CN104983593B - 涩味降低的洁齿组合物 - Google Patents

Abstract

联合含有适于口用的溶媒、卤代二苯基醚、可溶性锌盐和降低涩味的螯合剂的洁齿组合物。

Description

涩味降低的洁齿组合物

本申请为申请日为2010年11月4日、申请号为201080069831.4 (PCT/US2010/055389)、发明名称为“涩味降低的洁齿组合物”的申请的分案申请。

背景

已知锌离子是有效的抗微生物剂。这些离子提供抗龈炎和抗牙菌斑的益处，并还可以改善口气和降低敏感性。具体而言，已证明锌具有抗牙菌斑、抗龈炎和抗牙垢的功效。此外，还证明锌作为抗恶臭剂的功效。

已通过在单一组合物中将锌与其他活性剂联合研制出提供多重治疗益处的洁齿组合物。然而，联合包含高水平的可溶性锌和作为抗菌增强剂的卤代二苯基醚(例如，三氯生)的洁齿组合物由于涩味增加而会产生令消费者讨厌的味道。

概述

本发明的一个目的是提供联合含有卤代二苯基醚、可溶性锌盐和降低涩味的螯合剂的洁齿组合物。本发明的另一目的是提供含有三氯生的这种洁齿组合物。

本发明的另一目的是提供含有选自以下降低涩味的螯合剂的这种洁齿组合物：葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、阴离子聚合羧酸盐、聚乙烯膦酸盐(polyvinylphosphonate)和肌醇六磷酸盐。

本发明的又一目的是提供用于治疗和预防牙菌斑积聚的方法，所述方法包括给予口腔洁齿组合物，其联合包含卤代二苯基醚、可溶性锌盐和螯合剂。

详述

全文所用的范围用作描述该范围内的每个和全部值的简写形式。在范围内的任何值可选作该范围的端值。此外，本文引用的所有参考文献均通过引用以其全部内容而结合到本文中。如果本文公开内容的定义和所引用参考文献中的定义相抵触，则以本文公开内容为准。

在牙垢控制、清新口气益处和牙菌斑/龈炎减少方面，期望将锌与诸如三氯生的试剂联用以提供相对于目前含有抗菌增强剂的洁齿制剂改善的功效。

本文将证实，本发明的优选实施方案可通过将锌离子(例如柠檬酸锌)和三氯生以及降低涩味的螯合剂联合来提供具有多重治疗益处的洁齿剂。

除非另有说明，本说明书此处及别处所表示的所有百分比和量应理解为指重量百分比，并且所有的测量在25℃下进行。所示的量是基于材料的活性重量(active weight)。本文具体值的叙述，无论指组分各自的量还是实施方案的其他特征，意指表示加上或减去一定程度的变异性来说明测量中的误差。例如，假定本领域普通技术人员清楚和理解的测量中的误差程度，10%的量可包括9.5%或10.5%。除非另有说明，本文使用的所有百分比按洁齿组合物的重量计算。除非另有说明，皆是如此。

本文中，“有效量”是指足以明显地带来积极益处(优选口腔健康益处)但足够低以避免严重的副作用的化合物或组合物的量，即，在本领域技术人员合理的判断下提供合理的收益和风险比。

本发明的洁齿组合物可以呈牙膏或洁齿剂的形式。除非另有说明，本文所用术语“洁齿剂”意指糊状或凝胶状制剂。洁齿组合物可以是任何期望的形式，例如内部条纹、表面条纹、多层、糊膏周围有凝胶或其任何组合。

洁齿组合物为以下产品：其在日常使用过程中不可为了全身性给予具体药剂的目的而有意吞咽，而是为了口腔活动的目的而保持在口腔中足够的时间以充分接触所有牙齿表面和/或口腔组织。

