CN105017214A - 具有抗细菌活性的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
具有抗细菌活性的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有抗细菌活性的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和应用，属于具有抗细菌活性的化合物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：具有抗细菌活性的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物，具有如下结构：
Description
技术领域
本发明属于具有抗细菌活性的化合物的合成技术领域，具体涉及一种具有抗细菌活性的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
哌啶环和三氮唑环都是重要的含氮杂环，在医药、农药、化学、物理和材料科学等众多领域有着不可缺少的作用。哌啶主要用于合成医药、农药和橡胶助剂，在农药行业主要用于合成稻田除草剂哌草丹，是一种选择性的非激素型硫代氨基甲酸类除草剂，非常具有发展前景。在医药行业用于合成消化系统药物盐酸乙酰罗沙替丁，心血管疾病药物双密达莫等。在橡胶助剂行业用于合成秋兰姆类超级硫化促进剂四硫化双五亚甲基秋兰姆，二硫代氨基甲酸盐类超级促进剂五亚甲基二硫代氨基甲酸哌啶盐等。另外哌啶还可以合成多种新型精细化工中间体，许多产品都属于新开发的小吨位、高附加值的医药、农药和助剂的中间体，如2-甲基哌啶、3-氨甲基哌啶、4-羟基哌啶等。
1,2,3-三氮唑类化合物具有多氮五元芳杂环的结构，其结构作为一种重要的活性结构单元，显示出了多种重要的生物活性，例如抗细菌、抗结核、抗肿瘤、抗病毒、抗炎和镇痛等。长期以来一直受到人们的普遍关注，在农药、医药和化工领域得到了广泛的应用。在药物化学领域中，1,2,3-三氮唑常作为药效基团，在先导化合物或候选药物的结构改造中被引入，从而引起药理活性的提高或改变。例如1H-1,2,3-三氮唑是合成β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦(tazobactma)的重要中间体。药理结果显示，他唑巴坦比临床上常用的β-内酰胺酶抑制制剂舒巴坦和克拉维酸具更好的抑制细菌β-内酰胺酶作用（陈剑，王丹等，临床皮肤科杂志，2002,31(8),478-478）。又如，人们发现用1-H-1,2,3-三氮唑取代噁唑烷酮类抗菌素linezolid(PUN-100766)的吗琳环所得到的衍生物（I）不仅具有相当好的抗革兰士阳性菌活性，而且对阴性菌也有很好的疗效，从而扩大了这类药物的抗菌谱。因此，合成高活性的含哌啶环的新型三氮唑化合物具有相当大的意义。利用电子等排原理，将哌啶环引入三氮唑类化合物的开发中，有希望得到活性更高、杀菌谱更广的新型三氮唑类化合物。
Tazobactma I
目前，1,2,3-三氮唑类化合物的合成已有多种方法。2001年，Meldal和Sharpless分别独立发现了铜催化叠氮化物端基炔类化合物的加成反应(CuAAC)，该反应具有原料易得，反应操作简单，条件温和，产物收率高，产物易纯化、反应后处理及产物分离简单方便等特点，但该类反应的立体选择性差，往往得到两种异构体。近年来，这类反应的应用得到了小范围的发展，例如2003年上海有机所报道了一种通过1,3-偶极环加成合成一系列5-氟代烷基取代的1H-1,2,3-三氮唑的方法，收率较高（Xavier C.,Amrelles S.,Joel C.,Bioorganic Medicinal Letters,2003,13,2601-2605）。
根据目前报道，1H-1,2,3-三氮唑类化合物的合成大部分是以取代炔烃和取代叠氮为原料，以铜、钌、锌、铱以及金等的金属催化体系催化的点击化学完成的，可以选择性得到1,4-二取代或1,5-二取代-1,2,3-三氮唑，还能够催化非末端炔烃与叠氮合成三取代三氮唑。不过点击化学用于合成某些特别结构的三氮唑衍生物时还有一定的局限，因此探索经济、高效、高选择性且绿色的合成1H-1,2,3-三氮唑类化合物至关重要。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种具有抗细菌活性的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法，该方法工艺简单、原料廉价易得、易于控制、目标产物收率较高且重复性好，合成路线新颖，起始原料均是已工业化的化学品，产品均是尚未报道的新产品，且通过生物活性测定，制得的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物具有显著的抗细菌活性，在制备抗细菌药物中具有较好的应用前景。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有抗细菌活性的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物，其特征在于具有如下结构：，其中R为甲基、环丙基、环戊基、苯基或苄基。
本发明所述的具有抗细菌活性的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤（1）R-甲酰乙酸叔丁酯的合成
将 2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮和吡啶加入到二氯甲烷中，于-5-0℃条件下加入R-甲酰氯化合物，加完后升至室温，TLC监控原料反应完全后用盐酸溶液调节反应液的pH为4-5，用二氯甲烷萃取反应液，合并有机相，蒸出有机相得到的产品加入到叔丁醇中，然后加热至60-70℃反应完全后浓缩反应液，再经柱层析分离提纯得到R-甲酰乙酸叔丁酯；
步骤（2）1,2,3-三氮唑环的合成
将R-甲酰乙酸叔丁酯加入到有机溶剂中，再加入碱性催化剂，最后加入4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌啶，于80-120℃条件下反应直至TLC监控原料反应完全，加水后用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤浓缩有机相后经柱层析分离提纯得到1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑类化合物，其中碱性催化剂为碳酸钾、哌啶、三乙胺、DBU、二乙胺、脯氨酸或四氢吡咯，优选为碳酸钾，因为该催化剂价廉易得，且产物收率较高；
步骤（3）脱去叔丁氧羰基基团
1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑类化合物在酸性催化剂的催化作用下，以二氯甲烷为溶剂，脱去叔丁氧羰基基团得到具有抗细菌活性的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物，其中酸性催化剂为三氟乙酸、稀盐酸或冰醋酸，优选为三氟乙酸。
进一步限定，步骤（1）中反应物R-甲酰氯化合物、2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮和吡啶的摩尔比1:1:2。
