CN104945412A - 用于FGFR1的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明一种作用于FGFR1的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶衍生物及其制备方法与应用，该四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶类衍生物的结构如式(I)所示。本发明通过对三种细胞：H460(人肺癌细胞)、A549(人肺腺癌细胞)、U251(胶质瘤细胞)的抗凋亡实验的研究，表明所测化合物都有一定程度的抑制活性，且随浓度的增加，抑制活性增强。同时，FGFR1激酶抑制活性实验表明该类化合物具有一定的抗肿瘤活性。

Description

用于FGFR1的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药技术和有机合成领域，具体涉及一种作用于FGFR1受体的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
酪氨酸激酶(TKs)是一组酶系，可催化ATP的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使酚羟基磷酸化。之后激活下游信号通路，这些信号通路直接负责调节下游的生物反应。在除神经细胞外的一般正常细胞中，蛋白质的酪氨酸磷酸化是极少发生的，但在带有酪氨酸激酶活性的癌基因病毒转化的细胞中，磷酸化的酪氨酸增加10倍甚至更多，TK活性的增加可能与增生性疾病，如肿瘤、动脉粥样硬化、牛皮癣等有关。因此，TK不仅在癌基因机制研究方面，而且在抑制肿瘤疾病方面都有重要的意义。
受体酪氨酸激酶(RTKs)包括有成纤维细胞生长因子受体FGFRs，表皮生长因子的受体EGFRs，血管内皮生长因子受体VEGFRs，血小板衍生生长因子受体PDGFRs等。RTK由胞外受体结构域、单通道跨膜域和一个细胞质的羧基末端域三个区域组成。当RTKs突变、过度表达，RTK信号系统的异常活化就会导致细胞过度增殖、血管生成和其他生理病理的变化，最终发展为癌症和其他疾病。研究表明，肿瘤的发生通常是各种RTK的一个网络共活化。因此，研究RTK靶标的小分子抑制剂作为抗癌药物已经成为研究的激烈领域。其中PI-88、苏拉明、PNU145156E、反应停等以FGFs为靶标的抑制剂已进入临床试验。
成纤维细胞生长因子受体家族是一类穿膜的酪氨酸激酶受体，包括4个高度保守的酪氨酸激酶受体亚型(FGFR1，2，3和4)及一些异构分子，由四种基因编码，是一种跨膜蛋白质，它们的结构具有相同的特征，第一，在胞外的结合区域，包含三对Cys形成的三个免疫球蛋白结构域和一个N末端的信号肽，在免疫球蛋白的第二和第三个结构域支架有一个由8个氨基酸残基组成的酸盒。第二，跨膜区是保守的疏水区域。第三，胞内区域，由近膜区、酪氨酸激酶活性区及碳端，组成碳端的7个氨基酸在配体被结合后可能发生了磷酸化。成纤维细胞生长因子受体通过与成纤维细胞生长因子(FGF)和硫酸乙酰肝素形成三元复合物，进而引发一系列的信号传导途径，参与调节生物体内的生理过程。
2010年，Krishna等研究人员对ZINC数据库的220万个化合物进行FGFR1激酶筛选，和XP Glide对接，发现苯并噻吩并嘧啶类化合物有较好抑制FGFR1的抑制活性，其中一个代表化合物A IC50达到1.9μmol/L，和FGFR1激酶对接所得的配合物中可以看出它被绑定在铰链区，在激酶的Ala564有氢键链接，这是化合物嘧啶环上的酰胺结构所形成的两个氢键。这与吲哚化合物对接时的情况有所不同，同样是内酰胺，吲哚类化合物是羰基氧与Glu562形成一个氢键，氨基与Ala564形成另一个氢键。
对以FGFR1为靶标的小分子抑制剂，研究最多的是吲哚类和喹诺酮类的化合物，噻吩并嘧啶类化合物目前还研究的不够多，开发出更多的可以作为FGFR1小分子抑制剂的新化合物具有重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种用于FGFR1的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶衍生物及其制备方法与应用，该四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶衍生物具有较好的抗肿瘤活性。
一种用于FGFR1的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶衍生物，结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，R为或者-NR2R3；
其中，R1独立地选自H、卤素或NH2；
R1的个数可以为一个或者多个；
R2或者R3独立地选自H、烷基、取代或者未取代的苯基；
所述苯基上的取代基为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或者卤素。
