CN104888214B - 一种金纳米粒子光热疗剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一种金纳米粒子光热疗剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104888214B CN104888214B CN201410080067.0A CN201410080067A CN104888214B CN 104888214 B CN104888214 B CN 104888214B CN 201410080067 A CN201410080067 A CN 201410080067A CN 104888214 B CN104888214 B CN 104888214B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- golden nanometer
- nanometer particle
- amphiphilic
- assembly
- hydrophilic high
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种金纳米粒子光热疗剂及其制备方法和应用。所述金纳米粒子光热疗剂包括双亲性金纳米粒子自组装体，所述自组装体由表面接枝有生物相容性亲水高分子和疏水高分子的金纳米粒子自组装形成，所述疏水高分子为聚己内酯。本发明的金纳米粒子光热疗剂不但近红外吸收效果好，而且容易从体内清除，降低了对人体的危害，可用于制备治疗癌症的治疗剂中。
Description
技术领域
本发明涉及光热疗技术领域，尤其涉及一种采用生物相容性亲水高分子和疏水高分子修饰金纳米粒子并以该双亲性金纳米粒子作为组装单元自组装形成具有良好光热疗效果的金纳米粒子光热疗剂，以及其制备方法和在癌症治疗中的应用。
背景技术
光热疗法是一种较为温和的癌症治疗手段，该方法一般利用强近红外光吸收体，选择性定位于癌症区域，利用激光将肿瘤区加热至有效治疗温度，维持一定时间，达到既能杀灭肿瘤细胞，又不损伤正常组织的效果。传统的纳米金材料（如纳米棒和纳米空壳等）在近红外区有较强的光热效应，目前已有不少关于此类材料应用于光热疗治疗癌症的实例。但是这些材料的直径一般都大于40nm，如此大的尺寸将不利于其在体力的清除。而尺寸稍小的纳米球则不具备较强近红外光吸收能力，例如14nm的纳米金球的SPR光吸收范围主要集中在520nm左右。
虽然小的金纳米粒子不具有近红外的SPR效应，但是当小的金纳米粒子组装聚集在一起时，粒子间的表面等离子体共振会使SPR峰红移，这样便使得金纳米组装体应用于光热疗成为可能。该体系的优点在于，它是由相对来说较小尺寸的金纳米粒子组成，在完成光热疗后，其能在体内分解为单个金纳米粒子，从而有利于体内清除。利用亲/疏水高分子修饰金纳米粒子来控制金纳米粒子组装是一种较为常见的方法，也取得了一定的成果。但该法当前现状如下，其一，所选用的疏水高分子大部分仅限于聚苯乙烯（PS），而总所周知PS生物相容性不佳，不适用于体内应用。其二，组装形成的结构大都是一种偏疏散的单层囊泡结构，有研究表明金纳米粒子尺寸（R）和粒子间距（d）需要满足如下条件：d<5R，才会发生明显的粒子间表面等离子共振现象，为使红移进一步增强，粒子间距还需进一步缩小。由于PS的链段中存在苯环结构，是一种较为刚性的结构，在自组装过程中产生一定位阻不利于金纳米粒子的间距进一步减小。仅当组装单元较大时（如40nm）时，其光谱红移程度才足以到达近红外区域，如此大的尺寸将不利于其在体力的清除。而选用较小粒子（如14nm）时，光谱虽有红移但效果不佳，只能红移到600nm左右，远远没到达近红外区域。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种金纳米粒子光热疗剂及其制备方法和应用，金纳米粒子光热疗剂采用粒径较小的金纳米粒子作为组装单元，利于从体内清除，并且光谱红移效果好因而近红外吸收效果好。
本发明包括以下内容：
在第一方面，本发明提供一种金纳米粒子光热疗剂，包括双亲性金纳米粒子自组装体，所述自组装体由表面接枝有生物相容性亲水高分子和疏水高分子的金纳米粒子自组装形成，所述疏水高分子为聚己内酯。
本发明中，作为光热疗剂，除了上述双亲性金纳米粒子自组装体作为有效成分以外，还可以含有水等载运载体作为辅助成分。
本发明对亲水高分子不作特别限定，所述亲水高分子可以是选自聚乙二醇（PEG）、聚丙烯酸（PAA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯（PMEO2MA）和聚乙烯醇（PVA）中的1种或至少2种的组合，所述组合典型但非限定性的实例比如：PEG和PAA的组合，PEG和PVP的组合，PAA和PVP的组合，PAA和PMEO2MA的组合，PVP和PMEO2MA的组合，PEG、PAA和PVP的组合，PVP、PMEO2MA和PVA的组合，优选聚乙二醇、聚丙烯酸或聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，更优选聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯。
