CN104870092A

CN104870092A - 用于样本的摄取和处理的盒

Info

Publication number: CN104870092A
Application number: CN201380062418.9A
Authority: CN
Inventors: M.W.J.普林斯; G.J.维霍伊克
Original assignee: Koninklijke Philips Electronics NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 2012-11-29
Filing date: 2013-11-26
Publication date: 2015-08-26
Also published as: WO2014083496A1; EP2925446A1; US20150314288A1; US10525465B2

Abstract

本发明涉及具有连接到化验腔（120）和吸入储液器（140）的入口部分（110）的盒（100）。入口部分（110）被设计用于样本介质（例如来自患者的血液）的直接摄取。在该摄取期间，在化验腔（120）中捕获空气，这防止介质到化验腔（120）内的过早进入。介质到化验腔（120）的转移可因此在稍后时间，例如通过打开连接到化验腔（120）的排气端口（121）来可控地发起。

Description

用于样本的摄取和处理的盒

技术领域

本发明涉及一种盒和一种用于盒中的介质的摄取和处理的方法。

背景技术

WO2010/070521A1公开了一种感测设备，其中从入口端口沿着通道转移样本直到其到达流量阻塞器。然后可通过改变流量阻塞器的一侧或两侧上的压力来将该样本传递到测量腔。

发明内容

将期望的是具有允许对盒中的样本的更鲁棒和/或用户友好的处置的手段。

该顾虑通过根据权利要求1所述的盒、根据权利要求12所述的方法和根据权利要求13所述的用途来解决。在从属权利要求中公开了优选实施例。

本发明的第一实施例涉及一种用于介质（例如如血液、唾液或尿的生物样本流体）的摄取和处理的盒。盒一般是可交换元件或单元，可以利用其将样本介质提供给用于处理的装置。其将通常是对于单个样本仅使用一次的一次性部件。盒包括以下部件：

a) 具有（至少）一个入口的入口部分，经由该入口可获得将被处理的介质。

b) 腔，在其中可处理所述介质。为此原因，该腔将在下文中被称为“化验腔”。

c) 在下文中将被称为“吸入储液器”的另外腔。

此外，提到的化验腔和吸入储液器应当连接到入口部分，以使得当介质填充入口部分时在化验腔中捕获一定量空气。

应当注意到，词语“空气”应当被理解为用于最初填充化验腔（以及通常还填充吸入储液器和入口部分）的任何气体的一般术语。在该词语的较窄含义中的空气之外，这可例如是惰性气体。

通常，当介质填充入口部分时，在吸入储液器中捕获第二量的空气。在化验腔和/或吸入储液器中的空气的捕获通常要求：所述腔和所述储液器在该阶段处仅经由入口部分连接到环境（否则，空气将经由其它连接逃离）。

盒具有以下优势：其入口部分可首先被填充有将被处理的介质，其中在化验腔中的捕获的空气保证了该介质不立即前进到化验腔。介质到化验腔中的传输可因此以精确受控方式来稍后完成，这对于很多处理流程，特别是对于精确测量来说是令人满意的。吸入储液器变成在该过程中是有利的，因为其允许对介质的更好可再生和更鲁棒摄取，直到其中其不进入化验腔的程度。

化验腔和入口部分优选通过毛细通道，即具有允许介质在操作的第二阶段中通过毛细力的前进的特征（参见第16行）的通道连接。对于水介质，毛细通道将例如通常具有亲水表面和小于大约1mm，优选小于大约0.1mm的内部尺寸（其中对于任意几何结构的通道，所述尺寸被定义为完全容纳到该通道中的最大球体的直径）。提供毛细通道具有以下优势：将被处理的介质将“自动”被从入口部分转移到化验腔，前提是该转移不被反压力（因为其应当是在入口部分的最初填充之后的情况）停止。

化验腔可优选连接到出口或包括出口，出口将在下文被称为“排气端口”并且在利用将被处理的介质填充入口部分期间是闭合的。如其名称所隐含的，排气端口在其打开之后允许在化验腔中捕获的空气的逃离。排气端口的打开因此特别允许在入口部分中获得的介质到化验腔内的进一步转移。

