CN105017061A - 一种恩利卡生的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种恩利卡生的合成方法，属于药物化学合成技术领域。步骤：先由丙酮酸与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到丙酮酰氯，再将丙酮酰氯和L-丙氨酸甲酯进行缩合反应，得到中间体（I）；将中间体（I）进行水解反应，得到羧酸衍生物，将羧酸衍生物与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到酰氯衍生物，再将该酰氯衍生物进行缩合反应，得到中间体（II）；将中间体（II）进行氧化反应，得到羧酸衍生物，将该羧酸衍生物与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到酰氯衍生物，再将酰氯衍生物进行缩合反应，得到叔丁酯衍生物，再将该叔丁酯衍生物用三氟乙酸处理，进行水解反应，得到成品恩利卡生。简化操作，每一步都能获得较高的收率；满足工业化放大生产要求。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种恩利卡生的合成方法。
背景技术
恩利卡生(Emricasan，代号IDN-6556)的化学名为N-[2-(叔丁基)苯基]-2-氧代甘氨酰-N-[(1S)-1-(羧基甲基)-2-氧代-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)丙基]-L-丙氨酰胺，其结构式如下：
恩利卡生是一种有效的并且为口服的半胱天冬酶抑制剂，是美国Conatus制药公司发明的在研药物，用于治疗肝硬化或由于多种因肝脏受创所导致的严重肝损伤，目前已完成II期临床治疗试验，疗效优异。此外，在有典型心血管疾病风险的患者中，恩利卡生治疗组对血脂水平和胰岛素的敏感性没有副作用。随着恩利卡生进一步被用于对多种肝脏疾病治疗效果的试验研究，可望为肝脏疾病的进展阶段的治疗提供良好的医疗基础。
专利WO2008068615A1公开的一种制备恩利卡生的合成路线：分别以2-叔丁基苯胺和保护的L-天门冬酰胺为起始原料合成各自的中间体，通过缩合和去保护，得到恩利卡生，工艺路线如下所示：
由于整个合成路线步骤较长，成本较高，因而不利于产业化生产推广，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉而藉以适合工业化生产的恩利卡生的合成方法。
发明内容
本发明的任务在于提供一种恩利卡生的合成方法，该方法工艺路线合理、操作简单、试剂易得和总收率高而得以满足工业化放大生产要求并能体现优异的绿色环保效果。
本发明的任务是这样来完成的，一种恩利卡生的合成方法，包括以下步骤：
A)制备中间体(I)：先由丙酮酸在酰氯化反应用的溶剂中与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到丙酮酰氯，再将丙酮酰氯和L-丙氨酸甲酯在缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱的体系中进行缩合反应，得到中间体(I)；
B)制备中间体(II)：先将由步骤A)得到的中间体(I)投入到由碱、水解反应用的溶剂和水构成的体系中进行水解反应，得到羧酸衍生物，将该羧酸衍生物在酰氯化反应用的溶剂中与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到酰氯衍生物，再将该酰氯衍生物与(S)-3-氨基-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯在缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱的体系中进行缩合反应，得到中间体(II)；
C)制备成品：先将由步骤B)得到的中间体(II)投入到由氧化试剂、氧化反应用的溶剂和水构成的体系中进行氧化反应，得到羧酸衍生物，将该羧酸衍生物在酰氯化反应用的溶剂中与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到酰氯衍生物，再将该酰氯衍生物与2-叔丁基苯胺在由缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱的体系中进行缩合反应，得到叔丁酯衍生物，再将该叔丁酯衍生物用三氟乙酸处理，进行水解反应，得到成品恩利卡生。