本文所用术语“载体”意指在本发明组合物中使用的任何安全有效的材料。这样的材料包括增稠剂、湿润剂、离子活性成分、缓冲剂、抗牙垢剂、研磨抛光材料、过氧化物源、碱金属碳酸氢盐、表面活性剂、二氧化钛、着色剂、调味系统(flavor systems)、甜味剂、抗微生物剂、草药剂、脱敏剂、减少色斑剂及其混合物。

依照本发明的优选实施方案，可采用不同且互补的作用方法配制含有锌和三氯生两者的洁齿剂，而且这可通过使用洁齿胶系统(其包括例如黄原胶)来实现。洁齿剂可采用高水平的可溶性或微溶性的锌活性物，例如，通过以基于组合物重量的1-2%重量的相对高水平使用柠檬酸锌。特别优选的用于抗牙菌斑和龈炎的柠檬酸锌的量为基于组合物重量的2%重量。然而，该较高水平的可溶性锌由于涩味的增加可对消费者造成味道问题。

没有被任何理论所约束，本发明人认为添加相对少量的螯合剂来螯合锌离子可降低制剂的溶解度/涩味到一定的水平，致使功效没有受到明显影响但改善消费者的味觉。可选择被证实与三氯生相容的合适螯合剂，如三氯生对老化的稳定性和三氯生生物等效性所证明。

本发明的一个实例为包括适于口用的溶媒、抗菌剂(例如卤代二苯基醚)、可溶性锌盐和螯合剂的洁齿组合物。

本领域已表明了多种抗菌剂可阻止牙菌斑形成以及与牙菌斑形成有关的口腔感染和牙齿疾病。例如，诸如三氯生等卤代羟基二苯基醚化合物的抗菌活性为本领域所熟知，并且其已在口腔组合物中使用以阻碍口腔中通过细菌积聚的牙菌斑形成。

基于抗牙菌斑功效和安全性的考虑，用来制备本发明组合物的卤代二苯基醚抗菌化合物包括2,4,4'-三氯-2'-羟基-二苯基醚(三氯生)和2,2'-二羟基-5,5'-二溴-二苯基醚。在一个实施方案中，抗菌化合物为2,4,4'-三氯-2'-羟基-二苯基醚(“三氯生”)。

其他合适的抗菌化合物的非限制实例包括苯酚及其同系物、单和多烷基和芳族卤酚、间苯二酚及其衍生物和双苯酚化合物。这样的苯酚化合物在美国专利号5,368,844中完全公开。苯酚化合物包括n-己基间苯二酚和2,2'-亚甲基双(4-氯-6-溴苯酚)。

卤代二苯基醚或苯酚抗菌化合物以有效治疗量存在于本发明的口腔组合物中。在一个实施方案中，有效治疗量的范围为基于组合物重量的0.05-2 %重量。在另一个实施方案中，有效治疗量的范围为基于口腔组合物重量的0.1-1 %重量。

抗菌剂的有效性依赖于其向牙齿和牙龈软组织区的递送及摄取。因此本发明还包含抗菌剂和粘附剂。

还包括与诸如三氯生等抗菌剂联合的抗菌增强剂。用于三氯生的特别优选的抗菌增强剂种类之一包括马来酸酐或马来酸与另外的共聚烯键式不饱和单体按1:4至4:1的共聚物。例如，一种常见的马来酸酐共聚物包括分子量(“M.W.”)范围在30,000至约5,000,000g/mol或30,000至500,000 g/mol的甲基乙烯醚/马来酸酐共聚物。这些共聚物是市售的，例如，ISP Corporation的Gantrez商标下包括有Gantrez AN 139(M.W. 500,000 g/mol)、AN119(M.W. 250,000 g/mol)及Gantrez S-97 Pharmaceutical Grade(M.W. 700,000 g/mol)。一方面，马来酸酐共聚物通常包含分子量范围在30,000至约1,000,000 g/mol的甲基乙烯醚/马来酸酐共聚物。

