CN104974227B - 阳离子双亲性膜靶向α-螺旋多肽及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阳离子双亲性膜靶向α‑螺旋多肽及其应用。所述多肽包含下式所示氨基酸序列:[X1X2X3X1X2X3X1]n‑NH2,其中,NH2表示C端氨基化,X1为极性带正电荷的氨基酸,X2、X3为非极性疏水性氨基酸,n为正整数,且其中所有氨基酸均为L型氨基酸。本发明的优点包括:提供了一系列阳离子双亲性膜靶向α‑螺旋多肽,其具有抗癌活性,不同类型的疏水氨基酸(L,I,F,A等)的膜作用效果有明显不同,且在高于关键成胶束浓度时可以自组装成微胶束产生猛烈地细胞杀伤作用,为抗癌药物的开发提供了新的依据。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种阳离子双亲性膜靶向α-螺旋多肽的序列设计及其在细胞示踪、癌症治疗等方面的应用。
背景技术
生物质膜含有磷脂成分,因此具备了疏水的特性;相关研究表明癌细胞比正常细胞的表面电位低,呈现更强的负电性;线粒体和细胞核,也维持着很强的内部负电位,因而是阳离子多肽理想的选择性作用靶标。多肽分子具有很好的生物相容性,多功能性及结构设计多样性高的优点而引起了研究者们的兴趣。阳离子双亲性多肽在癌症治疗领域的研究也越来越多,比如爪蛙蟾素,蜂毒肽。但此类多肽多需由生物体中提取,其操作复杂,产量低,难以进行规模化应用。
发明内容
鉴于现有技术中的不足,本发明的目的在于提供一种阳离子双亲性膜靶向α-螺旋多肽及其应用。
为实现上述发明目的,本发明采用了如下技术方案:
一种阳离子双亲性膜靶向α-螺旋多肽,包含如下所示氨基酸序列:[X1X2X3X1X2X3X1]n-NH2,其中NH2分布于所述多肽的C端,X1为带正电荷的极性氨基酸,X2、X3为非极性疏水性氨基酸,并且X1、X2、X3均为L型氨基酸,n为正整数。
进一步的,在遇到生物质膜时,所述多肽能够形成α-螺旋构象。
进一步的,所述多肽具有SEQ ID No.1~ SEQ ID No.6中任一者所示氨基酸序列。
如前任一项所述的阳离子双亲性膜靶向α-螺旋多肽在制备癌细胞检测试剂、抗癌药物或抗癌药物前体、细胞内示踪试剂或细胞毒性试剂中的应用。
以下进一步说明本发明的多肽的特点,其包括:
1)本发明的一系列阳离子双亲性膜靶向α-螺旋多肽易于与癌细胞发生作用,多肽遇到生物质膜能够形成α-螺旋构象,能够增强与癌细胞的作用。
2)本发明的多肽具有抗癌活性,不同类型的疏水氨基酸(L,I,F,A等)的膜作用效果有明显不同,氨基酸序列亲疏水性的调节导致多肽在细胞水平定位的差异。多肽可定位于细胞膜等细胞内的生物膜结构及细胞内的亚细胞器,比如线粒体、溶酶体等,但并不局限于上述结构。
3)本发明的多肽的细胞毒性与多肽的关键成胶束浓度(CMC)具有高度相关性,当低于此浓度时细胞存活率不受影响而定位于溶酶体中,当高于此浓度时多肽可以自组装成微胶束与细胞膜作用而产生强烈的细胞毒性。
4) 本发明的多肽序列N端含有一个组氨酸,能够与环金属铱配位化合物,例如,分子式为(LC^N)2Ir(Lsolv)2M﹣发生配位反应,使得多肽具备绿色荧光,便于进行胞内示踪。
概言之,与现有技术相比,本发明的优点包括:提供了一系列阳离子双亲性膜靶向α-螺旋多肽,其具有抗癌活性,不同类型的疏水氨基酸(L,I,F,A等)的膜作用效果有明显不同,且在高于关键成胶束浓度时可以自组装成微胶束产生猛烈地细胞杀伤作用,为抗癌药物的开发提供了新的依据。
附图说明
图1是本发明多肽杀伤细胞的作用机理示意图;
图2A和2B是实施例1-2中阳离子双亲性膜靶向α-螺旋多肽关键成胶束浓度变化曲线图,其中图2A是多肽序列2的关键成胶束浓度(CMC)变化曲线图,图2B是多肽序列5的关键成胶束浓度变化曲线图;
图3A和3B是实施例1中环金属铱配位化合物标记多肽序列2后,在关键成胶束浓度上下多肽的细胞内定位图,图3A是在低于此浓度时多肽聚集于溶酶体的激光共聚焦图,图3B是高于此浓度时多肽透过于细胞膜进入胞浆中导致细胞死亡的激光共聚焦图。
图4A和4B是实施例2中环金属铱配位化合物标记多肽序列5后,在关键成胶束浓度上、下多肽的细胞内定位图,图4A是在低于此浓度时多肽聚集于溶酶体的激光共聚焦图,图4B是高于此浓度时多肽作用于细胞膜导致细胞打孔死亡的激光共聚焦图。