本发明中，所述金纳米粒子的粒径可以是4-40nm，例如5-14nm、8-20nm、5nm、8nm、10nm、12nm、15nm、18nm、22nm、25nm、27nm、33nm、36nm或38nm，优选为8-20nm，更优选为14nm。本发明采用的金纳米粒子的粒径相比现有技术中采用的金纳米粒子的粒径更小，因此利于从体内清除。
优选地，所述双亲性金纳米粒子自组装体的粒径为100-2000nm，例如120nm、150nm、180nm、250nm、300nm、500nm、800nm、1200nm、1500nm、1800nm、1900nm或1950nm，优选为200-1000nm，更优选为300-700nm。研究发现，粒径在100-2000nm范围内的双亲性金纳米粒子自组装体能够取得较好的近红外吸收效果。
优选地，所述双亲性金纳米粒子自组装体的近红外吸收峰在520-1000nm，例如550nm、580nm、650nm、700nm、750nm、820nm、870nm、780-920nm、800-950nm或850-980nm，优选850-980nm。
在第二方面，本发明提供一种制备第一方面所述的金纳米粒子光热疗剂的方法，包括如下步骤：
（1）将巯基化聚己内酯和巯基化亲水高分子在它们的共溶剂中接枝到金纳米粒子上，所述共溶剂能够分散所述金纳米粒子，得到双亲性金纳米粒子；
（2）将所述双亲性金纳米粒子溶于有机溶剂中，然后加入水，使所述双亲性金纳米粒子自组装形成双亲性金纳米粒子自组装体，然后去除所述有机溶剂，得到金纳米粒子光热疗剂。
本发明对亲水高分子不作特别限定，所述步骤（1）中的亲水高分子可以是选自聚乙二醇（PEG）、聚丙烯酸（PAA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯（PMEO2MA）和聚乙烯醇（PVA）中的1种或至少2种的组合，所述组合典型但非限定性的实例比如：PEG和PAA的组合，PEG和PVP的组合，PAA和PVP的组合，PAA和PMEO2MA的组合，PVP和PMEO2MA的组合，PEG、PAA和PVP的组合，PVP、PMEO2MA和PVA的组合，优选聚乙二醇、聚丙烯酸或聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，更优选聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯。
本发明中，所述步骤（1）中使用的共溶剂是能够同时溶解亲水高分子和疏水高分子的溶剂，并且对金纳米粒子具有良好的分散效果，本领域的技术人员可以根据其具备的专业知识进行选择。优选地，所述步骤（1）中的共溶剂为四氢呋喃（THF）和二甲基甲酰胺（DMF）的混合溶剂，所述混合溶剂中THF和DMF的体积比没有特别限定，一般可以以任意比例混合用于作为本发明的共溶剂，也可以按照一定比例混合，比如THF和DMF的体积比在1:10～10:1范围内的任意比例均能作为本发明的共溶剂使用。本发明中，采用THF和DMF的混合溶剂作为共溶剂能够取得较好的效果，因为，一方面它对亲水高分子和疏水高分子的溶解性好；另一方面，对金纳米粒子的分散效果好。因此，有利于接枝反应进行，并且接枝反应效率高。单用THF作为共溶剂，对金纳米粒子的分散效果不佳，金纳米粒子容易形成沉淀；而单用DMF作为共溶剂，高分子接枝在金纳米粒子上的效率不高。
本发明中，所述金纳米粒子的粒径可以是4-40nm，例如5-14nm、8-20nm、5nm、8nm、10nm、12nm、15nm、18nm、22nm、25nm、27nm、33nm、36nm或38nm，优选为8-20nm，更优选为14nm。本发明采用的金纳米粒子的粒径相比现有技术中采用的金纳米粒子的粒径更小，因此利于从体内清除。
作为本发明的优选实施方案，所述步骤（1）中的亲水高分子与聚己内酯的质量比为1:9～9:1，例如1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1或9:1，优选3:7～7:3，更优选4:6～6:4。在上述范围内，双亲性金纳米粒子进行自组装效果好，如果亲水高分子比例太高，金纳米粒子将呈单分散状态分散于水中，难以达到良好的组装效果；如果疏水高分子聚己内酯比例太高，在自组装过程中金纳米粒子容易严重聚集进而从水中沉淀出来。
作为本发明的优选实施方案，所述步骤（1）中的金纳米粒子与亲水高分子和疏水高分子总量的质量比为100:1-10，例如100:1、100:2、100:3、100:4、100:5、100:6、100:7、100:8、100:9或100:10，优选100:3-7，更优选100:4-6。由于金纳米粒子表面的结合位点是一定的，如果金纳米粒子的比例偏高，将导致金纳米粒子表面的结合位点不能充分地被亲水高分子和疏水高分子结合，影响自组装的有效发生；如果亲水高分子和疏水高分子的比例偏高，将导致原料浪费，而且可能由于亲水高分子和疏水高分子与金纳米粒子结合能力的差异而导致接枝反应不均匀发生，进而影响自组装的有效发生。在上述范围内，能够取得较好的接枝反应和自组装效果，有利于改善近红外吸收效果。