在本发明的一个具体的实施例中，步骤A)、步骤B)和步骤C)中所述的酰氯化反应用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈。
在本发明的另一个具体的实施例中，步骤A)、步骤B)和步骤C)中所述的酰氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜、氯甲酸异丁酯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、硫酰氯、乙酰氯或氯乙酰氯。
在本发明的又一个具体的实施例中，步骤A)、步骤B)和步骤C)中所述的缩合反应用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈。
在本发明的再一个具体的实施例中，步骤A)、步骤B)和步骤C)中所述的酰氯化反应的温度为10～80℃，反应时间为30-300min；并且步骤A)、步骤B)和步骤C)中所述的缩合反应的温度为10～80℃，反应时间为30-420min。
在本发明的还有一个具体的实施例中，步骤A)、步骤B)和步骤C)中所述的缚酸剂碱为有机胺类碱，所述的有机胺类碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吗啡啉或二环己乙胺；其中：步骤B)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述的水解反应用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或叔丁醇；步骤B)和C)中所述的水解反应的温度为10～80℃，所述的水解反应的时间为30-240min；步骤C)中氧化试剂为高锰酸钾、二氧化铅、重铬酸钠、三氧化铬或二氧化锰，所述的氧化反应用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或叔丁醇，所述的氧化反应的温度为50～100℃，所述的氧化反应的时间为8～16小时。
在本发明的更而一个具体的实施例中，步骤A)所述的丙酮酸、酰氯化反应用的溶剂和酰氯化试剂三者的摩尔比为1.0∶5.0～35.0∶1.0～1.5；所述的丙酮酰氯、L-丙氨酸甲酯、缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱四者的摩尔比为1.0∶1.0～1.1∶5.0～35.0∶1.0～2.0。
在本发明的进而一个具体的实施例中，步骤B)所述的中间体(I)、碱、水解反应用的溶剂和水四者的摩尔比为1.0∶1.0～1.2∶5.0～50.0∶40.0～100.0；所述的羧酸衍生物、酰氯化反应用的溶剂和酰氯化试剂三者的摩尔比为1.0∶10.0～70.0∶1.0～1.5；所述的酰氯衍生物、(S)-3-氨基-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯、缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱四者的摩尔比为1.0∶0.9～1.0∶10.0～70.0∶1.0～2.0。
在本发明的又更而而一个具体的实施例中，步骤C)所述的中间体(II)、氧化试剂、氧化反应用的溶剂和水四者的摩尔比为1.0∶2.0～4.0∶25.0～125.0∶135.0～275.0；所述的羧酸衍生物、酰氯化反应用的溶剂和酰氯化试剂三者的摩尔比为1.0∶40.0～200.0∶1.0～1.5；所述的酰氯衍生物、2-叔丁基苯胺、缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱四者的摩尔比为1.0∶0.9～1.0∶40.0～200.0∶1.0～2.0。
本发明提供的技术方案具有以下技术效果：其一，由于酰氯化反应完成之后只作常规性的后处理而不需要纯化，直接进行缩合反应，因此简化操作，并且每一步都能获得较高的收率；其二，由于本发明的工艺路线所用试剂易得，并且工艺要素易控，因而能满足工业化放大生产要求。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步阐述，显然，本发明的保护范围并不限于实施例，本领域技术人员所做的本发明的其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