本发明组合物还包含至少一种锌离子源。锌离子源可为可溶性的或微溶性的锌化合物。已经发现锌离子有助于减少龈炎、牙菌斑、敏感性和改善口气的益处。

有效量的锌离子来源于在洁齿组合物中存在的金属离子源。有效量定义为至少1,000 ppm锌离子，优选2,000 ppm至15,000 ppm。更优选锌离子存在量为3,000 ppm至13,000ppm，甚至更优选为4,000 ppm至10,000 ppm。这是存在于递送到牙齿表面的组合物中的锌离子总量。锌离子源存在量为基于最终组合物重量的0.25-11%。锌离子源存在量优选为0.4-7%，更优选为0.45-5%。

合适的锌离子源的实例为氧化锌、硫酸锌、氯化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌、苹果酸锌、酒石酸锌、碳酸锌、磷酸锌和美国专利号4,022,880中列举的其他盐。锌盐，例如，可按基于组合物重量的0.5-2.5 %重量，通常为基于组合物重量的1-2 %重量的量存在。

在又一实例中，本发明包含螯合剂，例如葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、阴离子聚合羧酸盐、聚乙烯膦酸盐或肌醇六磷酸盐。螯合剂优选为肌醇六磷酸钠。螯合剂存在量可达到基于组合物重量的1 %重量。

在一个实施方案中，选择的螯合剂是肌醇六磷酸十二钠，其为衍生自肌醇的普遍被认为安全“GRAS”成分。如本发明所述，还可利用与三氯生相容的其他螯合剂。这些螯合剂的一些实例为葡萄糖酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐，其不是例如多磷酸盐(其不与三氯生相容)。

阴离子聚合羧酸盐和聚乙烯膦酸盐还可有助于螯合游离的锌。考虑中的任何螯合剂应优选不螯合锌离子至产品不再有效的程度，它们也不应足够地强(或在制剂中足够地多)而导致螯合钙并促进牙釉质的脱矿质。

在又一实例中，本发明包括多糖增稠剂，例如黄原胶和羟乙基纤维素。增稠剂为洁齿剂提供所需的流变学性质，使得洁齿剂可于一段时间内贮存在分配容器中，其后由使用者从中安全可靠地分配。洁齿剂必须具有适当的粘性，不仅仅便于分配，而且在刷牙期间在口腔内表现出可接受的稠度。常用的增稠剂包括诸如羧甲基纤维素(CMC)等改性纤维素和其他多糖或树胶组分。多糖增稠剂优选由黄原胶组成，其存在量占基于组合物重量的0.1-1.5 %重量，优选组合物的0.5-1 %重量。然而，可存在少量另外的增稠剂，例如角叉菜胶、黄蓍胶、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙基丙基纤维素、羟基丁基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC钠)和胶体二氧化硅。在一个实施方案中，增稠剂含量范围为组合物重量的0.1 -5 %重量。在另一实施方案中，增稠剂含量范围为组合物重量的0.5-2 %重量。

在又一实例中，本发明包括含有适于口用的溶媒、三氯生、可溶性锌盐和由肌醇六磷酸钠组成的螯合剂的洁齿组合物。螯合剂存在量为基于组合物重量的0.1-0.5 %重量，可溶性锌盐存在量为基于组合物重量的0.5-2.5 %重量，且三氯生存在量为基于组合物重量的0.1-1 %重量。

在另一实例中，本发明包括治疗和预防牙菌斑积聚的方法，所述方法包括：给予口腔本发明的洁齿组合物。

本组合物包含必要组分，以及任选组分。本发明组合物的必要组分和任选组分将在下面的段落中描述。

在制备本组合物中，所期望的是向组合物中添加一种或多种水性载体。这样的材料为本领域所熟知，并根据制备的组合物所期望的物理性质和美学性质，易于被本领域技术人员选择。水性载体通常占洁齿组合物重量的40-99%，优选70-98%，并且更优选90-95%。