作为本发明的优选实施方案，所述步骤（1）中，将巯基化聚己内酯和巯基化亲水高分子溶于THF和DMF的混合溶剂，然后加入金纳米粒子，分散均匀，静置，最后离心去除未接枝到金纳米粒子上的高分子。加入的金纳米粒子可以是金纳米粒子浓缩液，比如浓度为1mg/mL、2mg/mL、4mg/mL、8mg/mL或20mg/mL等的金纳米粒子浓缩液。加入金纳米粒子需要缓慢进行，并可以在超声等条件下处理，以使反应体系分散均匀。静置时间根据需要可以是1-24小时，比如1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、15小时、18小时、22小时或23小时等。离心可以多次进行，比如2-10次，优选3-8次，更优选6-7次，以充分去除未接枝到金纳米粒子上的高分子，每次离心后用有机溶剂（比如THF、DMF或DMSO优选THF）重悬沉淀物后再次离心。
作为本发明的优选实施方案，所述步骤（2）中有机溶剂选自THF、DMF和二甲基亚砜（DMSO）中的1种或至少2种的混合，所述混合典型但非限定性的实例比如：THF和DMF的混合，DMF和DMSO的混合，THF和DMSO的混合，以及THF、DMF和二甲基亚砜DMSO的混合。研究发现THF作为自组装的溶剂明显优于其它有机溶剂，因此所述有机溶剂优选THF。
作为本发明的优选实施方案，所述步骤（2）中加入的水选自蒸馏水、双蒸水和去离子水中的1种或至少2种的混合，优选去离子水。
作为本发明的优选实施方案，所述步骤（2）中加入的水以反应体系总体积计为5-50%，例如6%、8%、10%、12%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或48%，优选15-40%，更优选25-35%。加水量太少，其提供的疏水作用力较小，不足以使金纳米粒子表面的疏水高分子聚集从而使金纳米粒子自组装；而加水量太多，则容易使金纳米粒子大量聚集形成沉淀。
作为本发明的优选实施方案，所述步骤（2）加水缓慢进行，可以在0.5-2.5小时内完成加入水，比如在0.5小时、1小时、1.5小时、2小时或2.5小时内完成加入水。缓慢加水有利于控制金纳米粒子自组装的平稳进行，形成的双亲性金纳米粒子自组装体的结构稳定，粒径均匀适中，其近红外吸收效果更好。
作为本发明的优选实施方案，所述步骤（2）中通过在水中透析去除所述有机溶剂。由于有机溶剂对人体产生危害，通过去除所述有机溶剂能够消除对人体产生的危害，进而作为安全的光热疗剂使用。去除所述有机溶剂的方法不仅限于透析，也可以通过过滤和洗涤的方式进行，但是透析方法简单易行并且效果较好。
作为本发明的优选实施方案，所述巯基化聚己内酯是首先通过2-羟乙基-2-甲基-溴化丙酸酯引发聚己内酯开环聚合、然后与硫代乙酸钾反应形成硫酯、最后通过弱碱性试剂水解得到的端巯基聚己内酯；优选地，所述弱碱性试剂选自甲醇钠、碳酸钾、碳酸钠和水合肼中的1种或至少2种的混合。
作为本发明的优选实施方案，所述巯基化亲水高分子是首先通过2-羟乙基-2-甲基-溴化丙酸酯引发亲水高分子原子转移自由基聚合、然后与硫代乙酸钾反应形成硫酯、最后通过弱碱性试剂水解得到的端巯基亲水高分子；更优选地，所述弱碱性试剂选自甲醇钠、碳酸钾、碳酸钠和水合肼中的1种或至少2种的混合。以PMEO2MA-SH的制备为例，用2-羟乙基-2-甲基-溴化丙酸酯（HMB）引发聚MEO2MA的原子转移自由基聚合（ATRP），然后通过硫代乙酸钾与PMEO2MA-Br反应形成硫酯，随后用弱碱性试剂水解得到端巯基的PMEO2MA，即PMEO2MA-SH。
本发明中，制备巯基化聚己内酯和巯基化亲水高分子的方法是本领域技术人员根据其专业知识能够获得的，并不限于上述方法，上述方法只是本发明的优选方法。
在第三方面，本发明提供如第一方面所述的金纳米粒子光热疗剂在制备治疗癌症的治疗剂中的用途。
本发明的有益效果为：
本发明的金纳米粒子光热疗剂采用PCL作为疏水高分子，与亲水高分子配合接枝到金纳米粒子上，并通过自组装形成稳定的自组装体。PCL是一种生物相容性高分子，在体内代谢良好；并且由于PCL没有如苯环等的刚性结构，链段更具柔性，在自组装拉近金纳米粒子时，其位阻更小，自组装效果更好。通过调节亲水、疏水组分的比例，能较为便捷地优化组装结构，本发明使用小尺寸的纳米金粒子（如4-40nm），即可获得优异的近红外吸收效果。因此，本发明的金纳米粒子光热疗剂不但近红外吸收效果好，而且容易从体内清除，降低了对人体的危害。本发明的金纳米粒子光热疗剂有潜力应用于光热治疗、光声造影和双光子成像等领域，尤其是用于制备治疗癌症的治疗剂中。
此外，本发明制备所述金纳米粒子光热疗剂的方法简单易行，容易实现工艺放大和工业生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的14nm金纳米粒子（AuNP）自组装前后的透射电子显微镜（TEM）图，其中左图为自组装前的金纳米粒子的TEM图，标度尺为100nm；右图为自组装后形成的双亲性金纳米粒子自组装体的TEM图，标度尺为500nm。
图2为本发明实施例1制备的14nm金纳米粒子（AuNP）自组装前后的紫外光谱吸收图，其中曲线A为自组装前的金纳米粒子的紫外光谱吸收曲线，曲线B为自组装后形成的双亲性金纳米粒子自组装体的紫外光谱吸收曲线。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。本领域技术人员将会理解，以下实施例仅为本发明的优选实施例，以便于更好地理解本发明，因而不应视为限定本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所用的实验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂厂商购买得到的。
