CN104958766B - 海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种海藻酸钠‑羟基磷灰石杂化纳米粒子，由质量分数为65％～99.5％的羟基磷灰石和质量分数为0.5％～35％的海藻酸钠组成，其形貌呈针状，针的长度为10～70nm，针的宽度为3～20nm。制备方法：将海藻酸类多糖溶于去离子水中得到质量浓度为0.2％～0.8％的海藻酸类多糖溶液，在搅拌下向所得海藻酸类多糖溶液中加入钙盐水溶液和磷酸盐水溶液，所述钙盐水溶液和磷酸盐水溶液的加入量以反应体系中Ca/P的摩尔比为(1～2.0):1为限，且钙盐水溶液与海藻酸类多糖溶液的体积比为1:(20～40)，继后调节反应体系的pH值至10～12并停止搅拌，静置陈化至少5天，静置陈化结束后收集反应产物并将反应产物干燥。上述海藻酸钠‑羟基磷灰石杂化纳米粒子特别适合作为抗癌药物载体。
Description
技术领域
本发明属于羟基磷灰石复合材料领域，特别涉及一种海藻酸钠-羟基磷灰石复合材料及其制备方法。
背景技术
海藻酸钠是一种从天然褐藻中提取的多糖钠盐，是直链键合的β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古洛糖醛酸(G)的嵌段共聚物，其在水溶液中能够与Ca2+络合迅速形成凝胶，具有良好的凝胶特性以及生物相容性和生物降解性，被广泛用于食品工业、医药工业以及日用化工业。而关于海藻酸钠-羟基磷灰石复合材料及其制备方法，公开的现有技术并不多。
公开号为CN104117341A的专利申请公开了一种用作重金属吸附剂的纳米羟基磷灰石/海藻酸钠复合材料及其制备方法，该方法首先在80℃下合成羟基磷灰石纳米粒子，然后配制羟基磷灰石悬浮液并在羟基磷灰石悬浮液中加入稳定剂聚丙烯酸得到稳定的羟基磷灰石悬浮液，再将海藻酸钠加入羟基磷灰石悬浮液中，经加热搅拌、蒸发水分、得到粘稠的胶状物，将胶状物冷冻干燥，得到泡沫状的纳米羟基磷灰石/海藻酸钠复合材料，所述羟基磷灰石与海藻酸钠的质量比为1:(10～1)。
Liang,Y.H等公开了一种通过凝胶法制备具有pH敏感性的羟基磷灰石/海藻酸钠核-壳结构纳米粒子的方法(见Liang,Y.H.；Liu,C.H.；Cosynthesis of Cargo-LoadedHydroxyapatite/Alginate Core–Shell Nanoparticles(HAP@Alg)as pH-ResponsiveNanovehicles by a Pre-gel Method.ACS Appl.Mater.Inter.2012.4,6720.)，该方法首先配制海藻酸钠溶液、CaCl2溶液和Na2HPO4溶液，如要载药，则将药物加入CaCl2溶液或海藻酸钠溶液中，然后将装有海藻酸钠溶液或含药物的海藻酸钠溶液的容器放入55℃的油浴，在搅拌下加入CaCl2溶液或含药物的CaCl2溶液之后1小时，再将Na2HPO4溶液加入上述混合液中，继后在搅拌下反应20小时，反应结束后，经过离心分离或透析、冷冻干燥得到以海藻酸钠为壳、羟基磷灰石为核的核壳结构海藻酸钠羟基磷灰石纳米粒子，或载有药物的核壳结构海藻酸钠羟基磷灰石纳米粒子(药物在羟基磷灰石核中或海藻酸钠壳层中)。根据该文献记载，所制备的海藻酸钠羟基磷灰石纳米粒子为球状，粒径160nm～650nm，因而药物载体不能进入细胞核，对于抗癌药物，如不能进入细胞核释放，势必影响治疗效果。再则，药物是在制备合成过程中加入，因而毎载一种药物都需要进行一次合成全过程的操作。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子及其制备方法，以获得结构不同、形貌不同、粒径更小的海藻酸钠-羟基磷灰石复合材料，增加药物载体的类型，并拓宽其应用范围。
本发明所述海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子，由质量分数为65％～99.5％的羟基磷灰石和质量分数为0.5％～35％的海藻酸钠组成，其形貌呈针状，针的长度为10～70nm，针的宽度为3～20nm。
本发明所述海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子的制备方法，工艺步骤如下：
在室温下将海藻酸类多糖溶于去离子水中得到质量浓度为0.2％～0.8％的海藻酸类多糖溶液，然后在搅拌下向所得海藻酸类多糖溶液中加入钙盐水溶液和磷酸盐水溶液形成反应体系，所述钙盐水溶液和磷酸盐水溶液的加入量以反应体系中Ca/P的摩尔比为(1～2.0):1为限，且钙盐水溶液与海藻酸类多糖溶液的体积比为1:(20～40)，继后调节反应体系的pH值至10～12并停止搅拌，在室温、常压下静置陈化至少5天，静置陈化结束后收集反应产物，将所得反应产物干燥即得海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子。