具体实施方式
本发明的一个方面提供了一系列阳离子双亲性膜靶向α-螺旋多肽,其具有抗癌活性,不同类型的疏水氨基酸(L,I,F,A等)的膜作用效果有明显不同,氨基酸序列亲疏水性的调节导致多肽在细胞水平定位的差异。多肽的细胞毒性与关键成胶束浓度(CMC)存在高度相关性,当低于此浓度时细胞存活率不受影响而定位于溶酶体中,当高于此浓度时多肽可以自组装成微胶束与细胞作用而产生强烈的细胞毒性,为抗癌活性多肽的设计合成提供了新的参考。
参阅图1所示系本发明的多肽杀伤细胞的作用机理示意图。
更为具体的,本发明的阳离子双亲性膜靶向α-螺旋多肽包含如下所示氨基酸序列:[X1X2X3X1X2X3X1]n-NH2,其中NH2分布于所述多肽的C端(亦可理解为,NH2表示C端氨基化),X1为相同的带正电荷的极性氨基酸,X2、X3为相同或不相同的非极性疏水性氨基酸,并且X1、X2、X3均为L型氨基酸,n为正整数。
在一具体实施方案之中,所述带正电荷的极性氨基酸可采用Lys或Arg。
进一步的,所述多肽遇到生物质膜能够形成α-螺旋构象。
作为较为典型的实施案例,所述多肽可具有SEQ ID No.1~ SEQ ID No.6中任一者所示氨基酸序列,即:
序列1:HGG-(KLAKLAK)2-NH2
序列2:HGG-(RLARLAR)2-NH2
序列3:HGG-(KIIKIIK)2-NH2
序列4:HGG-(KLLKLLK)2-NH2
序列5:HGG-(RLLRLLR)2-NH2
序列6:HGG-(KLLKLLK)3-NH2。
进一步的,所述多肽的细胞毒性随n的增大而增强。
进一步的,当所述多肽的浓度低于关键成胶束浓度时,细胞存活率不受影响而定位于溶酶体中,而当所述多肽的浓度高于关键成胶束浓度时,所述多肽自组装形成微胶束并与细胞膜作用而产生强烈细胞毒性。
本发明的另一方面提出了前述阳离子双亲性膜靶向α-螺旋多肽在制备癌细胞检测试剂、抗癌药物或抗癌药物前体、细胞内示踪试剂或细胞毒性试剂中的应用。
进一步的,本发明的多肽的氨基酸序列亲疏水性的调节导致多肽在细胞水平定位的差异,例如,可定位于细胞膜等细胞内的生物膜结构及细胞内的亚细胞器,比如线粒体、溶酶体等,但并不局限于上述结构。
进一步的,多肽的细胞毒性与多肽的关键成胶束浓度(CMC)具有高度相关性,当低于此浓度时细胞存活率不受影响而定位于溶酶体中,当高于此浓度时多肽可以自组装成微胶束与细胞膜作用而产生强烈的细胞毒性。
作为较为优选的实施方案之一,所述多肽序列N端含有一个组氨酸,能够与环金属铱配位化合物(LC^N)2Ir(Lsolv)2 M﹣发生配位反应,使得多肽具备绿色荧光,便于进行胞内示踪,为抗癌药物的开发提供了新的依据。
例如,作为典型实施方案之一,本发明提供了一种胞内示踪试剂,其主要由前述阳离子双亲性膜靶向α-螺旋多肽通过N端的一个以上组氨酸与环金属铱配位化合物通过配位反应而形成,并具备绿色荧光,所述环金属配合物的结构式如下:
M﹣
其中,LC^N为C^N二齿配体,Lsolv为溶剂分子,M﹣包括三氟甲基磺酸根、六氟磷酸根或四氟硼酸根,所述C^N二齿配体包括2-苯基吡啶,1-苯基异喹啉,2-苯基苯并噻吩,苯并喹啉,4-甲基苯基吡啶,4,6-二氟苯基吡啶,2-(苯并噻吩)吡啶,2-苯基喹啉或2,5-二苯基恶唑,且均不限于此。
作为更为典型的实施案例之一,所述环金属配合物的分子式为[(ppy)2Ir(H2O)2](OTf)。
以下结合若干较佳实施例及附图对本发明的技术方案作进一步的说明。
实施例1
当X1为Arg, X2为Leu, X3为Ala时,多肽序列(SEQ ID No.2,亦可简称序列2)如下:HGG-(RLARLAR)2-NH2。
1. 多肽的关键成胶束浓度实验
多肽的关键成胶束浓度实验中,多肽采用Milli Q水稀释,浓度范围是1.56-300微克/毫升,尼罗红采用二氯甲烷溶解配置成500 微摩尔溶液,向1.5 毫升离心管中加入10微升尼罗红,避光使得二氯甲烷挥发干,向含有尼罗红的离心管中加入500微升各浓度多肽溶液,避光25 ºC,250 转每分钟摇床中振荡过夜,采用485 nm激发,荧光光谱仪测定各浓度下尼罗红的荧光强度。图2A展示了多肽序列2的关键成胶束浓度变化曲线。
