CN104841500A - 一种用于样品检测的芯片及其封装方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于样品检测的芯片及芯片的封装方法，通过在密封用的胶层上设置透光孔，从而提高了芯片的透光率，使样品检测结果更加准确。该用于样品检测的芯片包括基板和盖板，所述基板与所述盖板之间通过胶层进行密封，所述胶层上设置有透光孔；所述基板上设置有检测槽，所述透光孔和所述检测槽相对应。

Description

一种用于样品检测的芯片及其封装方法
技术领域
本发明涉及样品检测领域，尤其涉及一种用于样品检测的芯片及其封装方法。
背景技术
微流控芯片技术是在微米尺度的流道中精确操纵和控制纳升和皮升量级流体(生物样品流体)的新技术，应用此技术可以把化学和生物等领域中所涉及的样品制备、反应、分离、检测及细胞培养、分选、裂解等基本操作单元集成或基本集成到一块几平方厘米(甚至更小)的芯片上。
目前微流控芯片的封装方法主要分为两种，一种为直接封装法，一种为间接封装法。直接封装法是指基板与盖板之间不需要其他介质，通过芯片材料的特性直接密封的方法，比如热封法、激光焊接法、超声波焊接法，这种方法是利用热塑性材料的性质，通过加热、超声波振动等手段使塑料材质的接触面部位达到熔融的状态，然后固化将两层芯片结构封装在一起。这种微流控芯片的结构主要有两部分组成，由附图1所示，微流道12制作在基板11上，然后用盖板13将制作有微流道12的基板11封装起来，这样就使微流道12形成了相对密封的状态。间接封装法主要是通过在基板与盖板之间贴附一层中间介质，通过中间层介质的固化将两层结构密封起来。一般地，中间介质为胶层，包括UV胶、压敏胶等。附图2所示为利用胶层进行密封的一种微流控芯片的结构，其中，在设有微流道13的基板11与盖板12之间密封一层胶层14。
如专利文献CN102923643A公开了一种微流控芯片，是将涂覆一层紫外光固化胶的载玻片(即盖板)和芯片主体(即基板)进行夹紧贴合；又如专利文献CN103495440A是通过压敏胶将微流控芯片密封起来的。
当附图2所示结构的微流控芯片应用于光学检测时，是通过待检测样本与试剂在检测槽内进行反应后通过检测其对光线的吸收程度反推样本中某种检测项目的含量。这就要求芯片材质本身对光线的吸收程度特别小以尽可能的减小材料本身对试剂吸光度的影响，故芯片的材质一般会选择透光性特别优良的材料。利用胶粘的方式进行密封的时候，选择的方案基本都是在盖板的表面进行涂覆胶层，由于胶层本身对光线也会有一定的吸收，尤其是普通的胶层(相对于光学胶而言)对光线的吸收程度比较高，从而对最后的试剂检测造成影响。
发明内容
本发明第一个目的是提供一种用于样品检测的芯片，以解决现有的芯片应用于光学检测领域时，由于材质本身对光线吸收，从而使芯片的透光率偏低，会对检测试剂结果造成误差的问题。
本发明第二个目的是提供一种用于样品检测的芯片的封装方法，以制成一种透光率较高的芯片，步骤简洁，操作简单，且芯片的封装效果好。
本发明第三个目的是提供上述用于样品检测的芯片在生物医学检测、环境检测、食品卫生检测、制药、化工方面的应用。
本发明第一方面提供了一种用于样品检测的芯片，包括基板和盖板，所述基板与所述盖板之间通过胶层进行密封，所述胶层上设置有透光孔，所述基板上设置有检测槽，所述透光孔和所述检测槽相对应。其中，检测槽和透光孔的形状可为圆形、椭圆形、正方形或其它多边形，其具体形状本领域技术人员可以依据实际需求进行选取，本发明对此不作限定。
本发明所述的芯片优选为微流控芯片，所述基板上设置有微流道。
在本发明实施方式中，所述芯片的形状为圆形、椭圆形、长方形、正方形或其它多边形。优选的，所述芯片的形状为圆形，所述基板上沿圆周设置有所述检测槽；所述胶层上沿圆周设置有与所述基板上的所述检测槽对应透光孔。更优选的，所述检测槽沿圆周等距离设置，且检测槽中心到所述芯片圆心的距离相等。其中，检测槽的形状和大小可以相同或不同。
在本发明的实施方式中，所述胶层为紫外光固化胶、压敏双面胶或光学级双面胶。更优选的，所述胶层为压敏双面胶。
本领域技术人员可以理解，利用压敏双面胶对芯片进行密封，相对于其他的封装方案(热封、焊接等)的主要优势是成本很低，可进行大规模的工业生产，封装的过程在常温下即可进行(热封方案需要较高温度，可能会对芯片内部的试剂造成影响)，而且不需要专门的配套设备进行封装，能够提高芯片封装良品率。