上述方法中，所述海藻酸类多糖为海藻酸钠或海藻酸钠的改性修饰衍生物，且分子量为120～190KDa。
上述方法中，所述钙盐水溶液为Ca(NO3)2·4H2O水溶液或CaCl2水溶液，所述磷酸盐水溶液为Na2HPO4·12H2O、(NH4)2HPO4·2H2O、NaH2PO4·2H2O、K2HPO4·3H2O、KH2PO4、NH4H2PO4水溶液中的一种。
上述方法中，所述钙盐水溶液中钙离子的浓度为0.01～1.2mol/L，所述磷酸盐水溶液中磷酸根或磷酸氢根或磷酸二氢根离子的浓度为0.01～1.2mol/L。
上述方法中，使用NaOH水溶液与盐酸，或氨水与盐酸来调节反应体系的pH，所述NaOH水溶液的浓度为0.1～1.0mol/L，氨水的浓度为0.1～1.0mol/L，盐酸的浓度为0.1～1.0mol/L。
上述方法中，对反应产物进行干燥采用真空干燥或冷冻干燥，真空干燥的条件为：在温度40～60℃，负压为至少0.1MPa下干燥至少24小时，冷冻干燥的条件为：在温度-20～-40℃，负压为至少0.1Mpa下干燥至少48小时。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供了一种结构不同、形貌不同、粒径更小的海藻酸钠-羟基磷灰石复合材料，为海藻酸钠-羟基磷灰石复合材料增加了新的类型。
2、本发明采用原位复合方法，利用海藻酸钠能与Ca2+络合的特性，复合过程中海藻酸钠对羟基磷灰石的尺寸起到调控作用，使得到的海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子的尺寸大幅度降低，且尺寸均一，从而在用作药物载体时可运载药物顺利进入细胞，进一步进入细胞核，使药物能在细胞核中释放，同时粒子尺寸大幅度降低增加了比表面积，提高了载药率，从而达到更好的药物治疗效果，特别适用于作为抗癌药物载体。
3、本发明是将海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子放入药物溶液中实现载药，因而操作更为简单。
4、本发明制备得到的海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子由于具有良好的水相介质分散性，能在水、细胞培养基中长时间保持稳定分散状态，不产生团聚现象(见实施例8)，且具有良好的生物相容性，不仅可负载药物分子(见实施例9)作为药物载体应用，也可进一步应用于荧光分子载体、诊断治疗、基因转染等生物医疗领域。
5、由于本发明所述海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子具有良好的水相介质分散性，且粒径小，比表面积较高，也可用作工业吸附剂、填充剂，且效果更好。
6、本发明所述方法原材料来源广泛，成本低，制备工艺简单，环境友好，适于规模化生产应用。
附图说明
图1是实施例1制备的海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子的扫描电镜图。
图2是实施例1制备的海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子的透射电镜图。
图3是实施例1制备的海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子的X射线衍射图。
图4是实施例1制备的海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子的N2吸脱附等温线图。
图5是实施例1制备的海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子在不同水相介质(A为细胞培养基，B为去离子水)中的分散性能实验结果照片。
图6是实施例1制备的海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子载阿霉素与MG63细胞共培养不同时间的激光共聚焦(CLSM)照片，图6中A、B、C、D分别是共培养0.5h、2h、4h和16h后的激光共聚焦照片。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明所述海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子及其制备方法作进一步说明。
以下实施例中，水溶液均用去离子水配制，所述室温为25～30℃。
实施例1