进一步限定，步骤（2）中有机溶剂为DMF、DMSO、DCM、乙酸乙酯或1,4-二氧六环，优选为DMSO，因为该溶剂做反应溶剂，产物收率高。
进一步限定，步骤（2）中反应物R-甲酰乙酸叔丁酯、4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌啶和碱性催化剂的摩尔比为1:1.2:3。
进一步限定，步骤（3）中反应物1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑类化合物和酸性催化剂的摩尔比为1:15。
本发明所述的具有抗细菌活性的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物在制备抗细菌药物中的应用。
本发明所述的具有抗细菌活性的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物在制备抗金黄色葡萄球菌或抗大肠杆菌药物中的应用。
本发明具有以下优点：（1）该反应所得的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物均是文献尚未报道过的新产物；（2）所得产物通过活性测定，具有显著的抗细菌活性，对金黄色葡萄球菌（革兰氏阳性菌）和大肠杆菌（革兰氏阴性菌）有良好的抑制作用；（3）起始原料、催化剂和溶剂均为已工业化的化学品，价廉易得，该反应路线避免了使用价格昂贵的炔类化合物做原料；（4）制备过程工艺简单，易于控制，目标产物收率高且重复性好。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
步骤1：环丙基甲酰乙酸叔丁酯2的合成
在反应瓶中依次加入4mL二氯甲烷、520mg(3.6mmol)2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮和569.5mg（7.2mmol）吡啶，反应温度维持为-5-0℃，缓慢加入环丙基甲酰氯375mg（3.6mmol），滴加完后升至室温，反应3h，TLC监控原料反应完全，用适量的1N稀盐酸溶液调节反应液的pH为5，再分别用5mL二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相，旋干，有机相所得到的产品加入3mL叔丁醇中，加热至70℃，反应5h后浓缩反应液，再经过柱层析分离提纯（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=20:1），得到648mg环丙基甲酰乙酸叔丁酯，收率97.7%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.34 (s, 2H)，1.94-1.88 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 0.98-0.94 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 185.2 (M+H+)。
步骤2：1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3的合成
将步骤1所得产物2 644.8mg(3.5mmol)和原料4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌啶950.37mg(4.2mmol)溶于6mL DMSO中，加入无水碳酸钾1451mg(10.5mmol)，反应温度升至80℃，反应24h，TLC监控原料反应完后，向反应液中加入60mL水，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得粗产物，柱色谱纯化（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=10:1）得1-(4-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3 1349mg，收率98.2%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.06-4.99 (m, 1 H), 4.70 (m, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.71-2.63 (m, 2 H), 2.36 (m, 2 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 2.02 (s, 9 H), 1.89 (s, 9 H),1.62-1.57 (m, 2 H), 1.29-1.25 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 393.2 (M+H+)。
步骤3：1-(4-哌啶基)-5-环丙基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑化合物4的合成
将化合物3 784.98mg(2mmol)溶于13mL二氯甲烷中，控制温度为0℃，滴加三氟乙酸3.42g(30mmol)，反应3h，TLC监控原料反应完全后向反应液中加入一定量的饱和碳酸氢钠溶液，再用二氯甲烷10mL萃取反应液3次，合并有机相，旋干有机相后得到1-(4-哌啶基)-5-环丙基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑化合物4 576.69mg，收率98.62%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 4.85-4.79 (m, 1 H), 3.37-3.27 (m, 2 H), 2.91-2.84 (m, 2 H), 2.28-2.17 (m, 2 H), 2.12 (m, 2 H), 1.94-1.87 (m, 1 H), 1.62 (s, 9 H), 1.24-1.20 (m, 2 H), 0.94-0.88 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 293.2 (M+H+)。
实施例2
1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3的合成
