CN104873481A - 甘草查尔酮a在制备防治肺纤维化药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域,涉及甘草查尔酮A的一种新用途,具体涉及甘草查尔酮A在防治肺纤维化药物中的应用及其制备方法,药效学试验证明甘草查尔酮A能明显改善肺纤维化动物肺组织相关生化指标及病理学的改变,从而为甘草查尔酮A防治肺纤维化提供实验依据。本发明所述药物可制成口服制剂、注射液、气雾剂或粉雾剂。甘草查尔酮A有很强的抗肺纤维化在作用,将甘草查尔酮A开发为抗肺纤维化的药品具有良好的社会效益和经济效益。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,涉及甘草查尔酮A的一种新用途,具体涉及甘草查尔酮A在防治肺纤维化药物中的应用及其制备方法。
背景技术
肺纤维化(pulmonary fibrosis,PF)是以弥漫性的肺泡炎、肺间质炎症和间质纤维化为组织学特点的一组疾病群,涵盖多种疾病,多数疾病缺乏有效的治疗手段,预后极差。因此,肺纤维化目前引起世界呼吸病学界的重视。目前,对肺纤维化的临床研究主要集中在特发性间质肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)方面,因其进展快、死亡率高被世界卫生组织(WHO)列为疑难疾病,也是遍及全世界的疾病。
肺纤维化的病理特点主要是长期肺部炎症肺泡持续性损伤,肺内间质细胞增生及细胞外基质的大量沉积和广泛的肺实质重建。各种因素损伤肺泡上皮细胞和血管内皮细胞后,均可引起肺泡巨噬细胞。中性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润,炎症细胞及其释放的细胞因子介导了早期的肺损伤,损伤的存在和反复而改变肺组织微环境,特别是肺泡腔,从而导致修复程序的失调,最终形成肺纤维化。
甘草查尔酮A(licochalcone A)是从甘草属植物(Glycyrrhiza)中分离纯化的黄酮类化合物。国内外资料显示,甘草查尔酮A有抗炎、抗癌、抗肿瘤、抑菌、体内代谢和抗疟抗寄生虫等方面的作用,并未见抗肺纤维化相关的报道。
发明内容
本发明的目的是介绍甘草查尔酮A的一种新用途,具体涉及甘草查尔酮A在防治肺纤维化药物中的应用。
甘草查尔酮A在制备防治肺纤维化药物中的应用。
进一步的,所述药物为预防和治疗肺纤维化的药物。
进一步的,所述药物以甘草查尔酮A为活性成分,单独或加入一种或多种药用辅料制备而成。
进一步的,所述药物剂型为口服制剂、注射剂、气雾剂或粉雾剂。
进一步的,所述口服制剂为胶囊剂、片剂或口服液剂型。
进一步的,所述气雾剂是由甘草查尔酮A、助溶剂、表面活性剂和抛射剂组成。
进一步的,所述粉雾剂是由甘草查尔酮A、生物粘附剂、表面活性剂和稀释剂组成。
由于本发明首次公开了甘草查尔酮A在抗肺纤维化方面的作用,以及在防治肺纤维化方面的应用,因此,将甘草查尔酮A单独或与其他活性成分或药用辅料制成的制剂,只要该制剂用于防治肺纤维化,无论以任何给药方式,均属于本发明的保护范围。
本发明的另一目的是公开了甘草查尔酮A用于防治肺纤维化药物剂型的制备方法。
甘草查尔酮A气雾剂的制备是将甘草查尔酮A、助溶剂和/或表面活性剂溶解后,经两步灌装法或冷灌法制备而成。
甘草查尔酮A粉雾剂的制备方法包括如下步骤:
1)将甘草查尔酮A与各辅料分别粉碎后,过筛,备用。
2)采用喷雾干燥技术、或冷冻干燥技术、或真空干燥技术,使甘草查尔酮A与具有生物粘附性的材料形成附聚物,选取符合粒径要求的附聚物,定量分装于胶囊内或泡囊内,即得本发明的制剂。
甘草查尔酮A有很强的抗肺纤维化在作用,将甘草查尔酮A开发为抗肺纤维化的药品具有良好的社会效益和经济效益,药效学试验证明甘草查尔酮A能明显改善肺纤维化动物肺组织相关生化指标及病理学的改变,从而为甘草查尔酮A防治肺纤维化提供实验依据。本发明所述药物可制成口服制剂、注射液、气雾剂或粉雾剂。
附图说明