在室温下将0.32kg分子量为120KDa的海藻酸钠加入去离子水中配制40L海藻酸钠溶液。在400转/分的搅拌速度下向所得海藻酸钠溶液中加入浓度为0.01mol/L的CaCl2·4H2O水溶液和浓度为0.01mol/L的Na2HPO4·12H2O水溶液各1L，继后用浓度为0.1mol/L的NaOH水溶液和浓度为0.1mol/L的盐酸调节反应体系的pH值，当pH值稳定在11后停止搅拌，静置陈化7天。静置陈化结束后，以5000转/分钟的速度离心收集沉淀，用去离子水洗涤所收集的沉淀3次，然后将洗涤后的沉淀置于冷冻干燥机中，在-20℃下冷冻干燥(负压为0.1Mpa)52小时，即获海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子。
用扫描电子显微镜(HITACHI S-4800)和透射电子显微镜(JEM-100CX)对所获海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子进行形貌表征，结果见图1、图2，从图中可知其形貌呈针状，针的平均长度为11nm，针的平均宽度为3nm。
用X射线衍射仪(DX-1000)对所获海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子进行分析，结果见图3，从图中可知成功合成了羟基磷灰石。
用热重分析仪TG(STA 449C)分析所得海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子中海藻酸钠和羟基磷灰石的相对含量，结果为：海藻酸钠的质量分数为35％，羟基磷灰石的质量分数为65％。
用BET(Builder SSA-4200)测所获海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子的比表面积及孔隙分布，测量结果见图4，从图4可以看出，其比表面积为117.4m2/g。
实施例2
在室温下将0.16kg分子量为150KDa的海藻酸钠加入去离子水中配制40L海藻酸钠溶液。在400转/分的搅拌速度下向所得海藻酸钠溶液中加入浓度为0.4mol/L的CaCl2·4H2O水溶液和浓度为0.2mol/L的(NH4)2HPO4·2H2O水溶液各1L，继后用浓度为0.1mol/L的NaOH水溶液和浓度为0.1mol/L的盐酸调节反应体系的pH值稳定在11，停止搅拌，静置陈化7天。静置陈化结束后，以5000转/分钟的速度离心收集沉淀，用去离子水洗涤所收集的沉淀4次，然后将洗涤后的沉淀置于冷冻干燥机中，在-40℃下冷冻干燥(负压为0.1Mpa)48小时，即获海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子。
本实施例所制备的海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子的测试分析结果如下：形貌呈针状，针的平均长度为20nm，针的平均宽度为7nm；成功合成了羟基磷灰石，海藻酸钠的质量分数为22.5％，羟基磷灰石的质量分数为77.5％；杂化纳米粒子的比表面积为110.4m2/g。
实施例3
在室温下将0.08kg分子量为150KDa的海藻酸钠加入去离子水中配制40L海藻酸钠溶液。在400转/分的搅拌速度下向所得海藻酸钠溶液中加入浓度为0.6mol/L的CaCl2·4H2O水溶液和浓度为0.6mol/L的NaH2PO4·2H2O水溶液各1L，继后用浓度为0.1mol/L的NaOH水溶液和浓度为0.1mol/L的盐酸调节反应体系的pH值稳定在11，停止搅拌，静置陈化7天。静置陈化结束后，以5000转/分钟的速度离心收集沉淀，用去离子水洗涤所收集的沉淀4次，然后将洗涤后的沉淀置于冷冻干燥机中，在-40℃下冷冻干燥(负压为0.1Mpa)48小时，即获海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子。
本实施例所制备的海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子的测试分析结果如下：形貌呈针状，针的平均长度为30nm，针的平均宽度为10nm；成功合成了羟基磷灰石，海藻酸钠的质量分数为10％，羟基磷灰石的质量分数为90％；杂化纳米粒子的比表面积为105.4m2/g。
实施例4
在室温下将0.08kg分子量为190KDa的海藻酸钠加入去离子水中配制40L海藻酸钠溶液。搅拌至海藻酸钠完全溶解，得到海藻酸钠溶液。在400转/分的搅拌速度下向所得海藻酸钠溶液中加入浓度为0.45mol/L的CaCl2水溶液和浓度为0.3mol/L的K2HPO4·3H2O水溶液各1L，继后用浓度为0.1mol/L的氨水和浓度为0.1mol/L的盐酸调节反应体系的pH值稳定在10，停止搅拌，静置陈化5天。静置陈化结束后，以5000转/分钟的速度离心收集沉淀，用去离子水洗涤所收集的沉淀5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在60℃下干燥(负压为0.1MPa)24小时，即获海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子。