将环丙基甲酰乙酸叔丁酯2 644.8mg(3.5mmol)和原料4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌啶950.37mg(4.2mmol)溶于6mL DMSO中，加入哌啶894mg(10.5mmol)，反应温度升至80℃，反应24h，TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入60mL水，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得粗产物，柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=10:1)得1-(4-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3 941.82mg，收率68.56%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.06-4.99 (m, 1 H), 4.70 (m, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.71-2.63 (m, 2 H), 2.36 (m, 2 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 2.02 (s, 9 H), 1.89 (s, 9 H),1.62-1.57 (m, 2 H), 1.29-1.25 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 393.2 (M+H+)。
实施例3
1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3的合成
将环丙基甲酰乙酸叔丁酯2 644.8mg(3.5mmol)和原料4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌啶950.37mg(4.2mmol)溶于6mL DMSO中，加入三乙胺1062.5mg(10.5mmol)，反应温度升至80℃，反应24h，TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入60mL水，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得粗产物，柱色谱纯化（洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯=10:1）得1-(4-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3 769.28mg，收率56.0%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.06-4.99 (m, 1 H), 4.70 (m, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.71-2.63 (m, 2 H), 2.36 (m, 2 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 2.02 (s, 9 H), 1.89 (s, 9 H),1.62-1.57 (m, 2 H), 1.29-1.25 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 393.2 (M+H+)。
实施例4
1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3的合成
将环丙基甲酰乙酸叔丁酯2 644.8mg(3.5mmol)和原料4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌啶950.37mg(4.2mmol)溶于6mL DMSO中，加入DBU 1597.3mg(10.5mmol)，反应温度升至80℃，反应24h，TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入60mL水，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得粗产物，柱色谱纯化（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=10:1）得1-(4-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3 1032.5mg，收率75.2%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.06-4.99 (m, 1 H), 4.70 (m, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.71-2.63 (m, 2 H), 2.36 (m, 2 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 2.02 (s, 9 H), 1.89 (s, 9 H),1.62-1.57 (m, 2 H), 1.29-1.25 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 393.2 (M+H+)。
实施例5
1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3的合成
将环丙基甲酰乙酸叔丁酯2 609.5mg(3.5mmol)和原料4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌啶950.37mg(4.2mmol)溶于6mL DMSO中，加入二乙胺767.97mg(10.5mmol)，反应温度升至80℃，反应24h，TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入60mL水，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得粗产物，柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=10:1)得1-(4-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3 831.10mg，收率60.5%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.06-4.99 (m, 1 H), 4.70 (m, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.71-2.63 (m, 2 H), 2.36 (m, 2 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 2.02 (s, 9 H), 1.89 (s, 9 H),1.62-1.57 (m, 2 H), 1.29-1.25 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 393.2 (M+H+)。
实施例6
1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3的合成