图1为甘草查尔酮A口服给药对肺纤维化小鼠肺组织病理结构改变的影响(HE,100×),control为空白对照组,Model为模型组,LA 10mg/kg为口服LA 10mg/kg组。
图2为甘草查尔酮A口服给药对肺纤维化小鼠肺组织胶原沉积的影响(Masson,100×),control为空白对照组,Model为模型组,LA 10mg/kg为口服LA 10mg/kg组。
图3为甘草查尔酮A气雾剂对肺纤维化小鼠肺组织病理结构改变的影响(HE,100×),control为空白对照组,Model为模型组,LA 5min为吸入LA 5min组。
图4为甘草查尔酮A气雾剂对肺纤维化小鼠肺组织胶原沉积的影响(Masson,100×),control为空白对照组,Model为模型组,LA 5min为吸入LA 5min组。
图5为甘草查尔酮A粉雾剂对肺纤维化小鼠肺组织病理结构改变的影响(HE,100×),control为空白对照组,Model为模型组,LA powder为吸入LA粉雾剂组。
图6为甘草查尔酮A粉雾剂对肺纤维化小鼠肺组织胶原沉积的影响(Masson,100×),control为空白对照组,Model为模型组,LA powder为吸入LA粉雾剂组。
具体实施方式
本发明结合附图说明和实施例作进一步说明,但并不限制本发明的范围。
下列实施例中所用方法如无特别说明,均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或试剂,如无特殊说明均为市场购得。
实施例1甘草查尔酮A对博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化的作用
1.实验动物:
ICR小鼠,30只,雌性,购于浙江省实验动物中心,动物合格证编号:0012209,许可证号码SCXK(浙)2014-0001。购入后饲养于浙江大学实验动物中心IVC系统,温度:20~26℃,湿度40~70%;自由摄食饮水。
2.主要实验仪器:
Mettler Toledo AG245天平;FLUKO/F6高速匀浆机;Bio-Rad荧光定量PCR仪;OlympusBX51显微镜;Eppendorf Centrifuge 5804R离心机;Leica切片机包埋机。
3.主要试剂:
(1)注射用盐酸博莱霉素:15mg/瓶,批号140372,日本化药株式会社。
(2)SYBR Green、Oligo d(T)、反转录酶、RNA酶抑制剂均购于北京康为试剂生物有限公司。
(3)引物:由生工生物工程(上海)股份有限公司合成。
4.建立小鼠特发性肺纤维化模型:
乙醚麻醉小鼠,仰卧位,切开颈部皮肤,分离气管,用微量进样器向气管内喷入3mg/kg的博莱霉素(给药体积为10μl/10g体重);缝合皮肤,消毒。空白组气道内喷入相同容积的生理盐水。
5.分组给药:
小鼠分3组,每组10只,分别为:空白组、模型组和甘草查尔酮A(LA)10mg/kg组。各组小鼠于造模后第二天开始灌胃给药,每天1次,连续21天,模型组和空白对照组给予生理盐水。
6.检测指标:
末次给药后24小时,处死小鼠,分离气管,行气管插管,结扎左肺上叶,行肺泡灌洗,收集灌洗液(BALF)做白细胞计数,1500rpm/min离心10min,沉淀用于涂片做分类计数。左肺上叶上半部分液氮速冻后保存于-80度冰箱用于测定细胞因子,下半部分福尔马林溶液中固定,石蜡包埋、切片,做H&E染色和Masson’s染色,采用Image Pro软件分析胶原光密度值,做半定量分析。
7.结果
(1)甘草查尔酮A对博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠肺泡灌洗液中炎症的影响
小鼠气道滴入3mg/kg博莱霉素,21天后肺泡灌洗液中白细胞总数、中性粒细胞。淋巴细胞和巨噬细胞明显上升(p<0.001);LA 10mg/kg组能明显抑制肺泡灌洗液中的中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞,且均具有统计学差异(p<0.05~0.001)。见表1。