实施例1
本实施例采用以下步骤制备双亲性金纳米粒子自组装体：
（1）制备14nm金纳米粒子：取100mg四氯金酸溶解于1L去离子水中，加入300mg柠檬酸三钠溶液，溶液加热至沸腾剧烈搅拌反应，反应完毕浓缩至2mg/ml。
（2）制备疏水高分子PCL-SH：将7.9g CL，0.062g Sn(Oct)2，0.059g HMB和15mL甲苯加入到100mL圆底烧瓶中，加热至110℃，反应12h得PCL-Br；取1g的PCL-Br，3g的硫代乙酸钾溶于丙酮回流反应4h，得黄色产物。取该产物500mg溶于5mL乙腈，搅拌下缓慢滴加适量的水合肼，得产物PCL-SH。
（3）制备亲水高分子PMEO2MA-SH：取溴化亚铜28.7mg，MEO2MA1.88g，引发剂HMB42.4mg，乙醇5mL加入到聚合管中，通高纯氮气30min，在向其中加入PMDETA42μL，氮气保护下加热至60℃，反应12h，得产物PMEO2MA-Br；取1g的PMEO2MA-Br，3g的硫代乙酸钾溶于丙酮回流反应4h，得黄色产物；取该产物500mg溶于5mL乙腈，搅拌下缓慢滴加500μL水合肼，得产物PMEO2MA-SH。
（4）将步骤（2）和（3）制备的高分子混合接枝到步骤（1）获得的金纳米粒子上：取50mg PCL-SH和50mg PMEO2MA-SH，溶于10mL的DMF/THF混合溶剂中，向以上溶液中缓慢滴加浓缩AuNP溶液2mL；所得溶液超声1h，静置过夜；采用离心分离的方式除去多余的高分子，离心纯化6-8次，得双亲性AuNP。
（5）将双亲性AuNP溶于THF（4mg/mL），取1mL溶液，用注射泵向其中缓慢加入去离子水0.538mL，滴加时间为1h；将以上溶液放入截留量为3500的透析袋在去离子水中透析24h，得AuNP自组装体水溶液。
图1显示本实施例制备的14nm金纳米粒子（AuNP）自组装前后的透射电子显微镜（TEM）图，其中左图为自组装前的金纳米粒子的TEM图；右图为自组装后形成的双亲性金纳米粒子自组装体的TEM图。可见金纳米粒子自组装效果良好，自组装体的粒径约为300-700nm。
图2显示本实施例制备的14nm金纳米粒子（AuNP）自组装前后的紫外光谱吸收图，其中曲线A为自组装前的金纳米粒子的紫外光谱吸收曲线，曲线B为自组装后形成的双亲性金纳米粒子自组装体的紫外光谱吸收曲线。比较曲线A和曲线B可知自组装后的光谱红移效果好，由曲线B可知其光谱峰值在870nm，具有良好的近红外吸收效果。
实施例2
本实施例采用以下步骤制备双亲性金纳米粒子自组装体：
（1）制备40nm金纳米粒子：取100mg四氯金酸溶解于1L去离子水中，加入60mg柠檬酸三钠溶液，溶液加热至沸腾剧烈搅拌反应，反应完毕浓缩至2mg/ml。
（2）本实施例中疏水高分子PCL-SH的合成与实施例1相同。
（3）制备亲水高分子PEG-SH：取MPEG2000-OH3g与2-溴异丁酰溴1g在无水二氯甲烷中常温反应24h，得产物PEG-Br；取1g的PEG-Br，3g的硫代乙酸钾溶于丙酮回流反应4h，得黄色产物；取该产物500mg溶于5mL乙腈，搅拌下缓慢滴加500μL水合肼，得产物PEG-SH。
（4）将步骤（1）和（2）制备的高分子混合接枝到步骤（1）获得的金纳米粒子上，取30mg PCL-SH和70mg PEG-SH，溶于10mL的DMF/THF混合溶剂中，向以上溶液中缓慢滴加浓缩AuNP溶液2mL；所得溶液超声2h，静置过夜；采用离心分离的方式除去多余的高分子，离心纯化6-8次，得双亲性AuNP。
（5）将双亲性AuNP溶于THF（4mg/mL），取1mL溶液，用注射泵向其中缓慢加入去离子水0.338mL，滴加时间为1h；将以上溶液放入截留量为3500的透析袋在去离子水中透析24h，得AuNP自组装体水溶液。
测试本实施例制备的40nm金纳米粒子（AuNP）自组装前后的紫外光谱吸收，得知自组装后的光谱峰值由自组装前的500nm左右红移到850nm左右，其红移效果好，具有良好的近红外吸收效果。
实施例3
本实施例采用以下步骤制备双亲性金纳米粒子自组装体：
（1）制备4nm金纳米粒子：配制A液（10mg HAuCl4溶于80mL去离子水）和B液（40mg柠檬酸三钠，25mg单宁酸溶于20mL去离子水）。将配制好的A、B两液在水浴内加热到60℃，并通过控温装置使温度保持稳定。在电磁搅拌器上搅拌A液迅速加入B液，继续加热直至胶体金变成葡萄酒色，时间大约7～10min，在A、B两液混合后可见溶液立即变成蓝色，大约1～3min就变成红色。
（2）-（3）本实施例中疏水高分子PCL-SH与亲水高分子PMEO2MA-SH的合成实施例1相同。
（4）将步骤（2）和（3）制备的高分子混合接枝到步骤（1）获得的金纳米粒子上，取50mg PCL-SH和50mg PMEO2MA-SH，溶于10mL的DMF/THF混合溶剂中，向以上溶液中缓慢滴加浓缩AuNP溶液2mL，所得溶液超声2h，静置2天；采用离心分离的方式除去多余的高分子，离心纯化6-8次，得双亲性AuNP。
（5）将双亲性AuNP溶于THF（4mg/mL），取1mL溶液，用注射泵向其中缓慢加入去离子水0.138mL，滴加时间为1h。将以上溶液放入截留量为3500的透析袋在去离子水中透析24h，得AuNP自组装体水溶液。