将环丙基甲酰乙酸叔丁酯2 644.8mg(3.5mmol)和原料4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌啶950.37mg(4.2mmol)溶于6mL DMSO中，加入脯氨酸1208.89mg(10.5mmol)，反应温度升至80℃，反应24h，TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入60mL水，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得粗产物，柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=10:1)得1-(4-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3 278.870mg，收率20.3%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.06-4.99 (m, 1 H), 4.70 (m, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.71-2.63 (m, 2 H), 2.36 (m, 2 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 2.02 (s, 9 H), 1.89 (s, 9 H),1.62-1.57 (m, 2 H), 1.29-1.25 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 393.2 (M+H+)。
实施例7
1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3的合成
将环丙基甲酰乙酸叔丁酯2 609.5mg(3.5mmol)和原料4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌啶950.37mg(4.2mmol)溶于6mL DMSO中，加入四氢吡咯746.76mg(10.5mmol)，反应温度升至120℃，反应24h，TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入60mL水，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得粗产物，柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=10:1)得1-(4-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3 666.24mg，收率48.5%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.06-4.99 (m, 1 H), 4.70 (m, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.71-2.63 (m, 2 H), 2.36 (m, 2 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 2.02 (s, 9 H), 1.89 (s, 9 H),1.62-1.57 (m, 2 H), 1.29-1.25 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 393.2 (M+H+)。
实施例8
1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3的合成
将环丙基甲酰乙酸叔丁酯2 644.8mg(3.5mmol)和原料4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌啶950.37mg(4.2mmol)溶于6mL DMF中，加入无水碳酸钾1451mg(10.5mmol)，反应温度升至80℃，反应24h，TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入60mL水，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得粗产物，柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=10:1)得1-(4-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3 964.35 mg，收率70.2%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.06-4.99 (m, 1 H), 4.70 (m, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.71-2.63 (m, 2 H), 2.36 (m, 2 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 2.02 (s, 9 H), 1.89 (s, 9 H),1.62-1.57 (m, 2 H), 1.29-1.25 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 393.2 (M+H+)。
实施例9
1-[4-1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3的合成
将环丙基甲酰乙酸叔丁酯2 644.8mg(3.5mmol) (3.5mmol)和原料4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌啶950.37mg(4.2mmol)溶于6mL 1,4-二氧六环中，加入无水碳酸钾1451mg(10.5mmol)，反应温度升至80℃，反应24h，TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入60mL水，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得粗产物，柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=10:1)得1-(4-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3 456.07mg，收率33.2%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.06-4.99 (m, 1 H), 4.70 (m, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.71-2.63 (m, 2 H), 2.36 (m, 2 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 2.02 (s, 9 H), 1.89 (s, 9 H),1.62-1.57 (m, 2 H), 1.29-1.25 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 393.2 (M+H+)。
实施例10
1-[4-1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3的合成