2.多肽在不同浓度下的膜靶向定位
多肽与环金属铱配位化合物[(ppy)2Ir(H2O)2](OTf)与多肽的反应浓度的摩尔比为1:1,反应在PBS(pH 7.4)中进行,37℃震荡2小时或4℃过夜。参阅图3 A和3B,在紫外光(365 nm)照射下,环金属标记的多肽可以产生绿色荧光。采用DMEM细胞培养液将环金属铱标记的多肽稀释至5 微摩尔,加入细胞培养液中使得细胞在37 ºC, 5% CO2恒温培养箱中培养24 小时,随后吸除含多肽的培养液,加入采用37 ºC预热的含200 纳摩尔 Lyso-Tracker Red的细胞培养液,37 ºC,5% CO2恒温培养箱中培养2 小时,随后吸除染色液,采用培养液将细胞洗两遍后利用激光共聚焦显微镜进行共定位实验拍照,环金属铱标记多肽(Ex=405 nm),Lyso-Tracker Red (Ex=561 nm),图3A显示在此浓度下铱标记多肽定位于溶酶体中。图3A中,1代表是铱标记多肽RLA(序列2)在细胞中分布情况,2代表是溶酶体的荧光探针Lyso-Tracker Red在溶酶体中的定位,3代表1和2图片的叠加,显示铱标记多肽RLA(序列2)与Lyso-Tracker Red 具有很好的荧光定位效果。当浓度为20 微摩尔时,加入多肽后进行激光共聚焦显微镜进行图片拍摄,图3B显示铱标记多肽在此浓度下迅速穿透细胞膜进入胞浆中引发细胞死亡。在图3B中,1代表铱标记多肽RLA(序列2)在细胞中的绿色荧光图片,2代表铱标记多肽RLA(序列2)的细胞明场图片,3代表1和2图片的叠加。
实施例2
当X1为Arg, X2为Leu, X3为Leu时,多肽序列(SEQ ID No.5,亦可简称序列5)如下:HGG-(RLLRLLR)2-NH2。
1、多肽的关键成胶束浓度实验
多肽的关键成胶束浓度实验中,多肽采用Milli Q水稀释,浓度范围是1.56-300微克/毫升,尼罗红采用二氯甲烷溶解配置成500 微摩尔溶液,向1.5 毫升离心管中加入10微升尼罗红,避光使得二氯甲烷挥发干,向含有尼罗红的离心管中加入500微升各浓度多肽溶液,避光25 ºC,250 转每分钟摇床中振荡过夜,采用485 nm激发,荧光光谱仪测定各浓度下尼罗红的荧光强度。图2B展示了多肽序列5的关键成胶束浓度浓度变化曲线。
2、多肽在不同浓度下的膜靶向定位
多肽与环金属铱配位化合物[(ppy)2Ir(H2O)2](OTf)与多肽的反应浓度的摩尔比为1:1,反应在PBS(pH 7.4)中进行,37℃震荡2小时或4℃过夜。参阅图4A和4B,在紫外光(365 nm)照射下,环金属标记的多肽可以产生绿色荧光。采用DMEM细胞培养液将环金属铱标记的多肽稀释至5 微摩尔,加入细胞培养液中使得细胞在37 ºC, 5% CO2恒温培养箱中培养24 小时,随后吸除含多肽的培养液,加入采用37 ºC预热的含200 纳摩尔 Lyso-Tracker Red的细胞培养液,37 ºC, 5% CO2恒温培养箱中培养2 小时,随后吸除染色液,采用培养液将细胞洗两遍后利用激光共聚焦显微镜进行共定位实验拍照,环金属铱标记多肽(Ex=405 nm),Lyso-Tracker Red (Ex=561 nm)。图4A显示在此浓度下铱标记多肽定位于溶酶体中。图4A中,1代表是铱标记多肽RLL(序列5)在细胞中分布情况,2代表是溶酶体的荧光探针Lyso-Tracker Red在溶酶体中的定位,3代表1和2图片的叠加,显示铱标记多肽RLL(序列5)与Lyso-Tracker Red 具有很好的荧光定位效果。当浓度为20 微摩尔时,加入多肽后进行激光共聚焦显微镜进行图片拍摄,图4B显示铱标记多肽在此浓度下与细胞膜发生作用引发细胞死亡。在图4B中,1代表铱标记多肽RLL(序列5)在细胞中的绿色荧光图片,2代表铱标记多肽RLL(序列5)的细胞明场图片,3代表1和2图片的叠加。
另外,本案发明人还对序列1-6的细胞毒性进行了测试,结果详见表1。
应当理解,上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及结构特点,目的是为了让熟悉本领域的相关人员能够了解本发明的内容并据以实施,并不以此限制本发明的保护范围。凡依据本发明的精神实质所做的等效变化或修饰,均应涵盖在本发明的保护范围之内。