在根据本发明实践的口用组合物的制备中，存在包括水相湿润剂的适于口用的溶媒。湿润剂包括甘油、山梨醇、丙二醇和其混合物中的一种或多种。在一个实施方案中，水存在量为基于组合物重量的至少10 %重量。在另一个实施方案中，水存在量为基于组合物重量的至少30-60 %重量。在又一个实施方案中，湿润剂含量通常总计为口用组合物的40-60%重量。

诸如牙膏和凝胶等洁齿组合物还通常包含抛光材料。在一个实施方案中，抛光材料包括粒径达到20微米的结晶二氧化硅(例如市售的Zeodent 115或Zeodent 165)、硅胶或胶体二氧化硅。在另一个实施方案中，该抛光材料包括诸如复合的无定形碱金属硅铝酸盐、水合氧化铝、偏磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、焦磷酸钙、磷酸二钙和磷酸二钙二水合物的组合物。在一个实施方案中，本发明的半固体状或糊状洁齿组合物包括15-60 %重量量的抛光材料。在另一个实施方案中，本发明的组合物包括含量范围在基于组合物重量的20-55 %重量的抛光材料。

口用组合物还包含氟离子源或提供氟的化合物(fluoride-providing compound)作为抗龋剂。在一个实施方案中，以足够供应口用组合物25 ppm至5,000 ppm的氟离子的量来提供氟离子组合物。在另一个实施方案中，以足够供应口用组合物500 ppm至1500 ppm的氟离子的量来提供氟离子组合物。典型的提供氟离子的化合物包括无机氟化物盐，例如可溶性碱金属盐，例如氟化钠、氟化钾、氟硅酸钠、氟硅酸铵和单氟磷酸钠，还包括氟化锡例如氟化亚锡和氯化亚锡。

在本发明的口用组合物的制备中还可使用任何合适的调味材料或甜味材料。合适的调味成分的实例包括调味油，例如留兰香油、辣椒薄荷油、冬绿油、丁香油、鼠尾草油、桉树油、马郁兰油、肉桂油、柠檬油、橘皮油和水杨酸甲酯。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、麦芽糖、木糖醇、环己烷氨基磺酸钠、天冬氨酰基苯基丙氨酸甲酯和糖精等。适宜地，调味剂和甜味剂可各自或一起占口用组合物的0.1-5 %重量。

各种其他的材料可掺入到本发明的口用制剂中，例如增白剂(包括过氧化脲、过氧化钙和过氧化氢)、防腐剂、维生素(例如维生素B6、B12、E和K)、聚硅氧烷、叶绿素化合物和用于治疗牙齿过敏的钾盐(例如硝酸钾和柠檬酸钾)。这些试剂存在时，以对期望的性质和特性不产生显著的不利影响的量掺入到本发明的组合物中。

用于洁齿组合物的分配器可以是管、泵或任何其他适于分配牙膏的容器。

在实施本发明时，使用者仅需要将本文的洁齿组合物施用到人或低等动物的期望区域的牙齿表面，以获得期望的效果，例如，增白、清新口气、防龋、缓解疼痛、齿龈卫生、抑制牙垢等。尽管认为当应用洁齿组合物到牙齿上时获得最佳益处，但该组合物也可应用于其他口腔表面，例如齿龈或黏膜组织。洁齿组合物可直接或间接接触牙齿和/或口腔表面；然而，优选直接施用洁齿组合物。洁齿组合物可通过任何方式施用，但优选通过牙刷施用或用洁齿浆液漱口。

通过任何用于生产口用组合物的各种标准技术来完成本发明口用组合物的制备。为制成洁齿剂，制备含有湿润剂(例如丙三醇、甘油、山梨醇和丙二醇中的一种或多种)、增稠剂和抗菌剂(例如三氯生)的溶媒，加入该溶媒和任何表面活性剂，然后将抛光剂及氟化物盐与预混合物混合。最后，混入调味剂，并调整pH到6.8-7。