将环丙基甲酰乙酸叔丁酯2 644.8mg(3.5mmol)和原料4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌啶950.37mg(4.2mmol)溶于6mL乙酸乙酯中，加入无水碳酸钾1451mg(10.5mmol)，回流反应24h，TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入60mL水，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得粗产物，柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=10:1)得1-(4-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3 497.29mg，收率36.2%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.06-4.99 (m, 1 H), 4.70 (m, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.71-2.63 (m, 2 H), 2.36 (m, 2 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 2.02 (s, 9 H), 1.89 (s, 9 H),1.62-1.57 (m, 2 H), 1.29-1.25 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 393.2 (M+H+)。
实施例11
1-[4-1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3的合成
将环丙基甲酰乙酸叔丁酯2 644.8mg(3.5mmol)和原料4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌啶950.37mg(4.2mmol)溶于6mL DCM中，加入无水碳酸钾1451mg(10.5mmol)，回流反应24h，TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入60mL水，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得粗产物，柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=10:1)得1-(4-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3 282.98mg，收率20.6%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.06-4.99 (m, 1 H), 4.70 (m, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.71-2.63 (m, 2 H), 2.36 (m, 2 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 2.02 (s, 9 H), 1.89 (s, 9 H),1.62-1.57 (m, 2 H), 1.29-1.25 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 393.2 (M+H+)。
实施例12
1-(4-哌啶基)-5-环丙基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑化物的合成
将化合物3 785mg(2mmol)溶于13mL二氯甲烷中，控制温度为0℃，滴加稀盐酸3.04g(30mmol,含量36%)，反应3h，TLC监控原料反应完全后向反应液中加入一定量的饱和碳酸氢钠溶液，再用二氯甲烷10mL萃取反应液3次，合并有机相，旋干有机相后得到1-(4-哌啶基)-5-环丙基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑化物4 482.4mg，收率82.5%。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 4.85-4.79 (m, 1 H), 3.37-3.27 (m, 2 H), 2.91-2.84 (m, 2 H), 2.28-2.17 (m, 2 H), 2.12 (m, 2 H), 1.94-1.87 (m, 1 H), 1.62 (s, 9 H), 1.24-1.20 (m, 2 H), 0.94-0.88 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 293.2 (M+H+)。
实施例13
1-(4-哌啶基)-5-环丙基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑化物4的合成
将化合物3 785mg(2mmol)溶于13mL二氯甲烷中，控制温度为0℃，滴加冰醋酸1.80g(30mmol)，反应3h，TLC监控原料反应完全后向反应液中加入一定量的饱和碳酸氢钠溶液，再用二氯甲烷10mL萃取反应液3次，合并有机相，旋干有机相后得到1-(4-哌啶基)-5-环丙基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑化物4 459.0mg，收率78.5%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 4.85-4.79 (m, 1 H), 3.37-3.27 (m, 2 H), 2.91-2.84 (m, 2 H), 2.28-2.17 (m, 2 H), 2.12 (m, 2 H), 1.94-1.87 (m, 1 H), 1.62 (s, 9 H), 1.24-1.20 (m, 2 H), 0.94-0.88 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 293.2 (M+H+)。
实施例14
步骤1：环戊基甲酰乙酸叔丁酯2的合成
在反应瓶中依次加入4mL二氯甲烷、520mg(3.6mmol)2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮和569.5mg（7.2mmol）吡啶，反应温度维持为-5-0℃，缓慢加入环戊基甲酰氯477.3mg（3.6mmol），滴加完后升至室温，反应3h，TLC监控原料反应完全，用适量的1N稀盐酸溶液调节反应液的pH为5，再分别用5mL二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相，旋干，有机相所得到的产品加入3mL叔丁醇中，加热至70℃，反应5h后浓缩反应液，再经过柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=20:1)，得到产物2 742.39mg，收率为97.21%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.34 (s, 2 H)，2.96-2.90 (m, 1 H), 1.82-1.70 (m, 4 H), 1.66-1.51 (m, 4 H), 1.43 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 213.0 (M+H+)。