A)制备中间体(I)：在配有搅拌装置的反应容器中将丙酮酸溶于二氯乙烷，并且在开启搅拌装置的状态下以滴加方式滴加草酰氯进行酰氯化反应，酰氯化反应的温度控制为20℃，酰氯化反应的时间控制为240min，将反应物转入旋蒸仪中旋蒸浓缩至干，得到浅黄色的油状物，该浅黄色的油状物即为丙酮酰氯，其中：所述的丙酮酸、二氯乙烷和草酰氯三者的mol比为1∶20∶1，再将丙酮酰氯和L-丙氨酸甲酯在二氯乙烷和三异丙胺的体系中进行缩合反应，在缩合反应的过程中开启反应容器的搅拌装置并且缩合反应的温度控制为80℃，缩合反应的时间控制为30min，缩合反应得到的反应物经后处理和纯化，得到中间体(I)，该中间体(I)为浅黄色固体，并且收率为95％，在本步骤中，所述丙酮酰氯、L-丙氨酸甲酯、二氯乙烷和三异丙胺四者的mol比为1∶1∶20∶1.5，本步骤的化学反应式如下：
B)制备中间体(II)：先将由步骤A)得到的中间体(I)投入到由氢氧化钠、叔丁醇和水构成的体系中进行水解反应，水解反应的温度控制为45℃，水解反应的时间控制为240min，得到羧酸衍生物，其中：所述的中间体(I)、氢氧化钠、叔丁醇和水四者的mol比为1∶1.1∶30∶60，将该羧酸衍生物在甲基叔丁基醚中与硫酰氯进行酰氯化反应，酰氯化反应的温度为60℃，酰氯化反应的时间为240min，得到酰氯衍生物，其中，所述羧酸衍生物、甲基叔丁基醚和硫酰氯三者的mol比为1∶30∶1，再将酰氯衍生物与(S)-3-氨基-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯在由甲基叔丁基醚和三正丁胺构成的体系中进行缩合反应，酰氯衍生物、(S)-3-氨基-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯、甲基叔丁基醚和三正丁胺四者的mol比为1∶0.9∶30∶1，缩合反应的温度为40℃，缩合反应的时间为180min，得到中间体(II)，并且收率为84％，本步骤的化学反应式如下：
C)制备成品即制备恩利卡生(Ⅲ)：先将由步骤B)得到的中间体(II)投入到由二氧化铅、异丙醇和水构成的体系中进行氧化反应，中间体(II)、二氧化铅、异丙醇和水四者的mol比为1∶3∶80∶140，氧化反应的温度控制为50℃，氧化反应的时间为16h，得到羧酸衍生物，将该羧酸衍生物在二氯乙烷中与五氯化磷进行酰氯化反应，羧酸衍生物、二氯乙烷和五氯化磷三者的mol比为1∶100∶1.2，酰氯化反应的温度为45℃，酰氯化反应的时间为240min，得到酰氯衍生物，再将该酰氯衍生物与2-叔丁基苯胺在由氯仿和2,6-二甲基吡啶构成的体系中进行缩合反应，其中，酰氯衍生物、2-叔丁基苯胺、氯仿和2,6-二甲基吡啶四者的mol比为1∶0.9∶100∶1.5，缩合反应的温度为30℃，缩合反应的时间为420min，得到叔丁酯衍生物，再将该叔丁酯衍生物用三氟乙酸处理即进行水解反应，水解反应的温度为50℃，水解反应的时间为60min，得到浅黄色固体，即得到成品的恩利卡生(Ⅲ)，收率为84％，本步骤的化学反应式如下：
实施例2：
A)制备中间体(I)：在配有搅拌装置的反应容器中将丙酮酸溶于二氯甲烷，并且在开启搅拌装置的状态下以滴加方式滴加乙酰氯进行酰氯化反应，酰氯化反应的温度控制为80℃，酰氯化反应的时间控制为30min，将反应物转入旋蒸仪中旋蒸浓缩至干，得到浅黄色的油状物，该浅黄色的油状物即为丙酮酰氯，其中：所述的丙酮酸、二氯甲烷和乙酰氯三者的mol比为1∶35∶1.5，再将丙酮酰氯和L-丙氨酸甲酯在二氯甲烷和苯胺的体系中进行缩合反应，在缩合反应的过程中开启反应容器的搅拌装置并且缩合反应的温度控制为10℃，缩合反应的时间控制为420min，缩合反应得到的反应物经后处理和纯化，得到中间体(I)，该中间体(I)为浅黄色固体，并且收率为96.5％，在本步骤中，所述丙酮酰氯、L-丙氨酸甲酯、二氯甲烷和苯胺四者的mol比为1∶1.1∶35∶2，本步骤的化学反应式同实施例1；
B)制备中间体(II)：先将由步骤A)得到的中间体(I)投入到由氢氧化锂、乙醇和水构成的体系中进行水解反应，水解反应的温度控制为10℃，水解反应的时间控制为135min，得到羧酸衍生物，其中：所述的中间体(I)、氢氧化锂、乙醇和水四者的mol比为1∶1∶50∶40，将该羧酸衍生物在1，4-二氧六环中与氯化亚砜进行酰氯化反应，酰氯化反应的温度为10℃，酰氯化反应的时间为165min，得到酰氯衍生物，其中，所述羧酸衍生物、1，4-二氧六环和氯化亚砜三者的mol比为1∶70∶1.5，再将酰氯衍生物与(S)-3-氨基-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯在由四氢呋喃和三乙胺构成的体系中进行缩合反应，酰氯衍生物、(S)-3-氨基-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯、四氢呋喃和三乙胺四者的mol比为1∶1∶10∶2，缩合反应的温度为80℃，缩合反应的时间为30min，得到中间体(II)，并且收率为87％，本步骤的化学反应式同实施例1；