本领域技术人员还可以理解，虽然光学级双面胶本身对光线的吸收很低，也可以提高芯片的整体透光性，但是光学级双面胶本身的加工成本较高，且光学双面胶本身可能会对试剂与样本反应造成影响。
在本发明的实施方式中，所述基板和盖板的材质为硅片，或玻璃，或石英，或热塑性聚合物。硅片具有散热好、强度大、价格适中、纯度高和耐腐蚀等优点，使用光刻和蚀刻技术可以将微通道网络刻在玻璃材料上，且具有一定的强度、散热性、透光性和绝缘性都比较好，适于样品分析。
其中，所述热塑性聚合物主要包括有聚酰胺(PI)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚碳酸酯(PC)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、聚苯乙烯(PS)等。更优选的，所述基板的材质为聚甲基丙稀酸甲酯。
在本发明一个优选的实施方式中，所述盖板的材质为热塑性聚合物，更优选的，所述盖板的材质为光学级聚碳酸酯。本领域技术人员可以理解，所述盖板和基板的材质可以相同或不同。
在本发明的实施方式中，所述透光孔和所述检测槽的数目分别为1-30。优选的，所述透光孔和所述检测槽的数目分别为5-30。本领域技术人员可以理解，可以根据特定或是实际需要设置透光孔和检测槽的数目，其数量也可以大于30，本发明对此不做限定。
在本发明的实施方式中，所述检测槽中安装有用于检测样本的试剂。当该芯片应用于光学检测领域时，通过待检测样本与特定的试剂在检测槽内进行反应后通过检测其对光线的吸收程度反推样本中某种检测项目的含量。该试剂可以为固体或是液体，在本发明一个具体的方式中，该试剂为固体的小球。
在本发明一个具体的实施方式中，该芯片在340nm处的透光率为85％-90％。
本发明中的微流控芯片为层状结构，所述层状结构可以为单层或多层，包括1层、2层、3层或更多层。在一个具体的实施方式中，本发明中所述芯片的层状结构可以采用专利文献CN201210046040.0或者CN201110416978.2中所述的结构。
其中，芯片上下两层结构，上层与下层水密性地相连；上层设有用于加样的通孔；下层包括样品槽、稀释液槽、定量槽、混合槽、预装有反应试剂的反应检测槽及多组控制流体流动的微流道。
其中，芯片上层通孔用于样品和稀释液进样。芯片下层的样品槽和稀释液槽用于储存样品和稀释液，经定量槽定量后混合，通过微流道与反应检测槽相连。
芯片上层与下层之间可采用粘接、超声波焊接或者激光焊接的方式连接，反应检测槽中预装有冻干的反应试剂。
本领域技术人员可以理解，在芯片上设置微流道的目的是使该芯片集样品前处理、定量输送、反应和检测于一体，这样无需配备专业的样品前处理设备和机械手，操作简单，整个检测过程全自动化完成，无需专业人员操作，通过一次检测就可以获得多个检测指标，检测周期短。芯片体积微小，与微型化检测设备集成，可以发展出微型化、集成化和便携化的检测设备，实现现场采样分析。
在本发明一个优选的实施方式中，所述基板上设置的微流道数目为1-100。本领域技术人员可以理解，在基板上还可以设置其他数目的微流道以适于不同需求。本发明对其个数不做限制。
在本发明一个优选的实施方式中，所述胶层上还设置有与所述微流道和/或样品槽和/或稀释液槽和/或定量槽和/或混合槽等相对应的通孔。在胶层上设置上述通孔可以消除胶层对试剂或样本可能带来的不利影响。
本发明第二方面提供了一种微流控芯片的封装方法，包括：将胶层切除若干个透光孔；将切孔处理的胶层与盖板进行贴合；将贴合有胶层的盖板切割成与基板大小相同的形状；将贴有胶层的盖板与基板进行封装处理；其中，所述透光孔与所述基板上的检测槽相对应。
优选的，所述胶层为紫外光固化胶、压敏双面胶或光学级双面胶。
优选的，所述基板和盖板的材质为硅片，或玻璃，或石英，或热塑性聚合物。其中，所述热塑性聚合物为聚酰胺(PI)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚碳酸酯(PC)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、聚苯乙烯(PS)等。
更优选的，基板采用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，盖板采用光学级聚碳酸酯(PC)。
在本发明一个具体的实施方式中，该方法包括：
S101：利用冲压刀具将材质为压敏双面胶的胶层切除多个透光孔；
S102：将切孔处理的压敏双面胶与材质为光学级聚碳酸酯的盖板进行贴合；