表1.甘草查尔酮A对肺纤维化小鼠BALF中炎症细胞的影响
表注:统计学:one way ANOVA,与Control组比较,###p<0.001;与Model组比较,*p<0.05、***p<0.001。
(2)甘草查尔酮A对肺纤维化小鼠肺组织中细胞因子表达的影响
小鼠气道喷入3mg/kg博莱霉素,21天后,肺组织中KC、IL-1β、IL-6、TGF-βmRNA表达较空白对照组明显上升(p<0.001);小鼠口服LA 10mg/kg后,能明显降低肺组织中以上细胞因子mRNA表达(p<0.05-0.001),见表2。
表2.甘草查尔酮A对肺纤维化小鼠肺组织中细胞因子表达的影响
表注:统计学:one way ANOVA,与Control组比较,###p<0.001;与Model组比较,*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
(3)甘草查尔酮A对肺纤维化小鼠肺组织病理结构改变的影响
小鼠气道喷入博莱霉素后,肺泡闭合,肺泡间质增生;HE染色结果显示,口服LA 10mg/kg21天,小鼠肺泡间质增生明显减轻,肺泡形态趋于完整,见附图1。Masson’s染色可见,小鼠气道喷入博莱霉素后,肺组织中胶原沉积,半定量分析结果显示,口服LA 10mg/kg能明显降低胶原沉积(p<0.01),见表3、附图2。
表3.甘草查尔酮A降低肺纤维化小鼠肺组织胶原沉积
表注:统计学:one way ANOVA,与Control组比较,###p<0.001;与Model组比较,**p<0.01。
8.结论
我们通过建立博来霉素诱导的小鼠特发性肺纤维化模型,验证甘草查尔酮A的抗肺纤维化作用,结果显示,甘草查尔酮A能明显抑制博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠肺泡灌洗液中炎症细胞;降低肺组织中KC、IL-1β、IL-6、TGF-βmRNA表达;改善肺纤维化小鼠肺组织病理结构改变;降低肺纤维化小鼠肺组织胶原沉积。综上结果显示,甘草查尔酮A有很强的抗肺纤维化作用。
实施例2甘草查尔酮A胶囊
处方(以1000粒计)
制备工艺
城区处方量的甘草查尔酮A、淀粉和羧甲基纤维素钠充分混合,过100目筛三次,混合均匀;加入10%的淀粉浆适量制软材,60℃干燥处理,用16目筛制粒后,加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀,用0号胶囊制成1000粒,每粒含甘草查尔酮A 30mg。
实施例3甘草查尔酮A气雾剂
将甘草查尔酮A用乙醇溶解后,两步法灌装充入HFA-134a即得。
实施例4甘草查尔酮A气雾剂
将甘草查尔酮A与乙醇和油酸溶解后,两步法灌装充入HFA-134a即得。
实施例5甘草查尔酮A气雾剂
将甘草查尔酮A、油酸、卵磷脂和乙醇溶解后,一步法灌装充入HFA-227和HFA-134a即得。
实施例6甘草查尔酮A粉雾剂
处方(以1000粒计):
工艺
将处方量的甘草查尔酮A、泊洛沙姆、1g羧甲基纤维素钠溶于或混悬于100ml水中,置冷冻干燥器中进行冻干,过100目筛,得附聚物。
将4g羧甲基纤维素钠、乳糖与甘露醇混匀后,用适量无水乙醇制软材,过30目筛制粒,置65℃烘箱约30min,取出,过40目筛,置65℃烘箱约30min,过80目筛,得载体。
将附聚物与载体充分混合均匀后,测含量,合格后再分装至1000粒胶囊中。
实施例7甘草查尔酮A粉雾剂
处方(以1000粒计):
工艺
将处方量的甘草查尔酮A、聚山梨酯80、1g羟丙基纤维素、β-环糊精溶于或混悬于100ml水中,置冷冻干燥器中进行冻干,过100目筛,得附聚物。
将1g羟丙基纤维素、乳糖与甘露醇混匀后,用适量无水乙醇制软材,过30目筛制粒,置65℃烘箱约60min,取出,过40目筛,置65℃烘箱约60min,过80目筛,得载体。