测试本实施例制备的4nm金纳米粒子（AuNP）自组装前后的紫外光谱吸收，得知自组装后的光谱峰值由自组装前的480nm左右红移到820nm左右，其红移效果好，具有良好的近红外吸收效果。
实施例4
本实施例采用以下步骤制备双亲性金纳米粒子自组装体：
（1）-（3）本实施例中AuNP及疏水高分子PCL-SH与亲水高分子PMEO2MA-SH的合成与实施例1相同。
（4）将步骤（2）和（3）制备的高分子混合接枝到步骤（1）获得的金纳米粒子上，取40mg PCL-SH和60mg PMEO2MA-SH，溶于10mL的DMF/THF混合溶剂中，向以上溶液中缓慢滴加浓缩AuNP溶液2mL。所得溶液超声2h，静置2天；采用离心分离的方式除去多余的高分子，离心纯化6-8次，得双亲性AuNP。
（5）将双亲性AuNP溶于THF（4mg/mL），取1mL溶液，用注射泵向其中缓慢加入去离子水1mL，滴加时间为1h。将以上溶液放入截留量为3500的透析袋在去离子水中透析24h，得AuNP自组装体水溶液。
测试本实施例制备的14nm金纳米粒子（AuNP）自组装前后的紫外光谱吸收，得知自组装后的光谱峰值由自组装前的510nm左右红移到860nm左右，其红移效果好，具有良好的近红外吸收效果。
实施例5
本实施例采用以下步骤制备双亲性金纳米粒子自组装体：
（1）-（2）本实施例中AuNP及疏水高分子PCL-SH的合成与实施例1相同。
（3）制备制备亲水高分子PAA-SH：取溴化亚铜28.7mg，丙烯酸1.88g，引发剂HMB42.4mg，乙醇5mL加入到聚合管中，通高纯氮气30min，在向其中加入PMDETA42μL，氮气保护下加热至60℃，反应12h，得产物PAA-Br；取1g的PAA-Br，3g的硫代乙酸钾溶于丙酮回流反应4h，得黄色产物，取该产物500mg溶于5mL乙腈，搅拌下缓慢滴加500μL水合肼，得产物PAA-SH。
（4）将步骤（2）和（3）制备的高分子混合接枝到步骤（1）获得的金纳米粒子上，取90mg PCL-SH和10mg PMEO2MA-SH，溶于10mL的DMF/THF混合溶剂中，向以上溶液中缓慢滴加浓缩AuNP溶液2mL，所得溶液超声2h，静置2天，采用离心分离的方式除去多余的高分子，离心纯化6-8次，得双亲性AuNP。
（5）将双亲性AuNP溶于THF（4mg/ml），取1mL溶液，用注射泵向其中缓慢加入去离子水0.054mL，滴加时间为1h；将以上溶液放入截留量为3500的透析袋在去离子水中透析24h，得AuNP自组装体水溶液。
测试本实施例制备的14nm金纳米粒子（AuNP）自组装前后的紫外光谱吸收，得知自组装后的光谱峰值由自组装前的507nm左右红移到868nm左右，其红移效果好，具有良好的近红外吸收效果。
实施例6
本实施例采用以下步骤制备双亲性金纳米粒子自组装体：
（1）-（3）本实施例中AuNP及疏水高分子PCL-SH与亲水高分子PMEO2MA-SH的合成与实施例1相同。
（4）将步骤（2）和（3）制备的高分子混合接枝到步骤（1）获得的金纳米粒子上，取10mg PCL-SH和90mg PMEO2MA-SH，溶于10mL的DMF/THF混合溶剂中，向以上溶液中缓慢滴加浓缩AuNP溶液5mL。所得溶液超声2h，静置2天；采用离心分离的方式除去多余的高分子，离心纯化6-8次，得双亲性AuNP。
（5）将双亲性AuNP溶于THF（2mg/mL），取1mL溶液，用注射泵向其中缓慢加入去离子水0.338mL，滴加时间为0.5h。将以上溶液放入截留量为3500的透析袋在去离子水中透析24h，得AuNP自组装体水溶液。
测试本实施例制备的14nm金纳米粒子（AuNP）自组装前后的紫外光谱吸收，得知自组装后的光谱峰值由自组装前的502nm左右红移到780nm左右，其红移效果好，具有良好的近红外吸收效果。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细特征以及详细方法，但本发明并不局限于上述详细特征以及详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细特征以及详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明选用组分的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (31)
1.一种金纳米粒子光热疗剂，包括双亲性金纳米粒子自组装体，所述自组装体由表面接枝有生物相容性亲水高分子和疏水高分子的金纳米粒子自组装形成，所述疏水高分子为聚己内酯；
所述金纳米粒子的粒径为4-40nm，所述双亲性金纳米粒子自组装体的粒径为100-2000nm；
所述亲水高分子选自聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯和聚乙烯醇中的1种或至少2种的组合；
所述金纳米粒子光热疗剂通过以下方法制备，所述方法包括以下步骤：
（1）将巯基化聚己内酯和巯基化亲水高分子在它们的共溶剂中接枝到金纳米粒子上，所述共溶剂能够分散所述金纳米粒子，得到双亲性金纳米粒子；
（2）将所述双亲性金纳米粒子溶于有机溶剂中，然后加入水，使所述双亲性金纳米粒子自组装形成双亲性金纳米粒子自组装体，然后去除所述有机溶剂，得到金纳米粒子光热疗剂；