本发明以四氢苯并噻吩并氨基嘧啶为母核，在C2位进行结构修饰，合成一系列的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶衍生物，并采用体外激酶活性抑制筛选方法测得其体外FGFR1抑制活性，采用MTT法在细胞水平测试衍生物对FGFR1高表达细胞的抗肿瘤活性，最后通过分子生物学手段检测活性化合物对FGFR下游信号通道的抑制活性，确认了该类衍生物具有确切的FGFR1抑制活性。
依据四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶衍生物对FGFR1抑制活性的大小，作为优选，所述的R2或者R3独立地选自H、C1～C5烷基或者苯基。这些化合物的活性更佳。
作为优选，所述的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶衍生物，结构如式(Ⅱ)所示：
本发明还提供了一种所述的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在碱的作用下，环己酮与硫和丙二腈进行噻吩化反应，反应结束后经过后处理得到2-氨基-3-腈基-4,5,6,7-四氢苯并噻吩；
(2)步骤(1)得到的2-氨基-3-腈基-4,5,6,7-四氢苯并噻吩与氯乙腈进行嘧啶化反应，反应结束后经过后处理得到2-氯甲基-4-氨基-5,6,7,8-四氢苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶；
(3)步骤(2)得到的2-氯甲基-4-氨基-5,6,7,8-四氢苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶与胺类化合物进行取代反应，反应结束后经过后处理得到所述的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶衍生物。
反应式如下：
步骤(1)中，影响反应收率的主要因素为碱的种类和溶剂的种类，作为优选，所述的碱为吗啡啉；
所述的噻吩化反应在乙醇中进行。此时，反应的收率较高，后处理简单。
步骤(1)中，所述的噻吩化反应的温度为室温。
步骤(1)中，所述的环己酮、硫和丙二腈的摩尔比为1:1:1。
步骤(2)中，影响反应收率最主要的因素为反应溶剂的种类，作为优选，所述的嘧啶化反应在二氧六环中进行。此时，反应的收率较高，后处理简单。
步骤(2)中，所述的嘧啶化反应的温度为70～90℃。
步骤(2)中，所述的2-氨基-3-腈基-4,5,6,7-四氢苯并噻吩和氯乙腈的摩尔比为1:1.5。
步骤(3)中，影响反应收率最主要的因素为反应溶剂的种类，作为优选，步骤(3)中，所述的取代反应在二氧六环中进行。此时，反应的收率较高，后处理简单，得到的产品的纯度高。
步骤(3)中，所述的取代反应的温度为溶剂的回流温度，2-氯甲基-4-氨基-5,6,7,8-四氢苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶与胺类化合物的摩尔比为1：2～4。
本发明还提供了一种所述的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶类衍生物的应用，所述的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶类衍生物用于制备治疗与FGFR1受体相关疾病的药物；
所述的药物含有治疗有效量的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶类衍生物和药用辅料。
激酶抑制活性实验表明该类化合物具有一定的抗肿瘤活性。作为优选，所述的药物用于抗肿瘤。
试验结果表明，本发明的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶类衍生物对人肺癌细胞(H460)、人肺腺癌细胞(A549)和胶质瘤细胞(U251)具有一定的抑制活性，且随浓度的增加，抑制活性增强。作为优选，所述的药物用于抑制人肺癌细胞(H460)、人肺腺癌细胞(A549)和胶质瘤细胞(U251)中的至少一种。
同现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明所述的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶衍生物对H460(人肺癌细胞)、A549(人肺腺癌细胞)、U251(胶质瘤细胞)的抗凋亡有一定程度的抑制活性，且随浓度的增加，抑制活性增强。同时，激酶抑制活性实验表明该类化合物具有一定的抗肿瘤活性。
附图说明
图1为FGFR1激酶抑制活性试验得到的Staurosporine的抑制率；
图2为本发明的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶衍生物应用CaliperMobility Shift Assay法对FGFR1的抑制率图。
具体实施方式
下面将结合附图和具体实施例对本发明做进一步详细的描述。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
实施例1