以下实施例进一步阐明了本发明，但应理解为本发明不限于这些实施例。除非另有说明，在本文和所附权利要求中提到的所有量和比例均按重量计算。

实验实施例

实施例1：

实验性批量样品的气味评估表明用于本发明洁齿制剂的肌醇六磷酸钠的优选水平为0.5%或更少。下表显示三种实验配方(0.25和0.5%的肌醇六磷酸钠)中可溶性锌的水平(和长期稳定性)：

如上所示，通过控制锌的溶解度(通过螯合过量的锌离子)可降低制剂的涩味，从而使制剂更具消费者吸引力并使味道最佳化更容易。同时，如上所示，添加肌醇六磷酸盐没有降低可溶性锌至确定的有效量之下(与对比样品3(临床测试的2%柠檬酸锌制剂)相比较)。

对经SnF₂、柠檬酸锌和肌醇六磷酸(六磷酸肌醇酯)配方处理的羟磷灰石(HAP)圆盘(disk)的化学分析电子光谱学(ESCA)结果显示如下。下表显示每种处理的所有样本的平均组成数据。在两个单独的位置对每个样本进行分析以确保组成的均匀性。每种处理按一式三份样本进行分析，未处理的对照除外。

对照HAP圆盘的组成为典型的未处理HAP表面。该表面C含量低，并且没有N。Ca、P和Mg都观察到明显的量，并且P/Ca与HAP圆盘相一致。经唾液处理的HAP显示出C的增加及明显的表面N，表明在圆盘上存在表面蛋白。由于被覆物的存在，Ca和P水平降低。由于在唾液中存在磷酸，P/Ca比率也轻微地增加。

由于在表面上存在唾液蛋白，用肌醇六磷酸处理过的圆盘也表现出C和N的增加。由于蛋白被覆物，Ca和P减少。此外，在圆盘上观察到大量的Na。由于酸性原料已经被完全中和并且其实际上是肌醇六磷酸的钠盐，因此Na来源于肌醇六磷酸。关于肌醇六磷酸的PESCA峰没有从HAP的P峰发生移位，因此不可能通过ESCA直接检测在HAP上肌醇六磷酸。观察到P/Ca显著增加，然而却反映了肌醇六磷酸在表面上沉积。因此用ESCA仅间接地可能通过P/Ca的增加来检测在HAP上的肌醇六磷酸。

相对于未处理的圆盘，用各种牙膏配方处理过的样品表现出C和N的增加，所述C和N来自于牙膏和唾液中的有机物。这些圆盘的N水平小于唾液对照的N水平，表明存在于处理过的圆盘上的唾液蛋白明显更少。由于表面被有机物覆盖，因此处理过的圆盘的Ca和P水平低于未处理过的圆盘的Ca和P水平。经基础/SnF2配方处理的圆盘的Ca和P的含量高于其他处理的圆盘的Ca和P的含量。基础/SnF₂配方圆盘的C含量也低于其他处理的圆盘。基础/SnF₂配方圆盘和其他圆盘之间的区别可归因于在含有柠檬酸盐和/或肌醇六磷酸的圆盘的表面上存在这些组分。在所有处理过的样品的表面上检测到F。用基础/SnF₂配方处理的HAP的F含量最高。其他圆盘的F含量在数据的变化范围内相似。数据没有提示肌醇六磷酸对圆盘上F的沉积有影响。在用含有柠檬酸锌的配方处理的圆盘表面上检测到Zn。圆盘上的Zn含量在样品之间略有变化，由此表明每种含有Zn的配方在圆盘表面上沉积了相似量的Zn。肌醇六磷酸表现出对Zn沉积没有影响。在所有处理过的样品上还检测出Sn。用不含有肌醇六磷酸的配方和含有0.25%肌醇六磷酸的配方处理的HAP的Sn含量相似。用0.5%或1%肌醇六磷酸配方处理的HAP的Sn水平略微减少。数据还提示Sn沉积随肌醇六磷酸含量的增加而减少。因此肌醇六磷酸对含有大于0.25%肌醇六磷酸的配方的Sn沉积有影响。最后，用肌醇六磷酸配方处理的圆盘的P/Ca比略微高于用不含有肌醇六磷酸的配方处理的圆盘的P/Ca比。该结果加上用肌醇六磷酸配方处理的HAP的略微高的C含量可提示在圆盘表面上肌醇六磷酸的沉积。