步骤2：1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环戊基-1,2,3-三氮唑化合物3的合成
将步骤1所得产物2 742mg(3.5mmol)和原料4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌啶950.37mg(4.2mmol)溶于6mL DMSO中，加入无水碳酸钾1451mg(10.5mmol)，反应温度升至80℃，反应24h，TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入60mL水，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得粗产物，柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=10:1)得1-(4-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3 1.45g，收率98.56%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 4.65-4.55 (m, 1 H), 4.26 (m, 2 H), 3.50-3.58 (m, 1 H), 3.00-3.12 (m, 2 H), 2.19-2.15 (m, 2 H), 2.07-2.03 (m, 8 H), 1.81-1.80 (m, 2 H), 1.63 (s, 9 H), 1.52 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 421.0 (M+H+)。
步骤3：1-(4-哌啶基)-5-环戊基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑化物4的合成
将化合物3 841.1mg(2mmol)溶于13mL二氯甲烷中，控制温度为0℃，滴加三氟乙酸3.42g(30mmol)，反应3h，TLC监控原料反应完全后向反应液中加入一定量的饱和碳酸氢钠溶液，再用二氯甲烷10mL萃取反应液3次，合并有机相，旋干有机相后得到1-(4-哌啶基)-5-环戊基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑化物4 633.3mg，收率98.82%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3.63-3.60 (m, 2 H), 3.52-3.47 (m, 1 H), 3.33-3.25 (m, 3 H), 2.50-2.47 (m, 2 H), 2.33-2.29 (m, 2 H), 2.10-2.00 (m, 6 H), 1.80-1.78 (m, 2 H), 1.61 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 321.5(M+H+)。
实施例15
步骤1：苯基甲酰乙酸叔丁酯2的合成
在反应瓶中依次加入4mL二氯甲烷、520mg(3.6mmol)2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮和569.5mg（7.2mmol）吡啶，反应温度维持为-5-0℃，缓慢加入苯基甲酰氯792.4mg（3.6mmol），滴加完后升至室温，反应3h，TLC监控原料反应完全，用适量的1N稀盐酸溶液调节反应液的pH为4，再分别用5mL二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相，旋干，有机相所得到的产品加入3mL叔丁醇中，加热至70℃，反应5h后浓缩反应液，再经过柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=20:1)，得到产物2 780mg，收率为98.44%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (m, 2 H), 7.51-7.38 (m, 3 H), 3.88 (s, 2 H), 1.43 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 220.8 (M+H+)。
步骤2：1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-苯基-1,2,3-三氮唑化合物3的合成
将步骤1所得产物2 780mg(3.55mmol)和原料4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌啶963.36mg(4.26mmol)溶于6mL DMSO中，加入无水碳酸钾1472mg(10.5mmol)，反应温度升至80℃，反应24h，TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入60mL水，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得粗产物，柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=10:1)得1-(4-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3 1.5g，收率98.69%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.54-7.53 (m, 3 H), 7.31-7.29 (m, 2 H), 4.21-4.10 (m, 3 H), 2.72 (m, 2 H), 2.29-2.27 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 1.38 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 429.1 (M+H+)。
步骤3：1-(4-哌啶基)-5-苯基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑化物4的合成
将化合物3 857.04mg(2mmol)溶于13mL二氯甲烷中，控制温度为0℃，滴加三氟乙酸3.42g(30mmol)，反应3h，TLC监控原料反应完全后向反应液中加入一定量的饱和碳酸氢钠溶液，再用二氯甲烷10mL萃取反应液3次，合并有机相，旋干有机相后得到1-(4-哌啶基)-5-苯基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑化物4 643.7mg，收率98.02%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.54-7.53 (m, 3 H), 7.31-7.27 (m, 2 H), 4.38-4.33 (m, 1 H), 3.63-3.60 (m, 2 H), 3.10-3.06 (m, 2 H), 2.52-2.45 (m, 2 H), 2.22-2.20 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 329.2 (M+H+)。