2-((二乙基氨基)甲基)-5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(BSM19)的制备
(1)单质硫1.6g，丙二腈3.3g，环己酮5ml，置于圆底烧瓶中，加溶剂乙醇50ml，室温下反应10min后，加入吗啡啉5ml，60℃反应12h。反应液冷却后倒入冰水中，有大量固体析出，后抽滤得到浅咖啡色滤饼，干燥后乙酸乙酯：石油醚1:1重结晶，得2-氨基-3-腈基-4,5,6,7-四氢苯并噻吩5.4g，产率62.8％。
(2)2-氨基-3-腈基-4,5,6,7-四氢苯并噻吩1.0g和氯乙腈1ml，用二氧六环15ml溶解于反应瓶中，80℃反应10min后加入盐酸20ml，反应6h，反应液冷却后倾入冰水中，加氨水到略偏碱性，有大量固体析出，抽滤后用石油醚：乙酸乙酯3:1洗脱剂过柱，得2-氯甲基-4-氨基-5,6,7,8-四氢苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶0.9g，产率63.4％。
(3)2-氯甲基-5,6,7,8-四氢苯并噻吩[2,3-d]嘧啶-4-氨基和二乙胺按摩尔比1:4(0.3g:0.3g)的投料比加入到反应瓶中，二氧六环15ml作为反应溶剂，回流反应过夜后冷却，反应液旋干后石油醚乙酸乙酯3:1～5:1过柱，得2-((二乙基氨基)甲基)-5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺0.1g，产率44.8％。得到的产物的表征数据见表1
表1实施例1的产物的表征数据
实施例2化合物抗肿瘤活性
1.目标化合物体外FGFR1激酶抑制活性研究
1.1实验方法
本实验采用Caliper Mobility Shift Assay法，受试药物终浓度设为：10μmol/L、1μmol/L、0.1μmol/L三个浓度，并以Staurosporine为参照物。
1.2溶液的配制
激酶反应缓冲液的配制：62.5mmol/L HEPES,pH 7.5；0.001875％Brij-35；12.5mmol/L MgCl2；2.5mmol/L DTT。
激酶反应终止液的配制：100mmol/L HEPES,pH 7.5；0.015％Brij-35；0.2％Coating Reagent。
受试化合物溶液配制：DMSO溶液将其稀释，最终浓度为：10μmol/L、1μmol/L、0.1μmol/L三个浓度。
1.3实验步骤
(1)在5μL的3x浓度的化合物溶液中，加入10μL的2.5X的FGFR1激酶溶液(在1.25X激酶反应缓冲液中加激酶制备所得)
(2)室温孵育10分钟后再加入10μL的2.5X底物肽溶液(在1.25X激酶反应缓冲液中加FAM标记肽和ATP制备所得)；
(3)在28℃下孵育特定时间后加入25μL激酶反应终止液；
(4)在Caliper上测试收集数据。
1.4实验结果与讨论
Caliper Mobility Shift Assay法，是以微流体芯片技术的迁移率检测技术为核心的检测系统,可直接检测酶促反应的底物和产物，灵敏度高，得到的Staurosporine的抑制率如图1所示，对FGFR1的抑制率如图2所示。
激酶活性的抑制率＝(max-conversion)/(max-min)*100，“max”为未加化合物的DMSO对照，“min”为低对照。
表2实验参数
表3化合物2-((二乙基氨基)甲基)-5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺对FGFR1的抑制率
2目标化合物MTT活性研究
MTT是一种接受氢离子的黄色化合物，可作用于活细胞线粒体中的呼吸链，活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶使其还原，生成一种水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。DMSO能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在特定波长下处测定其光吸收值，在一定细胞数范围内，甲瓒形成的量与细胞数成正比，因此可间接反映活细胞数量。
2.1实验步骤
(1)细胞培养
将A549细胞、H460细胞和U251细胞在37℃的5％CO2条件下，分别用含10％胎牛血清的RPMI 1640培养液传代培养，实验用细胞均处于对数生长期。
(2)化合物样品的制备
用10％胎牛血清的1640培养液溶解化合物，将其配成50μmol/L，10μmol/L，4μmol/L，0.2μmol/L的药液样品，并且于4℃条件下保存。
(3)MTT法测定各样品抗肿瘤作用
将培养瓶中培养液小心吸弃,加入适量PBS液将培养液洗净，然后用0.25％的胰酶溶液消化贴壁生长的细胞3min，加入10％血清培养液中止消化，吹打细胞使细胞全部脱落并分散在培养液中。加入1640培养液吹打混匀，调整细胞密度至3000-5000每孔(边缘孔用无菌PBS填充)。取96孔培养板，设实验组与对照组，以SU5402作为阳性对照组。实验组各组为一种化合物，每种化合物四个浓度，每个浓度设三个复孔，另设一空白对照组,每孔接种100μL细胞悬液,5％CO2，37℃培养箱培养24h，待细胞贴壁。吸弃上清液，实验组每组分别加入已配置好的化合物的溶液各100μL，对照组加入培养液100μL，培养24小时。加入5mg·mL MTT 20μL，继续孵育4小时后，吸弃上清溶液，每孔加入150μL二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD 570nm处测量各孔的吸光值，记录结果。并按下列公式计算其抑制率：