C)制备成品即制备恩利卡生(Ⅲ)：先将由步骤B)得到的中间体(II)投入到由二氧化锰、乙醇和水构成的体系中进行氧化反应，中间体(II)、二氧化锰、乙醇和水四者的mol比为1∶2∶125∶275，氧化反应的温度控制为100℃，氧化反应的时间为8h，得到羧酸衍生物，将该羧酸衍生物在氯仿中与氯甲酸异丁酯进行酰氯化反应，羧酸衍生物、氯仿和氯甲酸异丁酯三者的mol比为1∶200∶1.5，酰氯化反应的温度为80℃，酰氯化反应的时间为30min，得到酰氯衍生物，再将该酰氯衍生物与2-叔丁基苯胺在由1，4-二氧六环和二乙胺构成的体系中进行缩合反应，其中，酰氯衍生物、2-叔丁基苯胺、1，4-二氧六环和二乙胺四者的mol比为1∶0.95∶200∶2，缩合反应的温度为80℃，缩合反应的时间为30min，得到叔丁酯衍生物，再将该叔丁酯衍生物用三氟乙酸处理即进行水解反应，水解反应的温度为80℃，水解反应的时间为30min，得到浅黄色固体，即得到成品的恩利卡生(Ⅲ)，收率为85％，本步骤的化学反应式如同对实施例1的描述。
实施例3：
A)制备中间体(I)：在配有搅拌装置的反应容器中将丙酮酸溶于乙腈，并且在开启搅拌装置的状态下以滴加方式滴加三氯氧磷进行酰氯化反应，酰氯化反应的温度控制为10℃，酰氯化反应的时间控制为300min，将反应物转入旋蒸仪中旋蒸浓缩至干，得到浅黄色的油状物，该浅黄色的油状物即为丙酮酰氯，其中：所述的丙酮酸、乙腈和三氯氧磷三者的mol比为1∶5∶1.2，再将丙酮酰氯和L-丙氨酸甲酯在氯仿和三乙胺的体系中进行缩合反应，在缩合反应的过程中开启反应容器的搅拌装置并且缩合反应的温度控制为45℃，缩合反应的时间控制为280min，缩合反应得到的反应物经后处理和纯化，得到中间体(I)，该中间体(I)为浅黄色固体，并且收率为96％，在本步骤中，所述丙酮酰氯、L-丙氨酸甲酯、乙腈和三乙胺四者的mol比为1∶1.05∶5∶1，本步骤的化学反应式如同对实施例1的陈述；
B)制备中间体(II)：先将由步骤A)得到的中间体(I)投入到由氢氧化钾、异丙醇和水构成的体系中进行水解反应，水解反应的温度控制为80℃，水解反应的时间控制为30min，得到羧酸衍生物，其中：所述的中间体(I)、氢氧化钾、异丙醇和水四者的mol比为1∶1.2∶5∶100，将该羧酸衍生物在二氯甲烷中与三氯化磷进行酰氯化反应，酰氯化反应的温度为45℃，酰氯化反应的时间为300min，得到酰氯衍生物，其中，所述羧酸衍生物、二氯甲烷和三氯化磷三者的mol比为1∶10∶1.25，再将酰氯衍生物与(S)-3-氨基-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯在由二氯乙烷和N，N-二异丙基乙胺构成的体系中进行缩合反应，酰氯衍生物、(S)-3-氨基-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯、二氯乙烷和N，N-二异丙基乙胺四者的mol比为1∶0.95∶70∶1.5，缩合反应的温度为10℃，缩合反应的时间为420min，得到中间体(II)，并且收率为86％，本步骤的化学反应式如同对实施例1的描述；
C)制备成品即制备恩利卡生(Ⅲ)：先将由步骤B)得到的中间体(II)投入到由高锰酸钾、叔丁醇和水构成的体系中进行氧化反应，中间体(II)、高锰酸钾、叔丁醇和水四者的mol比为1∶4∶25∶200，氧化反应的温度控制为75℃，氧化反应的时间为12h，得到羧酸衍生物，将该羧酸衍生物在乙腈中与氯化酰氯进行酰氯化反应，羧酸衍生物、乙腈和氯化酰氯三者的mol比为1∶40∶1，酰氯化反应的温度为10℃，酰氯化反应的时间为300min，得到酰氯衍生物，再将该酰氯衍生物与2-叔丁基苯胺在由二氯甲烷和吡啶构成的体系中进行缩合反应，其中，酰氯衍生物、2-叔丁基苯胺、二氯甲烷和吡啶四者的mol比为1∶1∶40∶1，缩合反应的温度为10℃，缩合反应的时间为420min，得到叔丁酯衍生物，再将该叔丁酯衍生物用三氟乙酸处理即进行水解反应，水解反应的温度为10℃，水解反应的时间为240min，得到浅黄色固体，即得到成品的恩利卡生(Ⅲ)，收率为84.5％，本步骤的化学反应式如同对实施例1的描述；
实施例4：
