CN104844660A - 一种氟苯钌化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氟苯钌化合物及其制备方法和用途。其结构为：
Description
技术领域
本发明涉及一种钌化合物制备领域，更具体地说，本发明涉及一种氟苯钌化合物及其制备方法和用途。
背景技术
肝癌是指发生于肝脏的恶性肿瘤，包括原发性肝癌和转移性肝癌两种，人们日常说的肝癌指的多是原发性肝癌。原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，根据最新统计，全世界每年新发肝癌患者约六十万，居恶性肿瘤的第五位。原发性肝癌按细胞分型可分为肝细胞型肝癌、胆管细胞型肝癌及混合型肝癌。
造成淋巴癌的可能原因包含免疫系统的缺失、病毒感染、放射线或药物的使用以及遗传等。研究指出淋巴癌于各个年龄层的发病率很平均，且男女的发病人数比例约相等，淋巴癌最常以淋巴腺肿大为早期症状，尤其好发于颈部、腋下或腹股沟等部位的淋巴节，且常为无痛性成串的淋巴节肿大，有些患者会出现全身性症状，如发烧、夜间盗汗、体重减轻、长期倦怠感或无力感、皮肤痒发疹等征候。此外，有约三分之一淋巴癌的初发病灶不在淋巴腺，而发生于内脏器官，如胃、大小肠、肺的纵膈腔等，其症状包含胃痛、胃出血、肠阻塞、或肺部呼吸困难等。
1965年美国密歇根州立大学的生物物理学教授Rosenberg和Van Camp等在研究中发现顺铂具有潜在的抗癌活性，随后顺铂进入了诸多研究人员的视线。在过去的二十年中，金属配合物抗肿瘤药物成为治疗癌症的主要药物。但是，目前运用于临床化疗或辅助的数十种抗肿瘤药物，仅对部分肿瘤的治疗具有较好的治愈效果。因此，制备新的金属化合物药物有目的的针对肝癌和淋巴癌的进行治疗具有重要意义。
氟苯水杨酸类化合物是一种含氟原子的化合物。由于氟原子半径小、又 具有最大的电负性，所形成的C-F键能要比C-H键能大得多，增加了含氟有机物的稳定性，且由于氟原子的体积小，因而常认为是H原子的非经典的电子等排体，易产生拮抗作用，不干扰含氟药物与相应细胞受体间的相互作用，能在分子水平代替正常代谢药物，欺骗性地掺入生物大分子，导致致死合成。当药物分子中引入氟原子时，其电效应和模拟效应不仅改变了分子内部电子密度的分布，而且还能提高化合物的脂溶性和渗透性，在生物膜上的溶解性得到增强，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。所以含氟药物具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等特点。因此含氟药物的研究开发具有非常重大的意义。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种氟苯钌化合物，用于制备肝癌和淋巴癌药物。
本发明还有一个目的是提供一种氟苯钌化合物，提高药物的脂溶性和渗透性，在生物膜上的溶解性得到增强，促进其在生物体内吸收与传递速度，使生理作用发生变化。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种氟苯钌化合物，所述氟苯钌化合物具有(I)的结构：
一种氟苯钌化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将1-6g的水合三氯化钌和30-80mL的γ-松油烯溶于70-200mL的无水乙醇，加热回流搅拌6小时，静置析出得到具有式(II)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌；
步骤二、称取8-12g的二氟苯水杨酸溶解于40-80mL的溶剂中，加入催化剂4-8g的N，N-二甲基甲酰胺，之后加入取代苯乙酰氯，在65-75℃下反应8-12小时，去除溶剂后，得到具有式(III)的化合物，即苯乙酰氟苯水杨酸；
步骤三、将1-3g的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌和3-9g的苯乙酰氟苯水杨酸溶解于80-100mL的四氢呋喃中，在65-75℃下反应6-10小时，提纯，即得。
优选的是，其中，所述步骤一中水合三氯化钌为钌重量含量45％的水合三氯化钌；所述γ-松油烯的纯度为70％。
优选的是，其中，所述步骤二中溶剂为苯、甲苯或甲醇中的一种。