所述步骤（1）中的共溶剂为THF和DMF的混合溶剂，所述步骤（1）中的亲水高分子与聚己内酯的质量比为1:9~9:1，所述步骤（1）中的金纳米粒子与亲水高分子和疏水高分子总量的质量比为100:1-10，所述步骤（2）中加入的水以反应体系总体积计为5-50%，所述步骤（2）在0.5-2.5小时内完成加入水。
2.根据权利要求1所述的金纳米粒子光热疗剂，其特征在于，所述亲水高分子选自聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯。
3.根据权利要求1所述的金纳米粒子光热疗剂，其特征在于，所述金纳米粒子的粒径为8-20nm。
4.根据权利要求3所述的金纳米粒子光热疗剂，其特征在于，所述金纳米粒子的粒径为14nm。
5.根据权利要求1所述的金纳米粒子光热疗剂，其特征在于，所述双亲性金纳米粒子自组装体的粒径为200-1000nm。
6.根据权利要求5所述的金纳米粒子光热疗剂，其特征在于，所述双亲性金纳米粒子自组装体的粒径为300-700nm。
7.根据权利要求1所述的金纳米粒子光热疗剂，其特征在于，所述双亲性金纳米粒子自组装体的近红外吸收峰在520-1000nm。
8.一种制备权利要求1所述的金纳米粒子光热疗剂的方法，包括如下步骤：
（1）将巯基化聚己内酯和巯基化亲水高分子在它们的共溶剂中接枝到金纳米粒子上，所述共溶剂能够分散所述金纳米粒子，得到双亲性金纳米粒子；
（2）将所述双亲性金纳米粒子溶于有机溶剂中，然后加入水，使所述双亲性金纳米粒子自组装形成双亲性金纳米粒子自组装体，然后去除所述有机溶剂，得到金纳米粒子光热疗剂；
所述步骤（1）中的共溶剂为THF和DMF的混合溶剂，所述步骤（1）中的亲水高分子与聚己内酯的质量比为1:9~9:1，所述步骤（1）中的金纳米粒子与亲水高分子和疏水高分子总量的质量比为100:1-10，所述步骤（2）中加入的水以反应体系总体积计为5-50%，所述步骤（2）在0.5-2.5小时内完成加入水。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中的亲水高分子选自聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯和聚乙烯醇中的1种或至少2种的组合。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中的亲水高分子选自聚丙烯酸或聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中的亲水高分子为聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯。
12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中的金纳米粒子的粒径为4-40nm。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中的金纳米粒子的粒径为8-20nm。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中的金纳米粒子的粒径为14nm。
15.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中的亲水高分子与聚己内酯的质量比为3:7~7:3。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中的亲水高分子与聚己内酯的质量比为4:6~6:4。
17.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中的金纳米粒子与亲水高分子和疏水高分子总量的质量比为100:3-7。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中的金纳米粒子与亲水高分子和疏水高分子总量的质量比为100:4-6。
19.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中，将巯基化聚己内酯和巯基化亲水高分子溶于THF和DMF的混合溶剂，然后加入金纳米粒子，分散均匀，静置，最后离心去除未接枝到金纳米粒子上的高分子。
20.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中有机溶剂选自THF、DMF和DMSO中的1种或至少2种的混合。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中有机溶剂为THF。
22.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中加入的水选自蒸馏水、双蒸水和去离子水中的1种或至少2种的混合。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中加入的水为去离子水。
24.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中加入的水以反应体系总体积计为15-40%。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中加入的水以反应体系总体积计为25-35%。
26.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中通过在水中透析去除所述有机溶剂。