A)制备中间体(I)：在配有搅拌装置的反应容器中将丙酮酸溶于四氢呋喃，并且在开启搅拌装置的状态下以滴加方式滴加五氧化磷进行酰氯化反应，酰氯化反应的温度控制为45℃，酰氯化反应的时间控制为160min，将反应物转入旋蒸仪中旋蒸浓缩至干，得到浅黄色的油状物，该浅黄色的油状物即为丙酮酰氯，其中：所述的丙酮酸、四氢呋喃和五氧化磷三者的mol比为1∶28∶1.3，再将丙酮酰氯和L-丙氨酸甲酯在1,4-二氧六环和哌啶的体系中进行缩合反应，在缩合反应的过程中开启反应容器的搅拌装置并且缩合反应的温度控制为60℃，缩合反应的时间控制为160min，缩合反应得到的反应物经后处理和纯化，得到中间体(I)，该中间体(I)为浅黄色固体，并且收率为95.5％，在本步骤中，所述丙酮酰氯、L-丙氨酸甲酯、四氢呋喃和哌啶四者的mol比为1∶1.08∶18∶1.8，本步骤的化学反应式如同对实施例1的描述；
B)制备中间体(II)：先将由步骤A)得到的中间体(I)投入到由氢氧化钠、甲醇和水构成的体系中进行水解反应，水解反应的温度控制为60℃，水解反应的时间控制为180min，得到羧酸衍生物，其中：所述的中间体(I)、氢氧化钠、甲醇和水四者的mol比为1∶1.05∶40∶80，将该羧酸衍生物在氯仿中与氯乙酰氯进行酰氯化反应，酰氯化反应的温度为80℃，酰氯化反应的时间为30min，得到酰氯衍生物，其中，所述羧酸衍生物、氯仿和氯乙酰氯三者的mol比为1∶40∶1.4，再将酰氯衍生物与(S)-3-氨基-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯在由二氯甲烷和N,N-二乙基苯胺构成的体系中进行缩合反应，酰氯衍生物、(S)-3-氨基-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯、二氯甲烷和N,N-二乙基苯胺四者的mol比为1∶0.98∶45∶1.8，缩合反应的温度为60℃，缩合反应的时间为260min，得到中间体(II)，并且收率为85％，本步骤的化学反应式如同对实施例1的描述；
C)制备成品即制备恩利卡生(Ⅲ)：先将由步骤B)得到的中间体(II)投入到由三氧化铬、正丁醇和水构成的体系中进行氧化反应，中间体(II)、三氧化铬、正丁醇和水四者的mol比为1∶5∶60∶240，氧化反应的温度控制为85℃，氧化反应的时间为10h，得到羧酸衍生物，将该羧酸衍生物在甲基叔丁基醚中与草酰氯进行酰氯化反应，羧酸衍生物、甲基叔丁基醚和草酰氯三者的mol比为1∶160∶1.35，酰氯化反应的温度为60℃，酰氯化反应的时间为120min，得到酰氯衍生物，再将该酰氯衍生物与2-叔丁基苯胺在由乙腈和三甲胺构成的体系中进行缩合反应，其中，酰氯衍生物、2-叔丁基苯胺、乙腈和三甲胺四者的mol比为1∶0.92∶150∶1.8，缩合反应的温度为60℃，缩合反应的时间为130min，得到叔丁酯衍生物，再将该叔丁酯衍生物用三氟乙酸处理即进行水解反应，水解反应的温度为65℃，水解反应的时间为120min，得到浅黄色固体，即得到成品的恩利卡生(Ⅲ)，收率为86％，本步骤的化学反应式如同对实施例1的描述。
Claims (9)
1.一种恩利卡生的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
A) 制备中间体（I）：先由丙酮酸在酰氯化反应用的溶剂中与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到丙酮酰氯，再将丙酮酰氯和L-丙氨酸甲酯在缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱的体系中进行缩合反应，得到中间体（I）；
B) 制备中间体（II）：先将由步骤A）得到的中间体（I）投入到由碱、水解反应用的溶剂和水构成的体系中进行水解反应，得到羧酸衍生物，将该羧酸衍生物在酰氯化反应用的溶剂中与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到酰氯衍生物，再将该酰氯衍生物与(S)-3-氨基-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯在缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱的体系中进行缩合反应，得到中间体（II）；