实施例16
步骤1：甲基甲酰乙酸叔丁酯2的合成
在反应瓶中依次加入4mL二氯甲烷、520mg(3.6mmol)2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮和569.5mg（7.2mmol）吡啶，反应温度维持为-5-0℃，缓慢加入甲基甲酰氯282.6mg（3.6mmol），滴加完后升至室温，反应3h，TLC监控原料反应完全，用适量的1N稀盐酸溶液调节反应液的pH为5，再分别用5mL二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相，旋干，有机相所得到的产品加入3mL叔丁醇中，加热至70℃，反应5h后浓缩反应液，再经过柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯=20:1)，得到产物2 556.95mg，收率为97.8%。
步骤2：1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-甲基-1,2,3-三氮唑化合物3的合成
将步骤1所得产物2 556mg(3.5mmol)和原料4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌啶950.37mg(4.2mmol)溶于6mLDMSO中，加入无水碳酸钾1451mg(10.5mmol)，反应温度升至80℃，反应24h，TLC监控原料反应完后，向反应液中加入60mL水，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得粗产物，柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯=10:1)得1-(4-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1,2,3-三氮唑化合物3 1.26g，收率98.05%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.22-4.17 (m, 3 H), 2.85-2.82 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.17-2.16 (m, 2 H), 1.90-1.87 (m, 2 H), 1.54 (s, 9 H), 1.41 (s, 9 H), MS (ESI) m/z: 367.1 (M+H+)。
步骤3：1-(4-哌啶基)-5-甲基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑化物4的合成
将化合物3 733mg(2mmol)溶于13mL二氯甲烷中，控制温度为0℃，滴加三氟乙酸3.42g(30mmol)，反应3h，TLC监控原料反应完全后向反应液中加入一定量的饱和碳酸氢钠溶液，再用二氯甲烷10mL萃取反应液3次，合并有机相，旋干有机相后得到1-(4-哌啶基)-5-甲基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑化物4 532.68mg，收率98.68%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 4.45-4.39 (m, 1 H), 3.20-3.16 (m, 2 H), 2.81-2.75 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.16-2.06 (m, 2 H), 2.00-1.97 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 267.2 (M+H+)。
实施例17
步骤1：苄基甲酰乙酸叔丁酯2的合成
在反应瓶中依次加入4mL二氯甲烷、520mg(3.6mmol)2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮和569.5mg（7.2mmol）吡啶，反应温度维持为-5-0℃，缓慢加入苄基甲酰氯556.52mg（3.6mmol），滴加完后升至室温，反应3h，TLC监控原料反应完全，用适量的1N稀盐酸溶液调节反应液的pH为5，再分别用5mL二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相，旋干，有机相所得到的产品加入3mL叔丁醇中，加热至70℃，反应5h后浓缩反应液，再经过柱层析分离提纯(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=20:1)，得到产物2 832.8mg，收率为98.74%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30-7.11 (m, 5 H), 3.73 (s, 2 H), 3.28 (s, 2 H), 1.37 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 235.1 (M+H+)。
步骤2：1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-苄基-1,2,3-三氮唑化合物3的合成
将步骤1所得产物2 820mg(3.5mmol)和原料4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌啶950.37mg(4.2mmol)溶于6mL DMSO中，加入无水碳酸钾1451mg(10.5mmol)，反应温度升至80℃，反应24h，TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入60mL水，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得粗产物，柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=10:1)得1-(4-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-苄基-1,2,3-三氮唑化合物3 1.52g，收率97.85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.23-7.30 (m, 3 H), 7.08-7.09 (m, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 4.12-4.29 (m, 3 H), 2.57-2.77 (m, 2 H), 2.10-2.13 (m, 2 H), 1.53-1.59 (m, 11 H), 1.44 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 443.2 (M+H+)。