27.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述巯基化聚己内酯是首先通过2-羟乙基-2-甲基-溴化丙酸酯引发聚己内酯开环聚合、然后与硫代乙酸钾反应形成硫酯、最后通过弱碱性试剂水解得到的端巯基聚己内酯。
28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述弱碱性试剂选自甲醇钠、碳酸钾、碳酸钠和水合肼中的1种或至少2种的混合。
29.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述巯基化亲水高分子是首先通过2-羟乙基-2-甲基-溴化丙酸酯引发亲水高分子原子转移自由基聚合、然后与硫代乙酸钾反应形成硫酯、最后通过弱碱性试剂水解得到的端巯基亲水高分子。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述弱碱性试剂选自甲醇钠、碳酸钾、碳酸钠和水合肼中的1种或至少2种的混合。
31.如权利要求1-7任一项所述的金纳米粒子光热疗剂在制备治疗癌症的治疗剂中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410080067.0A CN104888214B (zh) | 2014-03-06 | 2014-03-06 | 一种金纳米粒子光热疗剂及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410080067.0A CN104888214B (zh) | 2014-03-06 | 2014-03-06 | 一种金纳米粒子光热疗剂及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104888214A CN104888214A (zh) | 2015-09-09 |
| CN104888214B true CN104888214B (zh) | 2018-03-20 |
Family
ID=54021453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410080067.0A Active CN104888214B (zh) | 2014-03-06 | 2014-03-06 | 一种金纳米粒子光热疗剂及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104888214B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106729738B (zh) * | 2016-12-14 | 2019-07-16 | 苏州大学 | 一种枝状金铂双金属纳米粒子及其制备方法和应用 |
| CN106975755B (zh) * | 2017-03-27 | 2019-01-08 | 广西师范大学 | 一种水溶性透明质酸修饰的金纳米粒子聚集体HA-Cys-AuNPs及制备方法 |
| CN114671897B (zh) * | 2022-04-15 | 2024-07-02 | 山东师范大学 | 一种大小分离、类双层金纳米囊泡的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101362549B1 (ko) * | 2013-01-09 | 2014-02-25 | 성균관대학교산학협력단 | 미셀을 주형으로 이용한 금 나노입자의 제조방법 |
-
2014
- 2014-03-06 CN CN201410080067.0A patent/CN104888214B/zh active Active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Biodegradable Gold Nanovesicles with an Ultrastrong Plasmonic Coupling Effect for Photoacoustic Imaging and Photothermal Therapy;Peng Huang et al.;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20131206;第52卷;第13958-13964页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104888214A (zh) | 2015-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wibowo et al. | pH-triggered drug release controlled by poly (styrene sulfonate) growth hollow mesoporous silica nanoparticles | |
| He et al. | Functionalization of magnetic nanoparticles with dendritic–linear–brush-like triblock copolymers and their drug release properties | |