优选的是，其中，所述步骤二中去除溶剂的方法为减压蒸馏。
优选的是，其中，所述步骤三中提纯步骤为：将步骤三中反应完成后的 溶液蒸发溶剂，加入质量分数为10％-12％的盐酸浸没，搅拌至结晶，用乙醇溶液洗涤3-5次，干燥即可。
一种氟苯钌化合物的用途，所述氟苯钌化合物用于制备肝癌和淋巴癌药物的应用。
本发明至少包括以下有益效果：首先，本发明的氟苯钌化合物可用于制备治疗肝癌和淋巴癌的药物，可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用。其次，本发明氟苯钌化合物的制备方法简单，原料易得，具有成本低的优势。本发明所述的氟苯钌化合物对淋巴癌细胞U937和胞株表现出较强的抑制活性，其中对淋巴癌细胞U937细胞株的半抑制浓度为8.6±1，对肝癌HEPG-2细胞株的半抑制浓度为14.6±3，表明本发明针对肝癌和淋巴癌具有强的抗肿瘤活性。同时本发明氟苯钌化合物不会引起并发症等其它副作用，它可以和化疗药剂配合使用。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
实施例1
一种氟苯钌化合物，所述氟苯钌化合物具有(I)的结构：
一种氟苯钌化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将1g的水合三氯化钌和30mL的γ-松油烯溶于70mL的无水乙醇，加热回流搅拌6小时，静置析出得到二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌；
步骤二、称取8g的二氟苯水杨酸溶解于40mL的溶剂中，加入催化剂4g的N，N-二甲基甲酰胺，之后加入取代苯乙酰氯，在65℃下反应8小时，去除溶剂后，得到苯乙酰氟苯水杨酸；
步骤三、将1g的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌和3g的苯乙酰氟苯水杨酸溶解于80mL的四氢呋喃中，在65℃下反应6小时，提纯，即得。
其中，所述步骤一中水合三氯化钌为钌重量含量45％的水合三氯化钌；所述γ-松油烯的纯度为70％。
其中，所述步骤二中溶剂为苯。
其中，所述步骤二中去除溶剂的方法为减压蒸馏，采用循环水泵降压在旋转蒸发仪中进行减压操作，去除容易，压力设置为20-40mmHg。
其中，所述步骤三中提纯步骤为：将步骤三中反应完成后的溶液蒸发溶剂，加入质量分数为10％的盐酸浸没，搅拌至结晶，用乙醇溶液洗涤3-5次，干燥即可。
实施例2
一种氟苯钌化合物的制备方法，包括以下步骤：。
步骤一、将6g的水合三氯化钌和80mL的γ-松油烯溶于200mL的无水乙醇，加热回流搅拌6小时，静置析出得到二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌。
步骤二、称取12g的二氟苯水杨酸溶解于80mL的溶剂中，加入催化剂8g的N，N-二甲基甲酰胺，之后加入取代苯乙酰氯，在75℃下反应12小时，去除溶剂后，得到苯乙酰氟苯水杨酸。
步骤三、将3g的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌和9g的苯乙酰氟苯水杨酸溶解于100mL的四氢呋喃中，在75℃下反应10小时，提纯，即得。
其中，所述步骤一中水合三氯化钌为钌重量含量45％的水合三氯化钌；所述γ-松油烯的纯度为70％。
其中，所述步骤二中溶剂为甲苯。
其中，所述步骤二中去除溶剂的方法为减压蒸馏，采用循环水泵降压在旋转蒸发仪中进行减压操作，去除容易，压力设置为20-40mmHg。
其中，所述步骤三中提纯步骤为：将步骤三中反应完成后的溶液蒸发溶剂，加入质量分数为12％的盐酸浸没，搅拌至结晶，用乙醇溶液洗涤5次，干燥即可。
实施例3
一种氟苯钌化合物的制备方法，包括以下步骤：。
步骤一、将3g的水合三氯化钌和60mL的γ-松油烯溶于120mL的无水乙醇，加热回流搅拌6小时，静置析出得到二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌；
步骤二、称取10g的二氟苯水杨酸溶解于60mL的溶剂中，加入催化剂6g的N，N-二甲基甲酰胺，之后加入取代苯乙酰氯，在70℃下反应10小时，去除溶剂后，得到苯乙酰氟苯水杨酸；