S103：利用冲压刀具将贴合有压敏双面胶的盖板切割成与基板大小相同的形状；
S104：将贴合有压敏双面胶的盖板与基板进行封装处理，其中，所述透光孔与基板上的检测孔相对应。
本领域技术人员可以理解，也可采用其它切孔方式，如激光切孔、化学刻蚀等；步骤S101、S103可使用相同的切孔方式，也可以不同。
本发明第三方面提供了上述芯片在生物医学检测、环境检测、食品卫生检测、制药、化工方面的应用。
优选的，所述生物医学检测包括对人或动物的全血、血浆、尿液、唾液、精液、脊髓、羊水的检测，其中，检测指标包括丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酞基转移酶、碱性磷酸酶、总胆红素、直接胆红素、总蛋白、白蛋白、尿素、肌酐、尿酸、葡萄糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、血清镁、血清钾、血清钠、血清氯、血清钙、血清磷、血清铁、血清氨、二氧化碳；
优选的，所述环境检测包括水质检测，检测指标包括水中有机物、重金属离子、农药残留的试剂；
优选的，所述食品卫生检测包括检测食品中微生物、添加剂、农药残留、污染物、蛋白质。
优选的，所述制药、化工的检测包括对药品成分、化工产品的检测。
本发明相对于现有技术的有益效果：
1、本发明提供的一种微流控芯片，通过在盖板和基板之间密封用的胶层上开设透光孔，并对应基板上的检测槽，从而使这种芯片的透光率增大而且能够消除胶层对试剂和样本反应时可能带来的不利影响，提高了光学检测的灵敏度和准确性，增大了芯片在不同领域的应用。
2、本发明提供的一种微流控芯片的封装方法，不仅步骤简洁，操作简单，而且能够对该种芯片进行批量封装，采用本发明封装方法制得的芯片，透光率高，提高了光学检测的灵敏度和准确度。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中:
图1是现有技术提供的一种微流控芯片的基本结构示意图。
图2是现有技术提供的一种具有胶层的微流控芯片的结构示意图。
图3是本发明实施例提供的一种微流控芯片的结构示意图。
图4是本发明实施例提供的一种微流控芯片的封装方法的流程图。
图5是本发明实施例提供的一种微流控芯片的封装方法的剖面图。
图6是本发明实施例提供的一种微流控芯片的封装方法的主视图。
附图标记说明：X11-基板；X 12-微流道；X 13-盖板；X 14-胶层；X 15-透光孔；X 16-检测槽；X 17-试剂。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
图3是本发明实施例提供的一种用于样品检测芯片的结构示意图。如图3所示，该芯片包括基板X 11和盖板X 13，基板X 11和盖板X 13的形状大小相同；基板X 11与盖板X 13之间通过胶层X 14进行密封，胶层X 14上设置有透光孔X 15，基板X 11上设置有检测槽X 16，透光孔X 11和检测槽X 16相对应。
本发明实施方式中，该芯片为微流控芯片，基板X 11上设置有微流道X 12。
本发明实施方式中，芯片可以做成圆形、长方形、正方形或其它多边形。图3所示的实施方式中，芯片为圆形；基板X 11上沿圆周设置有检测槽X 16；为了便于检测，检测槽X 16的中心到芯片圆心的距离相等；胶层X 14上沿圆周设置有与基板X 11上的检测槽X 16对应的透光孔X 15。
本发明实施方式中，微流控芯片可为层状结构，该层状结构可以为单层或多层，包括1层、2层、3层或更多层。在一个具体的实施方式中，本发明中所述芯片的层状结构可以采用专利文献CN201210046040.0或者CN201110416978.2中所述的结构：其中，芯片上下两层结构，上层与下层水密性地相连；上层设有用于加样的通孔；下层包括样品槽、稀释液槽、定量槽、混合槽、预装有反应试剂的反应检测槽及多组控制流体流动的微流道；其中，芯片上层通孔用于样品和稀释液进样；芯片下层的样品槽和稀释液槽用于储存样品和稀释液，经定量槽定量后混合，通过微流道与反应检测槽相连；芯片上层与下层之间可采用粘接、超声波焊接或者激光焊接的方式连接，反应检测槽中预装有冻干的反应试剂。本领域技术人员可以根据实际需求对芯片的结构进行改造，本发明对此不作限定。
本发明实施方式中，胶层X14上还设置有与基板的微流道X12和/或样品槽和/或稀释液槽和/或定量槽和/或混合槽等相对应的通孔。在胶层上设置上述通孔可以消除胶层对试剂或样本可能带来的不利影响。
本发明实施方式中，检测槽的形状可为圆形、椭圆形、方形或其它多边形(图3所示为圆形和方形)，本领域技术人员可以依据实际需求进行选取，本发明对检测槽的形状不作限定。当某些情况下，检测槽也可设置在微流道中，其形状也可为不规则形状。
在本发明实施方式中，胶层X 14可以为紫外光固化胶、压敏双面胶或光学级双面胶。图3所示的实施方式中，胶层为压敏双面胶。使用压敏双面胶成本低，封装温度要求也低，而且不需要专门的配套设备进行封装，能够提高芯片封装良品率。而光学级双面胶对光线的透过率更高，但是其成本也较高。本领域技术人员可以根据需求选择使用哪种胶类。
在本发明实施方式中，基板X 11的材质可以为硅片，或玻璃，或石英，或金属，或合金，或热塑性聚合物。其中，硅片具有散热好、强度大、价格适中、纯度高和耐腐蚀等优点，而玻璃己被广泛用于制作微流控芯片，使用光刻和蚀刻技术可以将微通道网络刻在玻璃材料上，它的优点是有一定的强度、散热性、透光性和绝缘性都比较好，很适合通常的样品分析。
热塑性聚合物主要包括有聚酰胺(PI)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚碳酸酯(PC)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等。图3所示的实施方式中，基板的材质为热塑性聚合物聚甲基丙稀酸甲酯。本领域技术人员可以理解，热塑性聚合物相对于硅片和玻璃等材料，成本和加工制作费用更低，且适于大规模的工业生产。
在图3所示的实施方式中，盖板X 13的材质为光学级聚碳酸酯，这样能够更好的提高光的透过率。本领域技术人员可以理解，盖板的材质也可以选用与基板同样的材质。在本发明实施方式中，透光孔X 15和检测槽X 16的数目分别为1-30，在本发明一个优选的实施方式中，透光孔X 15和检测槽X 16的数目分别为5-30。在图3所示的实施方式中，该数目为30。
本领域技术人员可以理解，可以根据特定或是实际需要设置透光孔X 15和检测槽X 16的数目，本发明对此不做限定。本领域技术人员也应当理解，在同一个芯片上，多个检测孔和检测槽的大小或形状可以相同或不同，本领域技术人员可以依据实际需求进行选取，本发明对此不作限定。
在本发明一个实施方式中，检测槽X 16中放置有用于检测样本的试剂X17。试剂X 17的状态可以为固体或液体，本发明对此不做限制。在图3所示的实施方式中，试剂X 17为固体小球。
本发明还提供了一种微流控芯片的封装方法。该方法包括：
步骤1：将胶层切除若干个透光孔；
步骤2：将切孔处理的胶层与盖板进行贴合；
步骤3：将贴合有胶层的盖板切割成与基板大小相同的形状；
步骤4：将贴合有胶层的盖板与基板进行封装处理，其中所述透光孔与基板上的检测槽相对应。
在本发明一个具体的实施方式中，胶层的材质为压敏双面胶，盖板的材质为光学级聚碳酸酯，基板的材质为聚甲基丙稀酸甲酯，所运用的工具为冲压刀具，图4所示为该方法的具体流程图。
S101：利用冲压刀具将材质为压敏双面胶的胶层均匀切除多个透光孔；
S102：将切孔处理的压敏双面胶与材质为光学级聚碳酸酯的盖板进行贴合；
S103：利用冲压刀具将贴合有压敏双面胶的盖板切割成与材质为聚甲基丙稀酸甲酯的基板大小相同的形状；
S104：将贴合有压敏双面胶的盖板与基板进行封装处理，其中所述透光孔与基板上的检测槽相对应。
本领域技术人员可以理解，上述步骤S101和S103所使用的冲压刀具可以相同也可以不同，只要能达到使用目的即可；此外，切孔方式不仅限于冲压刀具切孔，也可使用其它常规切孔方式如激光切孔、化学刻蚀等，本领域技术人员可以依据实际需求进行选取。
图5和图6分别为上述方法的形象化的剖面图和主视图。其中的每一个步骤分别对应图4中的步骤S101-S104。
本发明对胶层未切除/切除透光孔的芯片的透光性进行对比，采用光学级聚碳酸酯(PC)进行透光性检测。本实验所采用的实验仪器为天津微纳芯科技有限公司生产的Celecare M1全自动生化分析仪，波长为340nm。其中，待测芯片包括两组，A组为双面胶层未开有透光孔的PC薄膜，B组为双面胶层开有透光孔的PC薄膜，将贴附有双面胶层的两组PC薄膜固定在治具上，插入仪器中，进行光源曝光检测，统计透过PC薄膜前后的光强数值，从而计算出吸光度，每组测试样品10pcs，表1为测试结果。
表1 透光性实验的对比数据