| Huo et al. | Controlling vesicular size via topological engineering of amphiphilic polymer in polymerization-induced self-assembly | |
| Teodorescu et al. | Poly (vinylpyrrolidone)–a versatile polymer for biomedical and beyond medical applications | |
| Hu et al. | Facile synthesis of superparamagnetic Fe3O4@ polyphosphazene@ Au shells for magnetic resonance imaging and photothermal therapy | |
| Xue et al. | Emerging functional nanomaterials for therapeutics | |
| Gao et al. | Mesoporous silica nanoparticles capped with graphene quantum dots as multifunctional drug carriers for photo-thermal and redox-responsive release | |
| WO2017054749A1 (zh) | 磁性靶标分离器械及应用 | |
| Zhang et al. | Structural difference in macro-RAFT agents redirects polymerization-induced self-assembly | |
| Andronescu et al. | Nanostructures for drug delivery | |
| Mu et al. | Unsaturated nitrogen-rich polymer poly (l-histidine) gated reversibly switchable mesoporous silica nanoparticles using “graft to” strategy for drug controlled release | |
| Divya et al. | In situ synthesis of metal nanoparticle embedded hybrid soft nanomaterials | |
| Farjadian et al. | Thermo-responsive nanocarrier based on poly (N-isopropylacrylamide) serving as a smart doxorubicin delivery system | |
| Alizadeh et al. | Electrochemically controlled release of anticancer drug methotrexate using nanostructured polypyrrole modified with cetylpyridinium: Release kinetics investigation | |
| CN103289099B (zh) | 一种两亲性酸敏性三元分子刷聚合物构筑酸敏型纳米胶囊 | |
| CN104888214B (zh) | 一种金纳米粒子光热疗剂及其制备方法和应用 | |
| CN107854449A (zh) | 一种具有药物控释性能的纳米复合微球及其制备方法和应用 | |
| CN106362162B (zh) | ZnO@PMAA-b-PHPMA量子点纳米材料及其制备和作为药物载体的应用 | |
| Ivanov et al. | Amphiphilic multicomponent molecular brushes | |
| Hegazy et al. | A facile design of smart silica nanocarriers via surface-initiated RAFT polymerization as a dual-stimuli drug release platform | |
| Poursalehi et al. | A simple strategy for chemo-photothermal ablation of breast cancer cells by novel smart gold nanoparticles | |
| CN104403041A (zh) | 具有Janus结构的pH响应型磁性复合微球及其制备方法 | |
| CN105518031A (zh) | 用于制备隐形纳米颗粒的方法 | |
| WO2014163310A1 (ko) | 거대 다공성 폴리메틸메타아크릴레이트 제조방법 | |
| CN106029802A (zh) | 具有高折射率基团的加成-断裂低聚物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |