CN104940901A - ERRα及其抑制剂在促进干扰素生成以及抑制病毒感染中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种ERRα及其抑制剂在促进干扰素生成以及抑制病毒感染中的用途，本发明证实了ERRα可以作为新的病毒药物研究用靶点，有着很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学领域，具体地说涉及ERRα及其抑制剂在促进干扰素生成以及抑制病毒感染中的用途。
背景技术
雌激素相关受体α(estrogen-related receptor alpha，ERRα)是第一个被发现的孤儿核受体，是通过ERα的DBD结构域低严谨性杂交发现的，随后又发现了雌激素相关受体的另外两个亚型：ESRRB和ERRγ。ERRα具有明显的组织表达特异性，主要在肌肉，肝脏和大脑等高耗能的组织中表达，在其他组织细胞中也均有表达，但表达水平较低；体内和体外实验均显示ERRα可以激活线粒体基因，增加线粒体生理功。ERRα与ERα具有同源性，作为转录因子，他们所识别的DNA序列具有部分重叠，但是与ERα不同，ERRα不能结合内源的雌激素，他们的活化是在PGC1α或PGC1β共刺激因子的辅助下形成二聚体，活化的二聚体结合ERE和ERRE，从而调节转录和能量代谢平衡。
细胞的免疫应答可分为先天性免疫应答和获得性免疫应答，先天性免疫应答是机体抗感染免疫的第一道防线，在获得性免疫活化前，它就开始发挥抗感染的作用。先天性免疫应答途径的激活主要是通过模式识别受体(Pattern Recognition Receptors，PRRs)识别病原相关分子模式(Pathogen-Associated Molecular Patterns，PAMPs)。PRRs根据其结构特点主要包括：NOD样受体(NOD-like receptors，NLRs)、Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)和RIG-I样受体(RIG-I-liker receptors，RLRs)等。PAMPs主要包括细菌的细胞壁组分、鞭毛蛋白、脂多糖、非甲基化CpGs、病毒的遗传物质和细胞自身产生的损伤分子等。PRRs识别PAMP后，发生构象改变并募集下游的接头蛋白，激活下游的一系列激酶，启动细胞内级联反应，进而激活转录因子NF-κB(Nuclear FactorκB)和干扰素调控因子(Interferon Regulatory Factors，IRFs)，最终激活宿主的免疫反应。转录因子NF-κB、IRF3及AP-1(Activator protein 1)调控I型干扰素的表达在抗病毒先天性免疫途径中起到了极为重要的作用，然而，I型干扰素信号通路的过度激活会导致组织、器官损伤。因此，精确调控I型干扰素表达，也是宿主先 天性免疫信号通路的主要研究热点。
申请人前期工作中发现雌激素相关受体α(Estrogen related receptorα，ERRα)可能参与宿主先天性免疫信号通路的调控。ERRα是第一个被发现的孤儿核受体，它是通过雌激素受体α(Estrogen receptor，ERα)的DBD结构域低严谨性杂交发现的。研究显示ERRα的功能主要通过其转录因子活性，在PGC1α或PGC1β共刺激因子的辅助下，调节能量代谢及线粒体氧化磷酸化。临床研究结果表明ERRα失调与肥胖、糖尿病及肿瘤等代谢性疾病密切相关。近期研究发现，ERRα通过增强线粒体功能促进ROS的产生，帮助宿主细胞清除胞内感染的李斯特单胞菌。过氧化物酶体增殖物活化受体(PPARγ)促进能量代谢，同时也有促炎作用；肝X受体(LXR)通过抑制IRF3活性，抑制IFNβ的表达。提示我们核受体可能参与调控宿主先天性免疫应答。但是，目前尚未发现ERRα与干扰素的生成以及抑制病毒感染之间关系的相关报道。
发明内容
本发明提供的一个技术方案是：
ERRα在制备促进干扰素生成的药物中的用途。
本发明提供的另一个技术方案是：
ERRα的抑制剂在制备促进干扰素生成的药物中的用途。
本发明提供的另一个技术方案是：
ERRα在制备抑制病毒感染的药物中的用途。
本发明提供的另一个技术方案是：
ERRα的抑制剂在制备抑制病毒感染的药物中的用途。
优选的，所述的病毒为：天花病毒；甲型肝炎病毒；乙型肝炎病毒；丙型肝炎病毒；人类乳突病毒；流行性感冒病毒；单纯疱疹病毒；脊髓灰质炎病毒；柯萨奇病毒；埃柯病毒；埃博拉病毒；SARS病毒；人类免疫缺陷病毒；MERS病毒；鼻病毒；人泡沫病毒；麻疹病毒；人类嗜T细胞病毒；流行性乙型脑炎病毒；登革病毒；出血热病毒；水痘-带状疱疹病毒；轮状病毒；风疹病毒。
本发明通过实验证实了抑制ERRα的转录和表达可以促进体内I型干扰素的产生，进而能够抑制病毒对机体的感染。从实验结果可以看出，ERRα可以作为新的病毒药物研究用靶点，有着很好的应用前景。
附图说明
图1为VSV感染小鼠骨髓来源巨噬细胞，不同感染时间细胞IFN-β分泌结果图。
图2为RNA病毒模拟物poly I：C转染小鼠骨髓来源巨噬细胞，不同感染时间细胞IFN-β分泌结果图
图3为DNA病毒模拟物poly dA：dT转染小鼠骨髓来源巨噬细胞，不同感染时间细胞IFN-β分泌结果图
图4为XCT790处理小鼠骨髓来源巨噬细胞，VSV感染，不同感染时间细胞IFN-β分泌结果图
图5为XCT790处理小鼠骨髓来源巨噬细胞，DNA病毒模拟物poly dA：dT转染，不同感染时间细胞IFN-β分泌结果图
图6为XCT790处理小鼠骨髓来源巨噬细胞，RNA病毒模拟物poly I：C转染，不同感染时间细胞IFN-β分泌结果图
图7为敲低293T细胞内源ERRα表达，并用VSV感染，不同感染时间细胞IFN-β分泌结果图
图8为敲低293T细胞内源ERRα表达，并用RNA病毒模拟物poly I：C转染，不同感染时间细胞IFN-β分泌结果图
图9为敲低293T细胞内源ERRα表达，DNA病毒模拟物poly dA：dT转染，不同感染时间细胞IFN-β分泌结果图。
图10为抑制ERRα表达，新城疫病毒(NDV)感染细胞，病毒数量变化结果。
图11为RNA抑制ERRα表达，VSV感染细胞，病毒数量变化结果。
其中A：构建shERRα质粒，并转染293T细胞，在嘌呤霉素(puromycin；PM)的刺激下shERRα质粒载293T细胞中稳定表达，从而获得低ERRα表达水平的293T细胞系。B：采用VSV病毒感染shcontrol细胞和shERRα细胞，收取不同感染时间点的细胞，免疫印迹实验检测细胞中VSV-G蛋白表达。
图12为抑制ERRα表达，VSV病毒感染细胞，病毒感染后细胞的存活率。
其中A：VSV病毒感染对shcontrol细胞和shERRα细胞存活的影响，台盼蓝染色计数活细胞比例。B：结晶紫染色，检测不同稀释度的病毒感染对shcontrol细胞和shERRα细胞存活的影响。
图13为XCT790处理，VSV病毒感染细胞，病毒感染后细胞的存活率。
其中A、B：用DMSO溶解XCT790，并用细胞培养基稀释，使其终浓度分别为320、80、20、5、2.5、1.2、0.6和0.3μM，然后处理293T细胞，处理24h后收取细胞，检测细胞存活。C：分别采用5、2.5、1.2和0.6μM的XCT790处理293T细胞，并用VSV病毒感染，分别收取感染后8h和24h的细胞，免疫印迹实验检测细胞内VSV-G的表达。D：采用5μM的XCT790处理293T、Hela、A549和Vero细胞，并用VSV病毒感染处理后的细胞，感染24h后收取细胞，台盼蓝 染色检测细胞存活。E：采用5μM的XCT790处理293T细胞，然后用不同稀释倍数的VSV病毒感染处理后的细胞，结晶紫染色检测细胞存活。
图14为XCT790处理，新城疫病毒感染细胞，病毒感染后细胞的存活率。
具体实施方式
下面结合附图进一步说明本发明的详细内容及其具体实施方式。
下述实施例中elisa实验方法以及使用的试剂如下：
Biolegend公司
LEGEND MAXTM ELISA Kit with Pro-coated Plates Mouse IFN-β试剂盒
试剂配制：
1.Wash Buffer(20×)：1∶20用蒸馏水稀释。
2.Standard：Standard为冻干粉，按照说明加入Assay Buffer A配制成20ng/ml的标准品贮存液。
操作过程：
1.洗板：300μl/well加入1×Wash Buffer，停留1分钟后弃去孔内液体，在滤纸上扣干。重复4次。
2.加样：50μl/well加入Assay Buffer A到标准品孔和样品孔，然后分别向标准品孔和样品孔中加入50μl标准品稀释液和待测样品。盖上封板膜，室温、200rpm摇晃孵育2小时。
3.洗板：撕去封板膜，重复步骤1。
4.加检测抗体：100μl/well加入小鼠IFN-β检测抗体，盖上封板膜，室温摇晃孵育2小时。
5.洗板：撕去封板膜，重复步骤1。
6.加酶：每孔加入100μl Avidin-HRP D溶液，盖上封板膜，室温摇晃孵育30分钟。
7.洗板：撕去封板膜，300μl/well加入1×Wash Buffer，停留1分钟后弃去孔内液体，在滤纸上扣干。重复5次。
8.显色：100μl/well加入Substrate Solution F，避光温育30分钟。
9.终止反应：100μl/well加入Stop Solution。
10.读板：用检测波长450nm读值。校正波长为570nm。
结果分析。
实施例1VSV感染小鼠骨髓来源巨噬细胞，检测IFN-β分泌
分离野生C57BL/6小鼠(wt)和ERRα敲除C57BL/6小鼠(ko)后腿胫骨骨髓细胞，用含有10ng/ml M-CSF(PeproTech Inc.)的RPMI medium 1640培养基诱导培养6天，获得骨髓来源巨噬细胞(BMM)细胞。VSV分别感染0h、8h和16h，收取细胞培养上清，elisa检测IFNβ分泌。结果如附图1所示。
实施例2RNA病毒模拟物poly I：C转染小鼠骨髓来源巨噬细胞，检测IFN-β分泌
分离野生C57BL/6小鼠(wt)和ERRα敲除C57BL/6小鼠(ko)后腿胫骨骨髓细胞，用含有10ng/ml M-CSF(PeproTech Inc.)的RPMI medium 1640培养基诱导培养6天，获得骨髓来源巨噬细胞(BMM)细胞。转染poly I：C(RNA病毒模拟物)，分别在0h、8h和16h收取细胞培养上清，elisa检测IFNβ分泌。结果如附图2所示。
实施例3DNA病毒模拟物poly dA：dT转染小鼠骨髓来源巨噬细胞，检测IFN-β分泌
分离野生C57BL/6小鼠(wt)和ERRα敲除C57BL/6小鼠(ko)后腿胫骨骨髓细胞，用含有10ng/ml M-CSF(PeproTech Inc.)的RPMI medium 1640培养基诱导培养6天，获得骨髓来源巨噬细胞(BMM)细胞。转染poly dA：dT(DNA病毒模拟物)，分别在0h、8h和16h收取细胞培养上清，elisa检测IFNβ分泌。结果如附图3所示。
实施例4XCT790处理小鼠骨髓来源巨噬细胞，VSV感染，检测IFN-β分泌
分离野生C57BL/6小鼠后腿胫骨骨髓细胞，用含有10ng/ml M-CSF(PeproTech Inc.)的RPMI medium 1640培养基诱导培养6天，获得骨髓来源巨噬细胞(BMM)细胞，分别用DMSO(对照组)和XCT790处理，然后VSV分别感染0h、8h和16h，收取细胞培养上清，elisa检测IFNβ分泌。结果如附图4所示。
实施例5XCT790处理小鼠骨髓来源巨噬细胞，DNA病毒模拟物poly dA：dT转染，检测IFN-β分泌
分离野生C57BL/6小鼠后腿胫骨骨髓细胞，用含有10ng/ml M-CSF (PeproTech Inc.)的RPMI medium 1640培养基诱导培养6天，获得骨髓来源巨噬细胞(BMM)细胞，分别用DMSO(对照组)和XCT790处理，然后分别转染DNA病毒模拟物poly dA：dT，转染0h、8h和16h收取细胞培养上清，elisa检测IFNβ分泌。结果如附图5所示。
实施例6XCT790处理小鼠骨髓来源巨噬细胞，RNA病毒模拟物poly I：C转染，检测IFN-β分泌
分离野生C57BL/6小鼠后腿胫骨骨髓细胞，用含有10ng/ml M-CSF(PeproTech Inc.)的RPMI medium 1640培养基诱导培养6天，获得骨髓来源巨噬细胞(BMM)细胞，分别用DMSO(对照组)和XCT790处理，然后分别转染poly I：C(RNA病毒模拟物)，转染0h、8h和16h收取细胞培养上清，elisa检测IFNβ分泌。结果如附图6所示。
实施例7敲低293T细胞内源ERRα表达，并用VSV感染，检测不同感染时间细胞IFN-β分泌
采用RNA干扰技术敲低293T细胞中ERRα表达，VSV分别感染0h、8h和16h，收取细胞培养上清，elisa检测IFNβ分泌。(siERRα-F：CAAGAGCATCCCAGGCTT；siERRα-R：GCACTTCCATCCAC AC AC TC)。结果如附图7所示。
实施例8敲低293T细胞内源ERRα表达，并用RNA病毒模拟物poly I：C转染，检测IFN-β分泌
采用RNA干扰技术敲低293T细胞中ERRα表达，转染poly I：C(RNA病毒模拟物)，分别在0h、8h和16h收取细胞培养上清，elisa检测IFNβ分泌。结果如附图8所示。
实施例9敲低293T细胞内源ERRα表达，DNA病毒模拟物poly dA：dT转染，检测IFN-β分泌
采用RNA干扰技术敲低293T细胞中ERRα表达，转染poly dA：dT(DNA病毒模拟物)，分别在0h、8h和16h收取细胞培养上清，elisa检测IFNβ分泌。结果如附图9所示。
实施例10抑制ERRα表达，新城疫病毒(NDV)感染细胞，检测病毒数量变化
采用RNA干扰技术(siRNA)将HeLa细胞内源ERRα蛋白表达敲低，随后用整合有绿色荧光蛋白(GFP)的新城疫病毒(NDV)感染细胞，感染24h后，在荧光显微镜下观察GFP的表达，结果如附图10所示。结果显示，siRNA干扰抑制细胞内ERRα表达，病毒复制减少。
实施例11RNA抑制ERRα表达，VSV感染细胞，检测病毒数量变化
构建了shERRα干扰载体，并转染生长状态良好的293T细胞，得到了稳定转染shERRα干扰质粒的293T细胞系(参见附图11A)。随后用VSV病毒感染新构建的shERRα293T和shcontrol 293T细胞系，结果显示对比shcontrol 293T细胞系，shERRα293T细胞中VSV-G表达明显降低(参见附图11B)，即VSV病毒复制减少。
实施例12抑制ERRα表达，VSV病毒感染细胞，检测病毒感染后细胞的存活率
因为VSV病毒感染对细胞是致死的，因此检测了VSV病毒感染对shERRα293T和shcontrol 293T细胞系存活的影响。采用不同稀释的病毒感染这两种细胞系，并用台盼蓝染色计数细胞存活。结果显示，相同稀释倍数的病毒感染过程中shERRα293T比shcontrol 293T细胞存活率明显升高(图12A)。细胞结晶紫染色也得到相同的结果(图12B)。
实施例13XCT790处理，VSV病毒感染细胞，检测病毒感染后细胞的存活率
采用XCT790处理细胞，并检测病毒复制情况。首先检测了XCT790的TCID50，以确定XCT790的实验浓度。将XCT790稀释为320、80、20、5、2.5、1.2、0.6和0.3这样几个浓度梯度分别处理293T细胞，分别收取处理12h和24h时的细胞，计数活细胞比例。根据实验结果，确定了XCT790的实验浓度(≤5μM)(图13A、B)。接着采用5、2.5、1.2和0.6μM的XCT790处理293T细胞，并用VSV病毒感染，分别收取感染8h和24h的细胞，免疫印迹实验检测细胞中VSV-G的表达水平，并以DMSO处理做对照。结果显示，5μM的XCT790在8h和24h时均可有效抑制VSV病毒复制，而随着XCT790浓度的下降，这种抑制效果也不断减弱(图13C)。随后检测了XCT790处理对细胞存活的影响。采用5μM的XCT790分别处理293T、A549、Hela和Vero细胞，并用VSV病 毒感染，感染24h后采用台盼蓝染色法计数活细胞比例，结果显示，XCT790处理增强了细胞的存活(图13D)。结晶紫染色也得出相同的结论(图13E)。以上结果显示XCT790处理，可以有效抑制VSV病毒复制增殖，并且增加病毒感染后细胞的存活。
实施例14XCT790处理，新城疫病毒感染细胞，检测病毒感染后细胞的存活率
为了检测XCT790是否可以抑制其他RNA病毒和DNA病毒的复制，采用了基因组中整合有绿色荧光蛋白基因的新城疫病毒(GFP-NDV)做进一步的研究。首先，采用5μM的XCT790处理293T细胞，并用GFP-NDV感染，感染24h后在荧光显微镜下检测细胞中GFP的强度，并用普通光学显微镜观察细胞密度，结果显示，对比DMSO处理，XCT790处理后，细胞中GFP强度明显减弱，说明XCT790处理抑制了GFP-NDV的复制(图14A)。接着我们收取这两种细胞，采用流式细胞术分析，结果显示XCT790处理后，带有GFP的细胞明显减少(图14B)。