将附聚物与载体充分混合均匀后,测含量,合格后再分装至1000粒胶囊中。
实施例8实施例4样品气雾剂对博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化的作用
1.实验动物:
ICR小鼠,30只,雌性,购于浙江省实验动物中心,动物合格证编号:0012228,许可证号码SCXK(浙)2014-0001。购入后饲养于浙江大学实验动物中心IVC系统,温度:20~26℃,湿度40~70%;自由摄食饮水。
2.主要实验仪器:
Mettler Toledo AG245天平;FLUKO/F6高速匀浆机;Bio-Rad荧光定量PCR仪;OlympusBX51显微镜;Eppendorf Centrifuge 5804R离心机;Leica切片机包埋机。
3.主要试剂:
(1)注射用盐酸博莱霉素:15mg/瓶,批号140372,日本化药株式会社。
(2)SYBR Green、Oligo d(T)、反转录酶、RNA酶抑制剂均购于北京康为试剂生物有限公司。
(3)引物:由生工生物工程(上海)股份有限公司合成。
4.建立小鼠特发性肺纤维化模型:
乙醚麻醉小鼠,仰卧位,切开颈部皮肤,分离气管,用微量进样器向气管内喷入3mg/kg的博莱霉素(给药体积为10μl/10g体重);缝合皮肤,消毒。空白组气道内喷入相同容积的生理盐水。
5.分组给药:
小鼠分3组,每组10只,分别为:空白组、模型组和吸入实施例4样品5min组。各组小鼠于造模后第二天开始给药,吸入实施例4样品5min组向小鼠连续喷入实施例4样品5min,每5秒喷一次,每天给药1次,连续21天,模型组和空白对照组雾化吸入生理盐水5min。
6.指标检测:
末次给药后24小时,处死小鼠,分离气管,行气管插管,结扎左肺上叶,行肺泡灌洗,收集灌洗液(BALF)做白细胞计数,1500rpm/min离心10min,沉淀用于涂片做分类计数。左肺上叶上半部分液氮速冻后保存于-80度冰箱用于测定细胞因子,下半部分福尔马林溶液中固定,石蜡包埋、切片,做H&E染色和Masson’s染色,采用Image Pro软件分析胶原光密度值,做半定量分析。
7.结果
(1)实施例4样品对博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠肺泡灌洗液中炎症的影响
小鼠气道滴入3mg/kg博莱霉素,21天后肺泡灌洗液中白细胞总数、中性粒细胞。淋巴细胞和巨噬细胞明显上升(p<0.001);吸入实施例4样品5min能明显抑制肺泡灌洗液中的中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞,且均具有统计学差异(p<0.05~0.001)。见表4。
表4.实施例4样品对肺纤维化小鼠BALF中炎症细胞的影响
表注:统计学:one way ANOVA,与Control组比较,###p<0.001;与Model组比较,*p<0.05、***p<0.001。
(2)实施例4样品气雾剂对肺纤维化小鼠肺组织中细胞因子表达的影响
小鼠气道喷入3mg/kg博莱霉素,21天后,荧光定量PCR检测结果发现,肺组织中KC、IL-1β、IL-6、TGF-βmRNA表达较空白对照组明显上升(p<0.001);小鼠吸入实施例4样品5min后,能明显降低肺组织中以上细胞因子mRNA表达(p<0.05-0.001),见表5。
表5.实施例4样品对肺纤维化小鼠肺组织中细胞因子表达的影响
表注:统计学:one way ANOVA,与Control组比较,###p<0.001;与Model组比较,*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
(3)实施例4样品对肺纤维化小鼠肺组织病理结构改变的影响
小鼠气道喷入博莱霉素后,HE染色结果显示,肺泡闭合,肺泡间质增生;小鼠吸入实施例4样品5min,连续21天,小鼠肺泡间质增生明显减轻,肺泡形态趋于完整,见附图3。Masson’s染色可见,小鼠气道喷入博莱霉素后,肺组织中胶原沉积,半定量分析结果显示,吸入实施例4样品5min能明显降低胶原沉积(p<0.01),见表6、附图4。