步骤3：1-(4-哌啶基)-5-甲基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑化物4的合成
将化合物3 885mg(2mmol)溶于13mL二氯甲烷中，控制温度为0℃，滴加三氟乙酸3.42g(30mmol)，反应3h，TLC监控原料反应完全后向反应液中加入一定量的饱和碳酸氢钠溶液，再用二氯甲烷10mL萃取反应液3次，合并有机相，旋干有机相后得到1-(4-哌啶基)-5-苄基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑化物4 672mg，收率98.12%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.81-8.91 (br s, 1 H), 7.29-7.38 (m, 2 H), 7.19-7.26 (m, 1 H), 7.17-7.20 (m, 2 H), 4.69-4.80 (m, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 3.27-3.31 (m, 2 H), 2.93-3.11 (m, 2 H), 2.13-2.27 (m, 2 H), 1.70-1.81 (m, 2 H) , 1.46 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 342.9 (M+H+)。
实施例18
生物活性测定
我们选用大肠杆菌（革兰氏阴性短杆菌）和金黄葡萄糖球菌（革兰氏阳性菌）作为抗菌活性测试对象。首先是制备液体培养基（将蛋白胨1g、酵母膏0.5g、氯化钠1g、蒸馏水100ml置于250ml锥形瓶中，放在电炉上边搅拌边加热，待混合澄清均匀时，停止加热，将瓶口用纱布和牛皮纸依次封口待用）和固体培养基（将蛋白胨1g、酵母膏0.5g、氯化钠1g、琼脂2g、蒸馏水100ml置于250ml锥形瓶中，放在电炉上边搅拌边加热，待混合澄清均匀时，停止加热，将瓶口用纱布和牛皮纸依次封口待用）；然后通过高压灭菌锅对培养基进行灭菌处理。其次是菌液的制备，把大肠杆菌和金黄葡萄糖球菌菌种活化后，用移液枪移取100μL活化后的菌液，置于灭完菌的100ml蒸馏水中混合均匀。最后通过紫外灯对平板进行灭菌，然后趁热将培养基快速倒入平板中，厚度约0.15cm，均匀铺平，静置，让其缓慢凝固，凝固后放入37℃的保温箱中培养一天做无杂菌检测。
用DMF分别配置所合成的目标化合物及对照化合物溶液，置于容量瓶中待用。用打孔器在滤纸上打孔，孔径为5mm，然后将滤纸片灭菌后浸泡在浓度为10mg/ml的样品溶液中待用。
在超净工作台上，点燃酒精灯，用移液枪取10μL稀释的培养液加到固体培养基表面，并涂布均匀。用无菌镊子取浸泡过的园滤纸片铺到培养基表面。每个平板放4片，进行3次平行实验，其中一片进行空白对照。将放有药片的平板置于37℃恒温箱中培养24h，观察现象。通过琼脂培养基上分别出现不同大小的透明圆环-抑菌圈，通过测量抑菌圈直径就可以看出各样品的抑菌活性大小。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点,本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (8)
1.具有抗细菌活性的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物，其特征在于具有如下结构： ，其中R为甲基、环丙基、环戊基、苯基或苄基。
2.一种权利要求1所述的具有抗细菌活性的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤（1）R-甲酰乙酸叔丁酯的合成
将2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮和吡啶加入到二氯甲烷中，于-5-0℃条件下加入R-甲酰氯化合物，加完后升至室温，TLC监控原料反应完全后用盐酸溶液调节反应液的pH为4-5，用二氯甲烷萃取反应液，合并有机相，蒸出有机相得到的产品加入到叔丁醇中，然后加热至60-70℃反应完全后浓缩反应液，再经柱层析分离提纯得到R-甲酰乙酸叔丁酯；
步骤（2）1,2,3-三氮唑环的合成
将R-甲酰乙酸叔丁酯加入到有机溶剂中，再加入碱性催化剂，最后加入4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌啶，于80-120℃条件下反应直至TLC监控原料反应完全，加水后用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤浓缩有机相后经柱层析分离提纯得到1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑类化合物，其中碱性催化剂为碳酸钾、哌啶、三乙胺、DBU、二乙胺、脯氨酸或四氢吡咯，优选为碳酸钾；
步骤（3）脱去叔丁氧羰基基团
1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑类化合物在酸性催化剂的催化作用下，以二氯甲烷为溶剂，于0℃脱去叔丁氧羰基基团得到具有抗细菌活性的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物，其中酸性催化剂为三氟乙酸、稀盐酸或冰醋酸，优选为三氟乙酸。
3. 根据权利要求2所述的具有抗细菌活性的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中反应物R-甲酰氯化合物、2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮和吡啶的摩尔比1:1:2。
4. 根据权利要求2所述的具有抗细菌活性的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中有机溶剂为DMF、DMSO、DCM、乙酸乙酯或1,4-二氧六环，优选为DMSO。
5. 根据权利要求2所述的具有抗细菌活性的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中反应物R-甲酰乙酸叔丁酯、4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌啶和碱性催化剂的摩尔比为1:1.2:3。
6. 根据权利要求2所述的具有抗细菌活性的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中反应物1-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-1,2,3-三氮唑类化合物和酸性催化剂的摩尔比为1:15。
7. 权利要求1所述的具有抗细菌活性的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物在制备抗细菌药物中的应用。
8. 权利要求1所述的具有抗细菌活性的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物在制备抗金黄色葡萄球菌或抗大肠杆菌药物中的应用。
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