实验结果分析
实施例1-9采用了不同的方法抑制ERRα表达，结果显示抑制ERRα表达会促进IFN-β生成，实施例10-14采用了不同的方法抑制ERRα表达，结果显示抑制ERRα表达，则抑制了不同种类的病毒复制，进而提高了细胞存活率。
Claims (6)
1.ERRα在制备促进干扰素生成的药物中的用途。
2.ERRα的抑制剂在制备促进干扰素生成的药物中的用途。
3.ERRα在制备抑制病毒感染的药物中的用途。
4.ERRα的抑制剂在抑制病毒感染中的用途。
5.ERRα的抑制剂在制备抑制病毒感染的药物中的用途。
6.如权利要求3-5任一项所述的用途、其特征在于：所述病毒为天花病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类乳突病毒、流行性感冒病毒、单纯疱疹病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、埃柯病毒、埃博拉病毒、SARS病毒、人类免疫缺陷病毒、MERS病毒、鼻病毒、人泡沫病毒、麻疹病毒、人类嗜T细胞病毒、流行性乙型脑炎病毒、登革病毒、出血热病毒、水痘-带状疱疹病毒、轮状病毒或风疹病毒。
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|---|---|---|---|
| CN201510412090.XA CN104940901A (zh) | 2015-07-07 | 2015-07-07 | ERRα及其抑制剂在促进干扰素生成以及抑制病毒感染中的用途 |
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| CN201510412090.XA CN104940901A (zh) | 2015-07-07 | 2015-07-07 | ERRα及其抑制剂在促进干扰素生成以及抑制病毒感染中的用途 |
Publications (1)
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|---|---|
| CN (1) | CN104940901A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113144194A (zh) * | 2021-02-03 | 2021-07-23 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种GP73抑制剂在制备治疗SARS-CoV-2肺炎及其并发症的药物中的应用 |
-
2015
- 2015-07-07 CN CN201510412090.XA patent/CN104940901A/zh active Pending
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 孙婷等: "ERRα 通过抑制TBK1活性抑制干扰素途径", 《军事医学》 * |
| 马胜利: "ERRα在病毒感染中的作用及其机制的初步研究", 《万方学位论文数据库》 * |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN113144194A (zh) * | 2021-02-03 | 2021-07-23 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种GP73抑制剂在制备治疗SARS-CoV-2肺炎及其并发症的药物中的应用 |
| CN113144194B (zh) * | 2021-02-03 | 2021-12-14 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种GP73抑制剂在制备治疗SARS-CoV-2肺炎及其并发症的药物中的应用 |
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