表6.实施例4样品降低肺纤维化小鼠肺组织胶原沉积
表注:统计学:one way ANOVA,与Control组比较,###p<0.001;与Model组比较,**p<0.01。
8.结论
我们再次建立博来霉素诱导的小鼠特发性肺纤维化模型,验证甘草查尔酮A气雾剂的抗肺纤维化作用,结果显示,小鼠吸入实施例4样品5min能明显抑制博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠肺泡灌洗液中炎症细胞;降低肺组织中KC、IL-1β、IL-6、TGF-βmRNA表达;改善肺纤维化小鼠肺组织病理结构改变;降低肺纤维化小鼠肺组织胶原沉积。综上结果显示,甘草查尔酮A气雾剂有很强的抗肺纤维化作用。
实施例9实施例7样品对博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化的作用
1.实验动物:
ICR小鼠,30只,雌性,购于浙江省实验动物中心,动物合格证编号:0012228,许可证号码SCXK(浙)2014-0001。购入后饲养于浙江大学实验动物中心IVC系统,温度:20~26℃,湿度40~70%;自由摄食饮水。
2.主要实验仪器:
Mettler Toledo AG245天平;FLUKO/F6高速匀浆机;Bio-Rad荧光定量PCR仪;OlympusBX51显微镜;Eppendorf Centrifuge 5804R离心机;Leica切片机包埋机。
3.主要试剂:
(1)注射用盐酸博莱霉素:15mg/瓶,批号140372,日本化药株式会社。
(2)SYBR Green、Oligo d(T)、反转录酶、RNA酶抑制剂均购于北京康为试剂生物有限公司。
(3)引物:由生工生物工程(上海)股份有限公司合成。
4.建立小鼠特发性肺纤维化模型:
乙醚麻醉小鼠,仰卧位,切开颈部皮肤,分离气管,用微量进样器向气管内喷入3mg/kg的博莱霉素(给药体积为10μl/10g体重);缝合皮肤,消毒。空白组气道内喷入相同容积的生理盐水。
5.分组给药:
小鼠分3组,每组10只,分别为:空白组、模型组和实施例7样品组。各组小鼠于造模后第二天开始给药,实施例7样品组向小鼠气道内喷入实施例7样品一粒,每天给药1次,连续21天,模型组和空白对照组给予溶媒。
6.指标检测:
末次给药后24小时,处死小鼠,分离气管,行气管插管,结扎左肺上叶,行肺泡灌洗,收集灌洗液(BALF)做白细胞计数,1500rpm/min离心10min,沉淀用于涂片做分类计数。左肺上叶上半部分液氮速冻后保存于-80度冰箱用于测定细胞因子,下半部分福尔马林溶液中固定,石蜡包埋、切片,做H&E染色和Masson’s染色,采用Image Pro软件分析胶原光密度值,做半定量分析。
7.结果
(1)实施例7样品对博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠肺泡灌洗液中炎症的影响
小鼠气道滴入3mg/kg博莱霉素,21天后肺泡灌洗液中白细胞总数、中性粒细胞。淋巴细胞和巨噬细胞明显上升(p<0.001);气道内喷入实施例7样品后能明显抑制肺泡灌洗液中的中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞,且均具有统计学差异(p<0.01~0.001)。见表7。
表7.实施例7样品对肺纤维化小鼠BALF中炎症细胞的影响
表注:统计学:one way ANOVA,与Control组比较,###p<0.001;与Model组比较,*p<0.05、***p<0.001。
(2)实施例7样品气雾剂对肺纤维化小鼠肺组织中细胞因子表达的影响
小鼠气道喷入3mg/kg博莱霉素,21天后,荧光定量PCR检测结果发现,肺组织中KC、IL-1β、IL-6、TGF-βmRNA表达较空白对照组明显上升(p<0.01-0.001);小鼠吸入实施例7样品后,能明显降低肺组织中以上细胞因子mRNA表达(p<0.05-0.001),见表8。