表 1. 阳离子双亲性膜靶向α-螺旋多肽的细胞毒性IC50值
多肽序列 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
IC<sub>50</sub> (μM) | >200 | 39.0±0.7 | 26.6±3.6 | 15.4±2.0 | 13.8±0.1 | 9.2±0.5 |
<110> 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所
<120> 阳离子双亲性膜靶向α-螺旋多肽及其应用
<160> 6
<210> 1
<211> 17
<212> PTR
<213> 人工序列
<400> 1
His Gly Gly Lys Leu Ala Lys Leu Ala Lys Lys Leu Ala Lys Leu Ala Lys
<210> 2
<211> 17
<212> PTR
<213> 人工序列
<400> 2
His Gly Gly Arg Leu Ala Arg Leu Ala Arg Arg Leu Ala Arg Leu Ala Arg
<210> 3
<211> 17
<212> PTR
<213> 人工序列
<400> 3
His Gly Gly Lys Ile Ile Lys Ile Ile Lys Lys Ile Ile Lys Ile Ile Lys
<210> 4
<211> 17
<212> PTR
<213> 人工序列
<400> 4
His Gly Gly Lys Leu Leu Lys Leu Leu Lys Lys Leu Leu Lys Leu Leu Lys
<210> 5
<211> 17
<212> PTR
<213> 人工序列
<400> 5
His Gly Gly Arg Leu Leu Arg Leu Leu Arg Arg Leu Leu Arg Leu Leu Arg
<210> 6
<211> 24
<212> PTR
<213> 人工序列
<400> 6
His Gly Gly Lys Leu Leu Lys Leu Leu Lys Lys Leu Leu Lys Leu Leu LysLys Leu Leu Lys Leu Leu Lys
Claims (7)
1.一种阳离子双亲性膜靶向α-螺旋多肽,其氨基酸序列如SEQ ID No.2或SEQ ID No.5所示。
2.根据权利要求1所述的阳离子双亲性膜靶向α-螺旋多肽,其特征在于:在遇到生物质膜时,所述多肽能够形成α-螺旋构象。
3.根据权利要求1所述的阳离子双亲性膜靶向α-螺旋多肽,其特征在于:当所述多肽的浓度低于关键成胶束浓度时,细胞存活率不受影响而定位于溶酶体中,而当所述多肽的浓度高于关键成胶束浓度时,所述多肽自组装形成微胶束并与细胞膜作用而产生强烈细胞毒性。
4.根据权利要求1所述的阳离子双亲性膜靶向α-螺旋多肽,其特征在于:所述多肽主要定位于细胞内的生物膜结构或亚细胞器,所述生物膜结构包括细胞膜,所述亚细胞器包括线粒体或溶酶体。
5.权利要求1-4中任一项所述的阳离子双亲性膜靶向α-螺旋多肽在制备癌细胞检测试剂、抗癌药物或抗癌药物前体、细胞内示踪试剂或细胞毒性试剂中的应用。
6.一种胞内示踪试剂,其特征在于,所述胞内示踪试剂由权利要求1-4中任一项所述的阳离子双亲性膜靶向α-螺旋多肽通过N端的一个以上组氨酸与环金属铱配位化合物通过配位反应而形成,并具备绿色荧光,所述环金属配合物的结构式如下:
其中,LC^N为C^N二齿配体,Lsolv为溶剂分子,M﹣包括三氟甲基磺酸根、六氟磷酸根或四氟硼酸根,所述C^N二齿配体包括2-苯基吡啶、1-苯基异喹啉、2-苯基苯并噻吩、苯并喹啉、4-甲基苯基吡啶、4,6-二氟苯基吡啶、2-(苯并噻吩)吡啶、2-苯基喹啉或2,5-二苯基恶唑。
7.根据权利要求6所述的胞内示踪试剂,其特征在于:所述环金属配合物的分子式为[(ppy)2Ir(H2O)2](OTf)。
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