抑制率(％)＝(对照孔OD值-实验孔OD值)/对照孔OD值×100％
2.2实验结果
表4化合物2-((二乙基氨基)甲基)-5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺对H460，A549和U251细胞的IC50值
本实验选用三种FGFR1高表达的细胞株：H460(人肺癌细胞)、A549(人肺腺癌细胞)、U251(胶质瘤细胞)，SU5402为阳性对照药，实验平行做3次。MTT抗凋亡实验的研究，我们发现所测化合物对三种癌细胞都有一定程度的抑制活性。
本文虽然已经给出了本发明的一些优选实施例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。上述实施例只是示例性的，不应以本文的实施例作为本发明权利范围的限定。

Claims (10)

1.一种用于FGFR1的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶衍生物，其特征在于，结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，R为或者-NR2R3；
其中，R1独立地选自H、卤素或NH2；
R2或者R3独立地选自H、烷基、取代或者未取代的苯基；
所述苯基上的取代基为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或者卤素。
2.根据权利要求1所述的用于FGFR1的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶衍生物，其特征在于，R2或者R3独立地选自H、C1～C5烷基或者苯基。
3.根据权利要求1所述的用于FGFR1的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶衍生物，其特征在于，结构如式(Ⅱ)所示：
4.一种如权利要求1～3任一项所述的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在碱的作用下，环己酮与硫和丙二腈进行噻吩化反应，反应结束后经过后处理得到2-氨基-3-腈基-4,5,6,7-四氢苯并噻吩；
(2)步骤(1)得到的2-氨基-3-腈基-4,5,6,7-四氢苯并噻吩与氯乙腈进行嘧啶化反应，反应结束后经过后处理得到2-氯甲基-4-氨基-5,6,7,8-四氢苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶；
(3)步骤(2)得到的2-氯甲基-4-氨基-5,6,7,8-四氢苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶与胺类化合物进行取代反应，反应结束后经过后处理得到所述的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶衍生物。
5.根据权利要求4所述的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的碱为吗啡啉；
所述的噻吩化反应在乙醇中进行。
6.根据权利要求4所述的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的嘧啶化反应在二氧六环中进行。
7.根据权利要求4所述的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的取代反应在二氧六环中进行。
8.一种如权利要求1～3任一项所述的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶类衍生物的应用，其特征在于，所述的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶类衍生物用于制备治疗与FGFR1受体相关疾病的药物；
所述的药物含有治疗有效量的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶类衍生物和药用辅料。
9.根据权利要求8所述的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶类衍生物的应用，其特征在于，所述的药物用于抗肿瘤。
10.根据权利要求8所述的四氢苯并噻吩并[2,3-d]氨基嘧啶类衍生物的应用，其特征在于，所述的药物用于抑制人肺癌细胞、人肺腺癌细胞和胶质瘤细胞中的至少一种。
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