CN104945403A - 一种四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂*类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂*类化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物及其制备方法，四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物的结构通式如(Ⅰ)所示，其制备方法以邻氨基芳香醛(Ⅱ)和N’-酰基芳香肼(Ⅲ)为原料，在酸催化下，按下述反应式进行反应，得到结构式(Ⅰ)所示的四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物。

Description

一种四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂*类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物及其制备方法，属于杂环化合物及合成方法领域。
背景技术
苯并三氮杂类化合物作为苯并二氮杂类药物的生物电子等排体，具有重要的生物和药理活性。苯并三氮杂类化合物具有治疗中枢神经疾病的活性，有些化合物还具有抗炎抗癌、治疗高血压和甲状腺功能亢进的作用，并且可用作CCK2拮抗剂等药物活性(Biochem.Pharmacol.,2004,68,417-421；J.Mol.Graph.Model.,2008,27,409-420；Bioorg.Med.Chem.,2008,16,2974-2983；Med.Chem.Res.,2013,22,1488-1496.)。正是因为苯并三氮杂类化合物具有广泛而重要的生物活性，因此基于新结构的苯并三氮杂类化合物的设计与合成已经引起了科学家们极大的兴趣。基于苯并三氮杂类结构的先导化合物的研究与开发也已经成为科学家们努力的方向之一。
综上所述，苯并三氮杂类化合物因其广泛且重要的生物和药理活性而成为药物化学和有机合成领域中的一类重要分子，因此，基于新结构的苯并三氮杂类化合物的分子设计与合成方法的开发，对具有潜在治疗多种疾病的新的苯并三氮杂类结构的先导化合物的研究与开发具有重要的意义。
发明内容
本发明目的是提供一种新颖的四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物及其制备方法。
一种四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物，所述四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物的结构通式如(Ⅰ)所示：
其中：
R1选自H，卤素，碳数18以下酯基、酰氨基，碳数18以下的烷基、烷氨基、烷氧基、烷硫基，碳数18以下的烯基，碳数18以下的芳基、芳氨基、芳氧基、芳硫基，优选自碳数6～10的芳基；
R2-R3选自-CH2-CH2-、
R4选自碳数18以下的烷基，碳数18以下的芳基，优选自碳数6～10的芳基，碳数18以下的杂芳基，优选自碳数1～10的杂芳基，碳数18以下的烯基。
R5选自碳数18以下的烷酰基，碳数18以下的芳酰基，优选自碳数6～10的芳酰基，碳数18以下的烯酰基等吸电子取代基。
本发明的再一目的是提供一种四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物的制备方法，包括以下步骤：以邻氨基芳香醛(Ⅱ)和N’-酰基芳香肼(Ⅲ)为原料，在酸催化下反应，反应式如下，得到结构式(Ⅰ)所示的四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物。
进一步地，在上述技术方案中，所述酸选自酸性较强的有机酸，如三氟乙酸，对甲苯磺酸，三氟甲磺酸，对硝基苯磺酸，甲磺酸中的一种或几种。
进一步地，在上述技术方案中，式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅰ)中各个取代基的具体结构中：
R1选自H，卤素，碳数18以下酯基、酰氨基，碳数18以下的烷基、烷氨基、烷氧基、烷硫基，碳数18以下的烯基，碳数18以下的芳基、芳氨基、芳氧基、芳硫基，优选自碳数6～10的芳基；
R4选自碳数18以下的烷基，碳数18以下的芳基，优选自碳数6～10的芳基，碳数18以下的杂芳基，优选自碳数1～10的杂芳基，碳数18以下的烯基。
R5选自碳数18以下的烷酰基，碳数18以下的芳酰基，优选自碳数6～10的芳酰基，碳数18以下的烯酰基等吸电子取代基。
进一步地，在上述技术方案中，邻氨基芳香醛(Ⅱ)与N’-酰基芳香肼(Ⅲ)摩尔比为1:1～1.5。
进一步地，在上述技术方案中，酸与原料化合物(Ⅱ)的摩尔比为0.05～0.5:1.0～1.5。
进一步地，在上述技术方案中，酸与原料化合物(Ⅲ)的摩尔比为0.05～0.5:1.0～1.5。
进一步地，在上述技术方案中，反应温度在室温至150℃，反应时间为10分钟至48小时。
进一步地，在上述技术方案中，反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙腈等溶剂中的一种或几种。
进一步地，在上述技术方案中，所述溶剂用量为每摩尔化合物(Ⅱ)2.5升。
表1中列举了上述式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅰ)中各个取代基的具体结构和产物结构。
表1
通过实验论证，认为本发明的机理如下：在酸的作用下，化合物邻氨基芳香醛(Ⅱ)和N’-酰基芳香肼(Ⅲ)发生缩合反应生成甲亚胺亚胺，然后发生[1,5]-负氢迁移生成两性离子中间体，继而环化生成产物四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物。
下面以邻吡咯烷基苯甲醛与N’-乙酰苯肼的反应为例，说明此反应的机理。
在三氟乙酸的作用下，N’-乙酰苯肼与邻吡咯烷基苯甲醛缩合，生成甲亚胺亚胺中间体。然后在酸活化下，发生[1,5]-负氢迁移生成两性离子中间体，继而发生环化反应生成1-(5-苯基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂-4(2H)-基)乙酮。如下所示：
从反应机理可以看出，本发明经过缩合反应和[1,5]-负氢迁移/环化的串联反应过程，为“一锅法”合成。本发明反应机理新颖，全部产物都为新的苯并三氮杂类化合物，未见文献报道。
发明有益效果
本发明通过“一锅法”的简单程序高效构建了结构新颖的四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物。反应先经过邻氨基芳香醛(Ⅱ)与N’-酰基芳香肼(Ⅲ)的缩合反应生成甲亚胺亚胺中间体，然后发生[1,5]-负氢迁移/环化过程生成目标产物。目前利用以甲亚胺亚胺为中间体的串联负氢迁移/环化反应机理来合成苯并三氮杂类化合物的方法未见文献报道。而且，这类四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物也未见文献报道。该反应操作简便，产物收率较高，为研究这类苯并三氮杂类化合物的生物活性及其他用途提供了很好的合成途径。
具体实施方式
下面结合实例详细说明本发明，但是下面的实验实例仅为本发明较佳的实施方式，本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
