药物分子包覆在由两亲性纳米金棒组装得到的超小等离子纳米金棒囊泡中。
4.如权利要求3所述的一种包覆石墨烯与药物分子的超小等离子纳米金棒囊泡的制备方法，其特征在于：所述的金棒长度为9nm，宽度为2nm。
5.如权利要求3所述的一种包覆石墨烯与药物分子的超小等离子纳米金棒囊泡的制备方法，其特征在于：通过调节两种聚合物链的分子量大小和通过控制两者的比例，得到具有不同亲水与亲油比例的两亲性纳米金棒。
6.如权利要求3所述的一种包覆石墨烯与药物分子的超小等离子纳米金棒囊泡的制备方法，其特征在于：通过油相与水相的体积比例来调控囊泡的大小。
7.如权利要求3所述的一种包覆石墨烯与药物分子的超小等离子纳米金棒囊泡的制备方法，其特征在于：通过初始加入量的多少来调控石墨烯与药物分子的包覆率。
8.如权利要求1或2所述的一种等离子体纳米金棒囊泡的应用，在制备用于癌症的一体化光热与化学治疗剂的用途。
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| CN111920950A (zh) * | 2020-07-21 | 2020-11-13 | 西安电子科技大学 | 诊疗一体化细胞纳米探针、制备方法及用途 |
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| CN103316340A (zh) * | 2013-05-23 | 2013-09-25 | 厦门大学 | 一种具有等离子光热/光动力治疗性能的金纳米复合粒子及其制备方法 |
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