排气端口可例如通过可控阀来闭合。因为排气端口通常需要仅被打开一次（用于在一次性盒中启动化验），所以其还可以通过最初闭合的箔或膜实现，其中所述箔或膜被刺穿和破坏以便启动化验腔的填充。

在盒的另一实施例中，化验腔、入口部分和/或吸入储液器连接到压力致动器以用于控制其压力（或更精确地，控制分别填充化验腔或入口部分的空气或其它介质的压力）。连接到化验腔的压力致动器可例如被用于在入口部分的最初填充之后在所述腔中生成欠压，因此诱导介质进入到化验腔内。可以利用连接到入口部分的生成过压力的压力致动器来实现相同结果。

根据另一实施例，可以在入口部分和化验腔之间的连接中布置流量阻塞器。这样的流量阻塞器允许对介质从入口部分到化验腔的转移的改进控制，因此进一步增大盒的使用的鲁棒性。

前文提到的流量阻塞器可例如包括可以在外部控制的阀。附加地或替代地，其可包括压力控制阀，即如果在一侧或两侧上存在特殊压力和/或压力差则打开和关闭的阀。这样的压力控制阀的优势在于：其不要求外部控制，但是分别取决于入口部分和化验腔中的压力来自动工作。

压力控制阀可以特别是二极管阀或单向阀，即仅在第一侧上的压力比第二侧上的压力更高（更高了给定差别）时打开的阀，因此允许仅在从第一到第二侧的一个方向上的流量。

在再另一实施例中，在入口部分和化验腔之间的流量阻塞器可以包括介质排斥的表面涂层。如果应当处理水介质，则介质排斥的表面涂层可以例如是疏水的。这样种类的流量阻塞器在入口部分和化验腔之间的毛细连接中是特别有用的。

入口部分可优选包括相同提取元件，例如用于从生物器官提取样本的针或针阵列。单个盒则允许样本介质的提取、摄取和处理两者。

入口部分可以可选地在盒的使用之前，即在介质的摄取之前是闭合的。这样的闭合防止盒的敏感内部部件的污染。

根据前文提到的实施例的进一步发展，可以在介质摄取到入口部分之前，在入口部分、化验腔和/或吸入储液器中提供欠压（相对于环境大气压力）。这样的欠压可以例如在盒的制造期间生成并且利用前文提到的入口部分相对于环境的闭合的帮助来维持。一旦该介质可进入入口部分并且被暴露在欠压下，就可以使用欠压以用于自动将介质吸入入口部分。

为了最小化进入吸入储液器（并且因此通常丧失其他处理目的）的介质的量，可以可选地将流量阻塞器布置在吸入储液器中，特别是靠近其入口。

具有化验腔和入口部分的盒可以是整体式部件。根据另一实施例，化验腔和入口部分可以被布置在（两个）不同部分中，该不同部分可以相互耦合以构成整个盒。在该情况下，入口部分可以可选地独立于化验腔来使用。

本发明进一步涉及用于具有入口部分、化验腔和吸入储液器的盒中的介质的摄取和处理的方法，其中化验腔和吸入储液器连接到入口部分。该方法包括以下步骤：

a) 将介质摄取到盒的入口部分中，直到该摄取被在化验腔中和吸入储液器中捕获的空气中所建立的反压力停止。

b) 将前文提到的介质转移到化验腔中。

该方法可特别利用上文描述的类型的盒来执行。该方法和该盒是相同创新概念（即介质的摄取，直到其被化验腔和吸入储液器中的反压力停止）的不同实现。提供用于这些实现之一的解释和定义因此对于其它实现也是有效的。

介质到化验腔中的转移（步骤b）可以特别通过化验腔中和/或入口部分中的压力的改变来实现。附加地或替代地，连接到化验腔的排气端口可以是打开的，因此允许空气从化验腔的逃离。

本发明还涉及上述类型的盒在分子诊断、生物样本分析、化学样本分析、食品分析和/或法医分析中的使用。分子诊断可以例如利用直接或间接附着到目标分子的磁珠或荧光颗粒的帮助来完成。