步骤三、将2g的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌和6g的苯乙酰氟苯水杨酸溶解于90mL的四氢呋喃中，在70℃下反应8小时，提纯，即得。
其中，所述步骤一中水合三氯化钌为钌重量含量45％的水合三氯化钌；所述γ-松油烯的纯度为70％。
其中，所述步骤二中溶剂为甲醇。
其中，所述步骤二中去除溶剂的方法为减压蒸馏，采用循环水泵降压在旋转蒸发仪中进行减压操作，去除容易，压力设置为20-40mmHg。
其中，所述步骤三中提纯步骤为：将步骤三中反应完成后的溶液蒸发溶剂，加入质量分数为11％的盐酸浸没，搅拌至结晶，用乙醇溶液洗涤4次，干燥即可。
为了说明本发明的效果，发明人提供比较实验如下：
实验一、体外抗肿瘤活性试验：
采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。将实施例3得到的氟苯钌化合物与淋巴癌细胞U937细胞株和肝癌HEPG-2细胞株分别作用，将细胞以适当浓度接种于96孔板，每孔总体积为183uL，培养24h后，加入不同浓度的氟苯钌化合物6uL，药物作用96小时，倒掉含有药物的培养液，并以磷酸盐缓 冲液洗涤孔板一次，再重新加入培养液100uLMTT溶液，继续培养5h后，去除培养液，加入二甲基亚砜，待完全溶解显色后，用酶联仪以540/655nm双波长测定吸收度值，计算细胞存活率。以Bliss法分别计算IC50值，结果如表1所示。
表1.氟苯钌化合物体外抑制肿瘤细胞生长增殖活性(IC50，μmol/L)
由上表可知，本发明所述氟苯钌化合物经体外抗肿瘤实验表明，所述淋巴癌细胞U937细胞株的IC50(半抑制浓度)为8.6±1，远远低于常规有机金属钌离子对化合物的半抑制浓度，而肝癌HEPG-2细胞株的IC50达14.6±3。说明本发明所述氟苯钌化合物具有很强的抗肿瘤活性，尤其对于淋巴癌和肝癌具有显著效果。由此本发明为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。
Claims (7)
1.一种氟苯钌化合物，其特征在于，所述氟苯钌化合物具有(I)的结构：
2.一种如权利要求1所述的氟苯钌化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、将1-6g的水合三氯化钌和30-80mL的Y-松油烯溶于70-200mL的无水乙醇，加热回流搅拌6小时，静置析出得到具有式(II)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌；
步骤二、称取8-12g的二氟苯水杨酸溶解于40-80mL的溶剂中，加入催化剂4-8g的N，N-二甲基甲酰胺，之后加入取代苯乙酰氯，在65-75℃下反应8-12小时，去除溶剂后，得到具有式(III)的化合物，即苯乙酰氟苯水杨酸；
步骤三、将1-3g的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌和3-9g的苯乙酰氟苯水杨酸溶解于80-100mL的四氢呋喃中，在65-75℃下反应6-10小时，提纯，即得。
3.如权利要求2所述的氟苯钌化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤一中水合三氯化钌为钌重量含量45％的水合三氯化钌；所述Y-松油烯的纯度为70％。
4.如权利要求2所述的氟苯钌化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤二中溶剂为苯、甲苯或甲醇中的一种。
5.如权利要求2所述的氟苯钌化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤二中去除溶剂的方法为减压蒸馏。
6.如权利要求2所述的氟苯钌化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤三中提纯步骤为：将步骤三中反应完成后的溶液蒸发溶剂，加入质量分数为10％-12％的盐酸浸没，搅拌至结晶，用乙醇溶液洗涤3-5次，干燥即可。
7.一种如权利要求1所述的氟苯钌化合物的用途，其特征在于，所述氟苯钌化合物用于制备肝癌和淋巴癌药物的应用。
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