表8.实施例7样品对肺纤维化小鼠肺组织中细胞因子表达的影响
表注:统计学:one way ANOVA,与Control组比较,##p<0.01,###p<0.001;与Model组比较,*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
(3)实施例7样品对肺纤维化小鼠肺组织病理结构改变的影响
小鼠气道喷入博莱霉素后,HE染色结果显示,肺泡闭合,肺泡间质增生;小鼠吸入实施例7样品后,连续21天,小鼠肺泡间质增生明显减轻,肺泡形态趋于完整,见附图5。Masson’s染色可见,小鼠气道喷入博莱霉素后,肺组织中胶原沉积,半定量分析结果显示,吸入实施例7样品能明显降低胶原沉积(p<0.01),见表9、附图6。
表9.实施例7样品降低肺纤维化小鼠肺组织胶原沉积
表注:统计学:one way ANOVA,与Control组比较,###p<0.001;与Model组比较,**p<0.01。
8.结论
我们再次建立博来霉素诱导的小鼠特发性肺纤维化模型,验证甘草查尔酮A粉雾剂的抗肺纤维化作用,结果显示,小鼠吸入实施例7样品后能明显抑制博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠肺泡灌洗液中炎症细胞;降低肺组织中KC、IL-1β、IL-6、TGF-βmRNA表达;改善肺纤维化小鼠肺组织病理结构改变;降低肺纤维化小鼠肺组织胶原沉积。综上结果显示,甘草查尔酮A粉雾剂有很强的抗肺纤维化作用。
最后,还需要注意的是,以上列举的仅是本发明的具体实施例子。显然,本发明不限于以上实施例子,还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形,均应认为是本发明的保护范围。
Claims (10)
1.甘草查尔酮A在制备防治肺纤维化药物中的应用。
2.根据权利要求书1所述应用,其特征在于:所述药物为预防和治疗肺纤维化的药物。
3.根据权利要求书1所述应用,其特征在于:所述药物以甘草查尔酮A为活性成分,单独或加入一种或多种药用辅料制备而成。
4.根据权利要求书1或3所述应用,其特征在于:所述药物剂型为口服制剂、注射剂、气雾剂或粉雾剂。
5.根据权利要求书4所述应用,其特征在于:所述口服制剂为胶囊剂、片剂或口服液剂型。
6.根据权利要求书4所述应用,其特征在于:所述气雾剂是由甘草查尔酮A、助溶剂、表面活性剂和抛射剂组成。
7.根据权利要求书6所述应用,其特征在于:所述气雾剂是通过将甘草查尔酮A、助溶剂和/或表面活性剂溶解后,经两步灌装法或冷灌法制备而成。
8.根据权利要求书4所述甘草查尔酮A的应用,其特征在于:所述粉雾剂是由甘草查尔酮A、生物粘附剂、表面活性剂和稀释剂组成。
9.根据权利要求8所述甘草查尔酮A的应用,其特征在于:所述粉雾剂的组分及配比如下:
10.根据权利要求书8所述应用,其特征在于:所述粉雾剂的制备方法,包括如下步骤:
1)将甘草查尔酮A与各辅料分别粉碎后,过筛,备用。
2)采用喷雾干燥技术、或冷冻干燥技术、或真空干燥技术,使甘草查尔酮A与具有生物粘附性的材料形成附聚物,选取符合粒径要求的附聚物,定量分装于胶囊内或泡囊内,即得本发明的复方制剂。
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2015
- 2015-05-22 CN CN201510268709.4A patent/CN104873481A/zh active Pending
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Non-Patent Citations (1)
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