附图说明

根据下文描述的实施例，本发明的这些和其它方面将是清楚的，并且将参考下文描述的实施例来阐明本发明的这些和其它方面。

在图中：

图1示意性示出根据本发明的第一实施例的具有化验腔和入口部分的盒的侧视图；

图2示出在样本介质的摄取之后图1的盒；

图3示出图1的盒的变型，其中化验腔和入口部分容纳在不同部分中，而在它们之间具有二极管阀。

相同参考数字或以100的整数倍区别的数字在图中指代相同或相似的部件。

具体实施方式

简单和高质量样本获取对于快速生物感测应用是重要的，以便保证甚至在具有很少控制的环境（例如在实验室之外并且借助非专业用户）中的可靠结果。优选地，在仅小样本体积上完成可靠测量，并且样本获取不应当产生疼痛。得到小流体样本的方法包括例如针刺、针、毛细管等。

对于生物感测应用，重要的是与随后处理组合看待样本获取，即盒和读出器技术（假定在盒中处置样本）。用于快速生物感测的技术的示例是由申请人开发的Magnotech®技术。将在下文中描述的盒可以（尤其）供该生物感测技术来使用。

根据本发明的第一实施例的盒100在图1和2中的截面侧视图中示意性示出。盒100包括被设计为允许样本介质（例如来自患者的血液）的摄取的入口部分110。为此目的，入口部分110被设置有适当的样本进入端口111，例如可刺进生物对象中以用于血液或其它身体流体的提取的箔、皮肤粘合剂、针或尖刺。

入口部分110经由通道130连接到化验腔120。化验腔120可以例如在其表面上被设置有采集站（例如抗体）以用于利用样本介质执行检测化验（参见WO2010/070521A1）。通道130和化验腔120的总体积被标注为V₁。化验腔120附加地包括排气端口121，其在盒100的最初状态中（图1、2）被一些可刺穿膜或箔122闭合。

盒100还包括具有体积V_SR并且连接到入口部分110的吸入储液器140。

图2示出在入口部分110已被样本介质SF填充之后的同一盒100（我已首先阅读权利要求并且好奇SF表示什么。如果我是正确的话，你在第26行中第一次限定它）。如果盒100的内部（即入口部分110、化验腔120和吸入储液器140）被填充有具有欠压p₀（即p₀>p_at，而p_at是环境压力；在绝对值中，如果p₀<950hPa则这可实现）的气体（在下文中简单地标注为“空气”）的话，可“自动”实现该填充。在样本摄取的激活之后（例如当针111刺穿到生物对象中时），[这的弱点是针最初必须闭合并且当被激活时必须打开，我们在此不描述对于其的解决方案]样本流体SF移动到入口部分110中。在利用样本流体填充入口部分之后，空气向着化验腔120和吸入储液器140移位。所捕获的气体正被压缩，并且在化验腔120和吸入储液器140中建立压力。在一定总量的流体转移之后，气体压缩将足够高并且由此阻碍入口部分110的进一步填充。因此，入口部分110被样本流体SF的填充可以通过使气体被捕获在盒100中来控制。

如果期望进一步的填充（例如以使能完全润湿和在化验腔120中的生物感测化验的开始），压缩的空气需要被释放。这可通过机械障碍的释放或通过吸入的应用（未示出）来完成。优选实施例是排气端口121的箔122在化验腔120的末端处被刺穿，从而填充过程可继续，例如通过毛细力来驱动。

可以在盒100中标识以下体积：

- V₁，化验腔120和通道130（在分支处开始到吸入储液器140）的总体积；

- V_AC，具有时间严格过程的化验腔的体积。

化验腔可例如包含涂布抗体的纳米颗粒123并且潜伏过程的时序可能是关键的[重要可能是比关键更好的用词]。V_AC内部的潜伏过程因此应当不受样本获取过程影响。而且，关键化验应当与来自外部的潜在干扰（例如用户移动、压力冲击、样本获取的持续时间、盒100与生物对象的分离等）无关。

如上文解释的，在样本获取的激活之后，盒100中的压力等于p₀。当样本流体SF进入时，因为流体位移并且压缩气体，所以盒中的气体压力增大。当样本流体达到吸入储液器140的开口时，压力被定义为p₁。之后，样本流体SF将进入吸入储液器140以及化验腔120，直到已建立足够的反压力。当从生物对象释放盒时，盒100中的样本流体和气体达到环境压力p_at。

由于盒中的寄生气囊或气体泄漏，或由于在介质中溶解并且在填充过程期间释放的气体，样本流体SF的摄取可能变化。为了改进填充过程的气体容限，已添加了体积V_SR的吸入储液器140。压力p₁（当样本流体到达吸入储液器140的开口时达到的）应当足够低以可靠地将样本流体SF拉到入口部分内；但是p₁不应当太低，否则化验腔V_AC可能被过早地润湿。

我们可在以下简化假定下做出p₁的下边界的粗略估计：从样本流体已到达吸入储液器140的开口的时刻开始，部分V₁（即化验腔120和通道130）中所捕获的气体的总质量是恒定的。使用理想气体定律，我们找到以下等式：

p_at·V_AC ≤ p₁·V₁

在该简化假定下，该等式说明了p₁不应当太低，否则当气体压力达到大气压力时，化验腔V_AC可能已经变得润湿。考虑到p₁由盒中的最初压力p₀和入口部分、化验腔和吸入储液器的总体积确定的事实，等式包括用于盒和最初压力p₀的设计的边界条件。

盒100的优势是由于附加的吸入储液器140，盒压力p₁被良好限定。

为了限制到吸入储液器140内的样本流体SF的损失，可以可选得添加毛细阻塞器到吸入储液器140（例如通过吸入储液器140的入口的疏水涂层来实现）。

化验腔体积V_AC的未润湿引起盒中的化验的时间延迟。化验将仅在给出触发从而V_AC被润湿时开始。V_AC的润湿可通过打开排气（气体可经由排气离开）来激活。例如，可以移除机械障碍，可刺穿排气密封（通过读出器设备或通过用户的动作），可释放机械槽口，可剥去箔等。

在由图1二回描绘的替代实施例中，吸入储液器140位于化验腔120的下游，即化验腔120位于吸入储液器140和入口部分110之间。

以与图1的实施例中的方式相同的方式，当包括在盒100’中的气体处于等于（V_SR+V_AC）的体积中时找到流体样本SF之间的均衡——唯一区别是V_SR在该替代实施例中位于V_AC的下游，而不像图1中那样位于上游。实际体积和尺寸可以对于两个情况稍微不用，以便得到液体的适当停止位置。

图1、1二回和2的盒100是以在此通过入口部分110实现的样本获取单元（“STU”）和在此通过化验腔120实现的检测化验单元（“DAU”）被集成在单件中的意义而言的“完全集成盒”的示例。

使用这样的盒的一种方法是用户将样本放入盒中，同时其在相关联的读出器装置之外，并且然后将加载的集成盒放入所述读出器中。该方式的优势是用户可在不具有读出器的情况下获取样本，选择身体上的采样区域的自由，患者移动的自由，远离读出器位置的采样位置的自由，可能的患者的较小压力（盒接近患者，患者不被拉向读出器）。

使用这样的盒的另一方法是用户将样本放入盒中，同时盒在读出器内部。该方式的优势是读出器控制并且监测采样过程以及可以从读出器中的库存（例如回转车）馈送盒。

图3示出作为图1和2的盒100的变型的盒200。与第一盒100的那些类似或相同的部件被标注有增大100的相同参考数字。在下文中，仅更详细描述与其的区别。

第一区别是盒200包括两个部分201和202。第一部分201包含化验腔220和通道230的节段，而第二部分202包含入口部分210、吸入储液器240和通道230的其余部分。第一部分201和第二部分202可利用例如通道230的中间的插头和插座类型的连接单元232耦合。

图3的盒200是具有单独的样本获取单元（“STU”）和检测化验单元（“DAU”）的盒的示例。

使用这样的盒的一种方法是用户将样本取到STU中，将DAU插入读出器，并且当其处于读出器中时将填充后的STU按到DAU上。该方式的优势是可以从读出器中的库存（例如回转车）馈送DAU。

使用这样的盒的另一方法是用户将样本取到STU中，在其处于读出器中之前将填充后的STU按到DAU上，并且在此之后将STU与DAU一起按到读出器中。

盒200的第二变型包括在通道230中的流量阻塞器，例如被实现为二极管或单向阀231。二极管阀是对于在一个方向（欠压）中的流量是闭合并且对于在另一方向（过压）中的流量是打开的阀。当入口部分210被施加到入口部分210的欠压填充时，二极管阀231是闭合的，因为化验腔220处于较高压力。当入口部分210的填充完成时，施加压力到入口部分210（例如通过机械力或通过示出的压力生成器212）；这在入口部分210中生成相对于化验腔220的过压，并且因此驱动样本流体SF经由通道230进入化验腔220。优选的是，当施加过压时，被从中获取样本流体的生物对象（例如手指尖）维持在进入端口211上；否则流体可能泄露到进入端口211之外。

替代二极管阀231，可以在通道230中存在另一类型的机械阀，例如生成力并且闭合通道230的槽口（未示出）。最初，这样的机械阀将是闭合的。在入口部分210已被填充（例如通过欠压）之后，机械阀将打开并且化验腔120将被填充，例如由于经由化验腔施加的吸力，或由于通道230中的毛细力。

在再另一实施例中，通过毛细阻塞器（包括例如疏水材料和/或弯月面阻塞几何结构）来阻碍化验腔的湿润。当入口部分被填充有样本流体时，例如通过经由化验腔施加的吸力，化验腔被填充直到其中流体弯月面满足疏水停止的程度。通过拉动弯月面跨越毛细阻塞器来激活化验。该激活可通过在入口部分上施加增大的压力（例如通过体积减小）或通过在化验腔的一侧上施加增大的吸力来完成。毛细阻塞器需要能够承受压力差，例如在填充期间施加的吸压力，或由于重力而在设备中出现的流体静力学压力。优选地，毛细阻塞器具有小的直径或是多个小直径开口的平行布置。

在可能与之前实施例一起使用的再另一实施例中，盒200的设计使得在样本摄取之后，流体弯月面处于第一节段201中，超出连接单元232，但是不润湿化验腔220（化验腔220中和附近剩余的直到流体弯月面的气体体积然后等同于图2的V_AC）。以该方式，实现了随后的毛细转移（用于一旦例如排气端口221打开就填满化验腔220）不包括弯月面越过该连接（其可能倾向于故障）。

总之，已经描述盒的实施例，所述盒具有连接到化验腔和吸入储液器的入口部分。入口部分被设计用于样本介质（例如来自患者的血液）的直接摄取。在该摄取期间，在化验腔中并且通常还在吸入储液器中捕获空气，这防止介质到化验腔内的过早进入。介质到化验腔的转移可因此在稍后时间，例如通过打开连接到化验腔的排气端口来可控地发起。

根据描述的实施例的盒包括具有以下优选特征的样本获取单元（STU）和检测化验单元（DAU）：

该STU包含四个功能模块：

- 样本进入端口或入口部分（具有例如针、箔、皮肤粘合剂）；

- 样本或化验腔；

- 吸入机构（例如预加载真空、真空生成模块）；

- 提取端口（例如隔膜、到DAU的出口）。

STU-DAU接口包括：

- 通道；

- 可选的：阀调机构（例如毛细阻塞器、可刺穿粘弹性介质、可释放机械障碍、利用排气刺穿的DAU中的气体捕获、二极管阀）。

DAU包含：

- 样本入口端口；

- 通道；

- 转移机构（例如毛细力、重力、预加载真空、生成的真空、机械体积移位泵）；

- 化验腔（例如磁纳米颗粒、生物感测表面）。

在上述部件上分布的可选功能是：

- 样本过滤；

- 试剂储存和释放；

- 样本充足性传感器/指示器。

图3的盒200的替代实施例是图3二回的盒200’，其与图3的盒200相同，除了第一部分201’包含吸入储液器240，另外包含化验腔220和通道230'的一节段，而第二部分202’不包含任何吸入储液器但是仍然包含入口部分210和通道230’的其余部分。如在图3的实施例中那样，第一部分201和第二部分202’可以利用例如通道230’的中间的插头和插座类型的连接单元232’来耦合。附加地，类似于图3的盒200，盒200’的第二变型可包括在通道230’中的流量阻塞器（例如被实现为二极管或单向阀231’）。该流量阻塞器231’可位于通道230’的一个或其它节段上。吸入储液器240可位于其下游的化验腔220（图3二回）的上游（未示出）。