通过上述对比实验发现，未开有透光孔的芯片在340nm波段的透光率只有70％左右，而进行切胶处理之后的芯片其在340nm波段的透光率可达到89％左右，从而消除了胶层本身吸光度的影响。采用本发明封装方法制备的芯片不仅提高了芯片本身的透光率，而且进行切胶处理后，也可提高芯片检测部位透光率的一致性，因为检测孔内会预先放入固体的试剂，进行切胶处理也会消除胶层本身对试剂反应的影响。
本发明中的芯片在生物医学检测、环境检测、食品卫生检测、制药、化工方面均有良好的应用。本发明的芯片可用于固定场所或野外现场分析，可以采用传统生化分析仪，也可以采用便携式生化分析仪对其进行检测，能够对多样品、多指标进行同时分析。其中，生物医学检测包括对人或动物的全血、血浆、尿液、唾液、精液、脊髓、羊水的检测，检测指标包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酞基转移酶(γ-GT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIt)、总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、尿素(Urea)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、葡萄糖(Glu)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度低蛋白(VLDL)、极低密度脂蛋白(LDL)、血清镁(Mg)、血清钾(K)、血清钠(Na)、血清氯(Cl)、血清钙(Ca)、血清磷(P)、血清铁(Fe)、血清氨(NH)、二氧化碳(CO2)。
其中，环境检测包括水质检测，检测指标包括水中有机物、重金属离子、农药残留的试剂；
其中，食品卫生检测包括检测食品中微生物、添加剂、农药残留、污染物、蛋白质；
其中，制药、化工的检测包括对药品成分、化工产品的检测。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种用于样品检测的芯片，其特征在于，包括基板和盖板，所述基板与所述盖板之间通过胶层进行密封，所述胶层上设置有透光孔，所述基板上设置有检测槽，所述透光孔和所述检测槽相对应。
2.根据权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述的芯片为微流控芯片，所述基板上设置有微流道。
3.根据权利要求2所述的芯片，其特征在于，所述芯片为圆形；所述基板上沿圆周设置有所述检测槽；所述胶层上沿圆周设置有与所述基板上的所述检测槽相对应的所述透光孔。
4.根据权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述胶层为紫外光固化胶、压敏双面胶或光学级双面胶。
5.根据权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述基板和/或盖板的材质为硅片，或玻璃，或石英，或金属，或合金，或热塑性聚合物。
6.根据权利要求5所述的芯片，其特征在于，所述热塑性聚合物包括有聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、聚苯乙烯。
7.根据权利要求5所述的芯片，其特征在于，所述盖板的材质为光学级聚碳酸酯。
8.根据权利要求1-7任一项所述的芯片，其特征在于，所述检测槽中放置有用于检测样本的试剂，所述试剂的状态为固体或液体。
9.一种用于样品检测的芯片的封装方法，其特征在于，包括：将胶层切除若干个透光孔；将切孔处理的胶层与盖板进行贴合；将贴合有胶层的盖板切割成与基板大小相同的形状；将贴合有胶层的盖板与基板进行封装处理，其中，所述透光孔与基板上的检测槽相对应。
10.根据权利要求9所述的封装方法，其特征在于，包括：利用冲压刀具将材质为压敏双面胶的胶层均匀切除多个透光孔；将切孔处理的压敏双面胶与材质为光学级聚碳酸酯的盖板进行贴合；利用冲压刀具将贴合有压敏双面胶的盖板切割成与材质为聚甲基丙稀酸甲酯的基板大小相同的形状；将贴合有压敏双面胶的盖板与基板进行封装处理，其中，所述透光孔与基板上的检测槽相对应。
11.权利要求1-8任一项所述的芯片在生物医学检测、环境检测、食品卫生检测、制药、化工方面的应用。
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