本实施例所制备的海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子的测试分析结果如下：形貌呈针状，针的平均长度为40nm，针的平均宽度为15nm；成功合成了羟基磷灰石，海藻酸钠的质量分数为5.4％，羟基磷灰石的质量分数为94.6％；杂化纳米粒子的比表面积为100.4m2/g。
实施例5
在室温下将0.04kg分子量为190KDa的海藻酸钠加入去离子水中配制40L海藻酸钠溶液。在400转/分的搅拌速度下向所得海藻酸钠溶液中加入浓度为0.9mol/L的Ca(NO3)2·4H2O水溶液和浓度为0.9mol/L的KH2PO4水溶液各1.5L，继后用浓度为0.1mol/L的氨水和浓度为0.1mol/L的盐酸调节反应体系的pH值稳定在11，停止搅拌，静置陈化5天。静置陈化结束后，以5000转/分钟的速度离心收集沉淀，用去离子水洗涤所收集的沉淀5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在60℃下干燥(负压为0.1MPa)24小时，即获海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子。
本实施例所制备的海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子的测试分析结果如下：形貌呈针状，针的平均长度为45nm，针的平均宽度为20nm；成功合成了羟基磷灰石，海藻酸钠的质量分数为2.1％，羟基磷灰石的质量分数为97.9％；杂化纳米粒子的比表面积为97.2m2/g。
实施例6
在室温下将0.08kg乳糖化修饰的海藻酸钠加入去离子水中配制40L海藻酸钠溶液。在400转/分的搅拌速度下向所得海藻酸钠溶液中加入浓度为1.2mol/L的Ca(NO3)2·4H2O水溶液和浓度为1.2mol/L的NH4H2PO4水溶液各1.5L，继后用浓度为1.0mol/L的氨水和浓度为1.0mol/L的盐酸调节反应体系的pH值稳定在11，停止搅拌，静置陈化5天。静置陈化结束后，以5000转/分钟的速度离心收集沉淀，用去离子水洗涤所收集的沉淀5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在40℃下干燥(负压为0.1MPa)30小时，即获海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子。
本实施例所制备的海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子的测试分析结果如下：形貌呈针状，针的平均长度为60nm，针的平均宽度为25nm；成功合成了羟基磷灰石，海藻酸钠的质量分数为2.4％，羟基磷灰石的质量分数为97.6％；杂化纳米粒子的比表面积为95.6m2/g。
实施例7
在室温下将0.04kg半胱氨酸修饰的海藻酸钠加入去离子水中配制40L海藻酸钠溶液。在400转/分的搅拌速度下向所得海藻酸钠溶液中加入浓度为0.45mol/L的Ca(NO3)2·4H2O水溶液和浓度为0.3mol/L的KH2PO4水溶液各1.5L，继后用浓度为1.0mol/L的氨水和浓度为1.0mol/L的盐酸调节反应体系的pH值稳定在12，停止搅拌，静置陈化5天。静置陈化结束后，以5000转/分钟的速度离心收集沉淀，用去离子水洗涤所收集的沉淀5次，然后将洗涤后的沉淀置于真空干燥箱中，在50℃下干燥(负压为0.1MPa)24小时，即获海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子。
本实施例所制备的海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子的测试分析结果如下：形貌呈针状，针的平均长度为70nm，针的平均宽度为20nm；成功合成了羟基磷灰石，海藻酸钠的质量分数为0.6％，羟基磷灰石的质量分数为99.4％；杂化纳米粒子的比表面积为115.2m2/g。
实施例8
取实施例1制备的海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子各5mg分别加入到5mL水和5mL细胞培养基之中，在室温下超声分散5分钟后在25℃下静置45天。45天后，分散状态见图5，从图5可见，海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子在水、细胞培养基中均保持初期的分散状态，无团聚沉淀物产生，说明本发明所述海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子具有良好的水相介质分散性，在生物医疗领域有重要的应用价值。