实施例1制备苯基(5-苯基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂-4(2H)-基)甲酮
室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)，N’-苯甲酰苯肼(89.1mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应4h。反应冷却后加入TEA 20μL，室温搅拌10min，反应液析出大量白色固体。抽滤，少量乙醇洗涤，乙醚洗涤，得目标化合物白色固体128.1mg，产率87％。
实施例2制备(7-氯-5-苯基-3,3a,5,6-四氢-1H-benzo[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂-4(2H)-基)(苯基)甲酮
室温下，向5mL的反应管中，加入2-氯-6-吡咯烷基苯甲醛(83.6mg,0.40mmol)，N’-苯甲酰苯肼(89.1mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应4h。反应冷却后加入TEA 20μL，室温搅拌10min，反应液析出大量白色固体。抽滤，少量乙醇洗涤，乙醚洗涤，得目标化合物白色固体143.4mg，产率89％。
实施例3制备(8-硝基-5-苯基-3,3a,5,6-四氢-1H-benzo[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂-4(2H)-基)(苯基)甲酮
室温下，向5mL的反应管中，加入2-吡咯烷基-5-硝基苯甲醛(88.1mg,0.40mmol)，N’-苯甲酰苯肼(89.1mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应4h。反应冷却后加入TEA 20μL，室温搅拌10min，反应液析出大量白色固体。抽滤，少量乙醇洗涤，乙醚洗涤，得目标化合物黄色固体91.6mg，产率65％。
实施例4制备(9-溴-5-苯基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂-4(2H)-基)(苯基)甲酮
室温下，向5mL的反应管中，加入4-溴-6-吡咯烷基苯甲醛(101.7mg,0.40mmol)，N’-苯甲酰苯肼(89.1mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应4h。反应冷却后加入TEA 20μL，室温搅拌10min，反应液析出大量白色固体。抽滤，少量乙醇洗涤，乙醚洗涤，得目标化合物白色固体138.4mg，产率77％。
实施例5制备1-(5-苯基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂-4(2H)-基)乙酮
室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)，N’-乙酰苯肼(63.1mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应4h。反应冷却后加入TEA 20μL，室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标化合物淡黄色固体88.4mg，产率72％。
实施例61-(7-氯-5-苯基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂-4(2H)-基)乙酮
室温下，向5mL的反应管中，加入2-氯-6-吡咯烷基苯甲醛(83.6mg,0.40mmol)，N’-乙酰苯肼(63.1mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应4h。反应冷却后加入TEA 20μL，室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标化合物淡黄色固体84.0mg，产率62％。
实施例7 1-(8-溴-5-苯基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂-4(2H)-基)乙酮
室温下，向5mL的反应管中，加入2-吡咯烷基-5-溴苯甲醛(101.7mg,0.40mmol)，N’-乙酰苯肼(63.1mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应4h。反应冷却后加入TEA 20μL，室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标化合物淡黄色固体105.1mg，产率68％。
实施例8 1-(9-溴-5-苯基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂-4(2H)-基)乙酮
室温下，向5mL的反应管中，加入4-溴-6-吡咯烷基苯甲醛(101.7mg,0.40mmol)，N’-乙酰苯肼(63.1mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应4h。反应冷却后加入TEA 20μL，室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标化合物淡黄色固体92.7mg，产率60％。
实施例91-(10-氯-5-苯基-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂-4(2H)-基)乙酮
室温下，向5mL的反应管中，加入2-吡咯烷基-3-氯苯甲醛(83.6mg,0.40mmol)，N’-乙酰苯肼(63.1mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应4h。反应冷却后加入TEA 20μL，室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标化合物淡黄色固体91.6mg，产率67％。
实施例10 1-(5-(4-甲氧基苯基)-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂-4(2H)-基)乙酮
室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)，N'-(4-甲氧基苯基)乙酰肼(75.7mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应2h。反应冷却后加入TEA 20μL，室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标化合物淡黄色固体95.8mg，产率71％。
实施例111-(5-(4-甲基苯基)-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂-4(2H)-基)乙酮
室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)，N'-(4-甲基苯基)乙酰肼(69.0mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应2h。反应冷却后加入TEA 20μL，室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标化合物淡黄色固体84.8mg，产率66％。
实施例12 1-(5-(4-氯苯基)-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂-4(2H)-基)乙酮