C) 制备成品：先将由步骤B）得到的中间体（II）投入到由氧化试剂、氧化反应用的溶剂和水构成的体系中进行氧化反应，得到羧酸衍生物，将该羧酸衍生物在酰氯化反应用的溶剂中与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到酰氯衍生物，再将该酰氯衍生物与2-叔丁基苯胺在由缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱的体系中进行缩合反应，得到叔丁酯衍生物，再将该叔丁酯衍生物用三氟乙酸处理，进行水解反应，得到成品恩利卡生。
2.根据权利要求1所述的一种恩利卡生的合成方法，其特征在于步骤A)、步骤B）和步骤C）中所述的酰氯化反应用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈。
3.根据权利要求1所述的一种恩利卡生的合成方法，其特征在于步骤A)、步骤B）和步骤C）中所述的酰氯化试剂为草酰氯、氯化亚砜、氯甲酸异丁酯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、硫酰氯、乙酰氯或氯乙酰氯。
4.根据权利要求1所述的一种恩利卡生的合成方法，其特征在于步骤A)、步骤B）和步骤C）中所述的缩合反应用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈。
5.根据权利要求1所述的一种恩利卡生的合成方法，其特征在于步骤A)、步骤B）和步骤C）中所述的酰氯化反应的温度为10~80℃，反应时间为30-300min；并且步骤A)、步骤B）和步骤C）中所述的缩合反应的温度为10~80℃，反应时间为30-420min。
6.根据权利要求1所述的一种恩利卡生的合成方法，其特征在于步骤A)、步骤B）和步骤C）中所述的缚酸剂碱为有机胺类碱，所述的有机胺类碱为三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吗啡啉或二环己乙胺；其中：步骤B）中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述的水解反应用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或叔丁醇；步骤B）和C）中所述的水解反应的温度为10~80℃，所述的水解反应的时间为30-240min；步骤C）中氧化试剂为高锰酸钾、二氧化铅、重铬酸钠、三氧化铬或二氧化锰，所述的氧化反应用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或叔丁醇，所述的氧化反应的温度为50~100℃，所述的氧化反应的时间为8~16小时。
7.根据权利要求1所述的一种恩利卡生的合成方法，其特征在于步骤A) 所述的丙酮酸、酰氯化反应用的溶剂和酰氯化试剂三者的摩尔比为1.0∶5.0~35.0∶1.0~1.5；所述的丙酮酰氯、L-丙氨酸甲酯、缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱四者的摩尔比为1.0∶1.0~1.1∶5.0~35.0∶1.0~2.0。
8.根据权利要求1所述的一种恩利卡生的合成方法，其特征在于步骤B) 所述的中间体（I）、碱、水解反应用的溶剂和水四者的摩尔比为1.0∶1.0~1.2∶5.0~50.0∶40.0~100.0；所述的羧酸衍生物、酰氯化反应用的溶剂和酰氯化试剂三者的摩尔比为1.0∶10.0~70.0∶1.0~1.5；所述的酰氯衍生物、(S)-3-氨基-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸叔丁酯、缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱四者的摩尔比为1.0∶0.9~1.0∶10.0~70.0∶1.0~2.0。
9.根据权利要求1所述的一种恩利卡生的合成方法，其特征在于步骤C) 所述的中间体（II）、氧化试剂、氧化反应用的溶剂和水四者的摩尔比为1.0∶2.0~4.0∶25.0~125.0∶135.0~275.0；所述的羧酸衍生物、酰氯化反应用的溶剂和酰氯化试剂三者的摩尔比为1.0∶40.0~200.0∶1.0~1.5；所述的酰氯衍生物、2-叔丁基苯胺、缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱四者的摩尔比为1.0∶0.9~1.0∶40.0~200.0∶1.0~2.0。
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