尽管已经在图和前述描述中详细图示和描述了本发明，但是这样的图示和描述应当被认为是说明性或示例性而不是限制性的；本发明不限于所公开的实施例。本领域技术人员根据对图、公开文本和所附权利要求的研究，在实践所要求保护的发明时可理解和实现公开的实施例的其它变型。在权利要求中，词语“包括”不排除其它元素或步骤，并且不定冠词“一”或“一个”不排除多个。单个处理器或其它单元可满足在权利要求中记载的若干项的功能。在相互不同的从属权利要求中记载某些措施的单纯事实不表明这些措施的组合不能被用于改进。计算机程序可被存储/分布在适当介质上，例如与其它硬件一起或作为其它硬件的部分供应的光学存储介质或固态介质，但还可以以其它形式分布，例如经由互联网或其它有线或无线电信系统。权利要求中的任何参考标记都不应当被解释为限制范围。

Claims

1. 一种用于介质或样本流体（SF）的摄取和处理的盒（100、200），包括：

a) 具有入口（111、211）的入口部分（110、210），经由所述入口（111、211）能够获得所述介质（SF）；

b) 化验腔（120、220），在其中能够处理所述介质；

c) 吸入储液器（140、240）；

其中所述化验腔（120、220）和所述吸入储液器（140、240）连接到所述入口部分（110、210），使得当所述介质填充所述入口部分时在所述化验腔中捕获一定量的空气。

2. 根据权利要求1所述的盒（100、200），

特征在于，所述化验腔（120、220）和所述入口部分（110、210）通过毛细通道（130、230）连接。

3. 根据权利要求1所述的盒（100、200），

特征在于，所述化验腔（120、220）连接到排气端口（121、221）或包括排气端口（121、221），所述排气端口（121、221）在所述入口部分（110、210）的所述填充期间是闭合的。

4. 根据权利要求1所述的盒（200），

特征在于，所述化验腔（220）和/或所述入口部分（210）和/或所述吸入储液器（240）连接到压力致动器（212）以用于控制其内部压力。

5. 根据权利要求1所述的盒（200），

特征在于，在所述入口部分（210）和所述化验腔（220）之间的所述连接（230）中布置流量阻塞器（231）。

6. 根据权利要求5所述的盒（200），

特征在于，所述流量阻塞器包括能够外部控制的阀、压力控制的阀、特别是二极管阀（231）、或介质排斥的表面涂层。

7. 根据权利要求1所述的盒（100、200），

特征在于，所述入口部分（110、210）包括样本提取元件（111、211），特别包括针或针阵列。

8. 根据权利要求1所述的盒（100、200），

特征在于，所述入口部分（110、210）在使用之前相对于环境是闭合的。

9. 根据权利要求1所述的盒（100、200），

特征在于，在所述介质（SF）到所述入口部分（110、210）的所述摄取之前，在所述入口部分（111、210）、所述化验腔（120、220）和/或所述吸入储液器（140、240）中存在欠压（p₀）。

10. 根据权利要求1所述的盒（100、200），

特征在于，将流量阻塞器布置在所述吸入储液器（140、240）中。

11. 根据权利要求1所述的盒（200），

特征在于，所述化验腔（220）和所述入口部分（210）被布置在能够相互耦合的不同部分（201、202）中。

12. 一种用于在盒（100、200）中对介质（SF）的摄取和处理的方法，所述盒具有连接到入口部分（110、210）的化验腔（120、220）和吸入储液器（140、240），所述方法包括以下步骤：

a) 将所述介质（SF）摄取到所述盒的所述入口部分（110、210）中，直到其被在所述化验腔（120、220）和所述吸入储液器（140、240）中捕获的空气中所建立的反压力停止；

b) 通过改变所述化验腔（120、220）和/或所述入口部分（110、210）中的压力来将所述介质传递到所述化验腔（120、220）上。

13. 根据权利要求1所述的盒（100、200）在分子诊断、生物样本分析、化学样本分析、食品分析和/或法医分析中的用途。