室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)，N'-(4-氯苯基)乙酰肼(77.5mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应6h。反应冷却后加入TEA 20μL，室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标化合物淡黄色固体97.8mg，产率72％。
实施例13 1-(5-(4-溴苯基)-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂-4(2H)-基)乙酮
室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)，N'-(4-溴苯基)乙酰肼(96.2mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应8h。反应冷却后加入TEA 20μL，室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标化合物淡黄色固体106.6mg，产率69％。
实施例14 1-(5-(3-甲基苯基)-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂-4(2H)-基)乙酮
室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)，N'-(3-甲基苯基)乙酰肼(70.6mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应2h。反应冷却后加入TEA 20μL，室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标化合物淡黄色固体106.7mg，产率83％。
实施例15 1-(5-(3-溴苯基)-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂-4(2H)-基)乙酮
室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)，N'-(3-溴苯基)乙酰肼(96.2mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应10h。反应冷却后加入TEA 20μL，室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标化合物淡黄色固体105.1mg，产率68％。
实施例16 1-(5-(3,5-二甲基苯基)-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂-4(2H)-基)乙酮
室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)，N'-(3,5-二甲基苯基)乙酰肼(74.9mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应2h。反应冷却后加入TEA20μL，室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标化合物淡黄色固体108.7mg，产率81％。
实施例17 1-(5-(3,4-二氯苯基)-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂-4(2H)-基)乙酮
室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)，N'-(3,4-二氯苯基)乙酰肼(92.0mg,0.42mmol,1.05eq.)，分子筛200mg，1mL乙醇溶解，加入TFA(6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应14h。反应冷却后加入TEA 20μL，室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标化合物淡黄色固体66.8mg，产率44％。
实施例18 1-(5-(萘-1-基)-3,3a,5,6-四氢-1H-苯并[e]吡咯并[2,1-c][1,2,4]三氮杂-4(2H)-基)乙酮
室温下，向5mL的反应管中，加入邻吡咯烷基苯甲醛(70.1mg,0.40mmol)，N'-(萘-1-基)乙酰肼(84.0mg,0.42mmol,1.05eq.)，1mL乙醇溶解，加入TFA(6μL,0.08mmol,1.05eq.)后加热至50℃反应3h。反应冷却后加入TEA 20μL，室温搅拌10min。粗产物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10～3梯度洗脱)得目标化合物淡黄色固体105.2mg，产率74％。
表2为本发明实施例合成的具体的四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物结构，物理性质及表征数据，但本发明不局限于这些化合物。
表2

Claims (7)

1.一种四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物，所述四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物的结构通式如(Ⅰ)所示：
其中：
R1选自H，卤素，碳数18以下的酯基、酰氨基，碳数18以下的烷基、烷氨基、烷氧基、烷硫基，碳数18以下的芳基、芳氨基、芳氧基、芳硫基；
R2-R3选自-CH2-CH2-、
R4选自碳数18以下的芳基、杂芳基、烯基；
R5选自碳数18以下的烷酰基、芳酰基、烯酰基。
2.如权利要求1所述四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：以邻氨基芳香醛(Ⅱ)和N’-酰基芳香肼(Ⅲ)为原料，在酸催化下反应，得到结构式(Ⅰ)所示的四氢苯并[e][1,2,4]三氮杂类化合物；
式(Ⅱ)中，
R1选自H，卤素，碳数18以下的酯基、酰氨基，碳数18以下的烷基、烷氨基、烷氧基、烷硫基，碳数18以下的芳基、芳氨基、芳氧基、芳硫基；
R2-R3选自-CH2-CH2-、
式(Ⅲ)中，R4选自碳数18以下的芳基、杂芳基、烯基；
R5选自碳数18以下的烷酰基、芳酰基、烯酰基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述酸选自三氟乙酸，对甲苯磺酸，三氟甲磺酸，对硝基苯磺酸，甲磺酸中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：邻氨基芳香醛(Ⅱ)与N’-酰基芳香肼(Ⅲ)摩尔比为1:1～1.5。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：邻氨基芳香醛(Ⅱ)与酸的摩尔比为1:0.05～1.0。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：反应在溶剂中回流进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙腈中的一种或几种。
7.根据权利要求2～6中任意一项所述的制备方法，其特征在于：反应温度在室温至150℃，反应时间为10分钟至48小时。
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