实施例9
取实施例1制备的海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子5mg加入到10mL阿霉素浓度为0.5mg/mL的阿霉素溶液中，在室温下超声分散5分钟，搅拌24h。继后10000rpm离心分离，对所获微粒用紫外光谱法(紫外光谱仪)进行载药量分析。分析结果表明，其载药量为67.2％。将所获微粒用去离子水洗涤3～5次后灭菌，并与MG63细胞共培养0.5h、2h、4h和16h，用激光共聚焦显微镜CLSM(Leica TSC SP5confocal unit)进行表征，表征结果见图6。
由图6可知，随着时间的推移，细胞中抗癌药物阿霉素的浓度逐渐增加且向核内富集，并于0.5h时就有药物释放出来顺利进入细胞，说明本发明所述海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子不仅可有效负载药物进入细胞核，并且可使药物在肿瘤细胞环境下较为快速的释放，是很好的药物载体。
Claims (5)
1.一种海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子，其特征在于：由质量分数为65％～99.5％的羟基磷灰石和质量分数为0.5％～35％的海藻酸钠组成，其形貌呈针状，针的长度为10～70nm，针的宽度为3～20nm；制备方法的工艺步骤如下：
在室温下将海藻酸钠溶于去离子水中得到质量浓度为0.2％～0.8％的海藻酸钠溶液，然后在搅拌下向所得海藻酸钠溶液中加入钙盐水溶液和磷酸盐水溶液形成反应体系，所述钙盐水溶液和磷酸盐水溶液的加入量以反应体系中Ca/P的摩尔比为(1～2.0):1为限，且钙盐水溶液与海藻酸钠溶液的体积比为1:(20～40)，继后调节反应体系的pH值至10～12并停止搅拌，在室温、常压下静置陈化至少5天，静置陈化结束后收集反应产物，将所得反应产物干燥即得海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子；
所述钙盐水溶液为Ca(NO3)2·4H2O水溶液或CaCl2水溶液，所述磷酸盐水溶液为Na2HPO4·12H2O、(NH4)2HPO4·2H2O、NaH2PO4·2H2O、K2HPO4·3H2O、KH2PO4、NH4H2PO4水溶液中的一种。
2.根据权利要1所述海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子，其特征在于：所述海藻酸钠的分子量为120～190KDa。
3.根据权利要1或2所述海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子，其特征在于：制备方法中所述钙盐水溶液中钙离子的浓度为0.01～1.2mol/L，所述磷酸盐水溶液中磷酸根或磷酸氢根或磷酸二氢根离子的浓度为0.01～1.2mol/L。
4.根据权利要求1或2所述海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子，其特征在于：制备方法中使用NaOH水溶液与盐酸，或氨水与盐酸来调节反应体系的pH值，所述NaOH水溶液的浓度为0.1～1.0mol/L，氨水的浓度为0.1～1.0mol/L，盐酸的浓度为0.1～1.0mol/L。
5.根据权利要求1或2所述海藻酸钠-羟基磷灰石杂化纳米粒子，其特征在于：制备方法中对反应产物进行干燥采用真空干燥或冷冻干燥，真空干燥的条件为：在温度40～60℃，负压为至少0.1MPa下干燥至少24小时，冷冻干燥的条件为：在温度-20～-40℃，负压为至少0.1Mpa下干燥至少48小时。
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2015
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101422632A (zh) * | 2007-11-01 | 2009-05-06 | 国家纳米技术与工程研究院 | 一种羟基磷灰石/藻酸钠纳米复合材料的制备方法 |
| CN101508429A (zh) * | 2009-03-13 | 2009-08-19 | 四川大学 | 羟基磷灰石纳米复合粒子及其制备方法与应用 |
| CN103690994A (zh) * | 2013-12-13 | 2014-04-02 | 苏州大学 | 一种海藻酸盐/羟基磷灰石水凝胶材料及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104958766A (zh) | 2015-10-07 |
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