用静态次级离子质谱(sSIMs)表征参照品和处理过的HAP圆盘，以对在表面上肌醇六磷酸的沉积提供另外的证据。然而肌醇六磷酸的分子量超过SIMS仪器的质量范围，因此通过检测分子离子不能测定肌醇六磷酸的沉积。取而代之的是，需要通过观测肌醇六磷酸分子碎片的质谱峰来进行肌醇六磷酸的检测。对参照品和处理过的圆盘研究揭示，与不含有肌醇六磷酸的配方处理的圆盘相比较，用肌醇六磷酸配方处理的HAP的阴离子磷酸根峰PO^3-和PO^4-显著增加。没有观察到更特异针对肌醇六磷酸分子碎片的质量峰。因此，相对于无肌醇六磷酸的参照样品，用肌醇六磷酸配方处理的样品的磷酸根离子峰强度的增加可用于对肌醇六磷酸的沉积提供另外的证据。由于研究中使用了含有含量范围在0-1%的肌醇六磷酸的配方，因此，还对随配方中肌醇六磷酸含量的增加的磷酸根峰强度进行了测量。在来自圆盘表面残留的表面活性剂的阴离子质谱中还观察到强SO^3-峰。每个样品的该硫酸根峰在强度上一致，因此可用作磷酸根强度测量的参照峰。处理过的圆盘的平均PO^3-/SO^3-峰强度比率对比配方中肌醇六磷酸的含量如下表所示。数据显示强度比率随肌醇六磷酸含量的增加而增加。因此，该表显示肌醇六磷酸在表面沉积，并且沉积量随其在配方中的含量增加而增加。

ESCA结果显示Sn和Zn在圆盘表面上沉积。配方中的肌醇六磷酸没有影响Zn沉积，然而Sn沉积随牙膏中肌醇六磷酸含量的增加而减少。ESCA和sSIMS都提示了肌醇六磷酸也在圆盘上沉积，并且sSIMS数据显示沉积随牙膏中肌醇六磷酸含量的增加而增加。

Claims (12)

1.洁齿组合物，所述洁齿组合物含有

a.适于口用的溶媒；

b.卤代二苯基醚；

c.可溶性锌盐，其选自柠檬酸锌、乙酸锌、乳酸锌和葡萄糖酸锌；

d.螯合剂，其中所述螯合剂是肌醇六磷酸盐；和

e.甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物。

2.权利要求1的组合物，其中所述可溶性锌盐的存在量占所述组合物重量的0.5-2.5％重量。

3.权利要求2的组合物，其中所述可溶性锌盐包括柠檬酸锌。

4.权利要求2的组合物，其中所述螯合剂的存在量占所述组合物重量的0.1-1％重量。

5.权利要求1的组合物，其中所述洁齿组合物还包含氟化亚锡，并且所述甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物的分子量范围为30,000-1,000,000g/mol。

6.权利要求1的组合物在制备用于治疗和预防牙菌斑积聚的药物中的用途。

7.权利要求1的组合物，其中所述螯合剂的存在量占所述组合物的重量达1％重量。

8.权利要求1的组合物，其中所述螯合剂包括肌醇六磷酸钠。

9.权利要求1的组合物，其中所述螯合剂包括肌醇六磷酸十二钠。

10.任一项前述权利要求的组合物，其中所述卤代二苯基醚包括三氯生。

11.权利要求1的组合物，其中所述卤代二苯基醚包括三氯生，并且所述螯合剂由肌醇六磷酸钠组成。

12.权利要求11的组合物，其中所述螯合剂存在量为基于所述组合物重量的0.1-0.5％重量，且所述可溶性锌盐存在量为基于所述组合物重量的0.5-2.5％重量。