CN102580797B - 检测集成芯片及检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种检测集成芯片及检测方法。该芯片分为上中下三层，所述的芯片上层与所述的芯片中层及所述的芯片中层与所述的芯片下层分别相连；所述芯片上层或中层设有一组用于样品加样的通孔；所述的芯片下层设有一组槽；所述的芯片各层都设有连接各槽间的微流道。通过该芯片可以一次性自动化完成样品溶液的前处理、定量输送、反应并对溶液中成分的含量进行检测，既能满足多指标单试剂法的检测，也能用于多指标双试剂法及多试剂法的检测。本发明芯片可以用于生物分析、医学检测、环境污染物检测以及食品、药品安全等分析检测领域。
Description
技术领域
本发明属于分析检测领域，具体涉及一种集样品前处理、定量输送、反应和检测于一体的检测集成芯片及检测方法。
背景技术
面临着21世纪在生物医学分析、疾病诊断、环境监测、食品与药品安全等领域的众多挑战，现场采样分析、快速检测以及患者自测等需求的提出，对检验检疫分析手段和设备提出了更高的要求。要满足这些不断提出的新的需求，就必须要发展微型化、集成化和便携化的检验检疫仪器设备。
目前检验检疫所采用的自动化分析设备的起源可以追溯到上世纪五十年代，经过了半个世纪的发展已实现了集成化和自动化。如自动生化分析仪是将生化分析中的取样、加试剂、混合、保温、比色、结果计算与报告等这些步骤的部分或全部由模仿手工操作的机械手来完成。但现有自动生化分析仪体积庞大、价格昂贵、操作复杂、还需要配备专业设备进行样品的前处理，所以需要安装在大型医院的中心实验室，由经过培训的专业人员进行操作。另外，为了提高检测效率和降低检测成本，往往需要收集起数量较多的一批样品来进行统一分析检测，所以检测周期较长。目前医院里使用的大型自动化生化分析仪的特点难以满足现场采样分析、快速检测以及患者自测等需求。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种检测集成芯片，可克服现有检测设备的缺陷，能自动化完成整个检测过程，检测周期短，一次检测就能获得多个检测指标，并且适用于单试剂法、双试剂法及多试剂法的检测。
本发明的另一目的是提供一种检测方法，其能利用上述集成芯片进行检测。
为实现上述目的，本发明的解决方案为：一种检测集成芯片及检测方法，包括用于加样的通孔、一组槽、连接各槽间的微流道，所述的芯片分为上中下三层，所述的芯片上层与中层及所述的芯片中层与下层分别水密性地相连；所述芯片上层和/或中层设有一组用于加样的通孔；所述的芯片下层设有一组槽；连接各槽间的微流道设置在相应的芯片层上；
所述的芯片下层的槽为样品槽、稀释液槽、储液槽、过渡槽、反应检测槽、至少一组试剂槽、一组用于系统校正的自检槽、一组溢流槽，上述各槽间通过微流道相连；
所述的一组或多组试剂槽中预装有定量的液态反应试剂，第一组试剂槽中装入A1、B1、C1…，对应的第二组试剂槽中装入A2、B2、C2…，依此类推；所述的液态反应试剂采用薄膜密封的方式防止挥发。
所述的芯片下层还进一步包括有用于样品定量槽、稀释液定量槽及混合槽。
所述的芯片下层的样品槽和稀释液槽位于靠近中心的位置，所述的样品和稀释液通过所述的芯片上层和/或中层的通孔注入到所述的样品槽和稀释液槽中。
所述的芯片的样品定量槽，入口与所述的样品槽相连，出口与所述的储液槽相连。
所述的芯片下层的样品定量槽与所述的混合槽通过微流道相连。
所述的芯片下层的稀释液定量槽与所述的混合槽通过微流道相连。
通过改变所述的芯片下层的稀释液定量槽与样品定量槽的体积比来改变样品的稀释倍数。
芯片下层的过渡槽通过一个环形微流道和一组径向微流道与混合槽相连。
芯片下层的反应检测槽分别通过芯片上层或中层的微流道与过渡槽相连，第一组和第二组试剂槽分别通过上层或者中层的微流道与反应检测槽相连，第三组试剂槽也分别通过芯片上层或中层的微流道与反应检测槽相连，依此类推。
芯片下层的过渡槽、反应检测槽和第一组与第二组试剂槽分别沿同圆心的圆周均匀分布、一一对应，反应检测槽所在的圆周半径大于第一组与第二组试剂槽所在的圆周半径，也大于过渡槽所在的圆周半径。
通过改变所述的芯片下层的过渡槽和第一组与第二组试剂槽的体积比来改变试剂与样品的混合比例。
所述的芯片下层的反应检测槽的深度介于1mm到10mm，形状是圆形、方形、长方形、多边形或者异型。
所述的芯片下层的稀释液定量槽通过微流道与自检槽相连。
所述的芯片上层与中层、中层与下层之间采用粘接、超声波焊接或者激光焊接的方式连接。
所述的检测集成芯片的检测方法，其包括以下步骤：
(1)将样品溶液经通孔注入到所述的样品槽中；
(2)如果样品需要稀释，将稀释液经通孔注入到所述的稀释液槽中，进行步骤(3)；如果样品不需要稀释，进行步骤(4)；
(3)启动电机旋转所述的芯片，样品溶液在离心力作用下实现固液分离，同时稀释液进入稀释液定量槽，定量的样品与稀释液流入混合槽进行混合，混合后的液体进行步骤(5)；
(4)启动电机旋转所述的芯片，样品溶液在离心力作用下实现固液分离，分离后的液体进行步骤(5)；
(5)液体进入过渡槽；
(6)在第一组试剂槽的密封薄膜上打孔，过渡槽中的液体和第一组检测试剂进入相对应的反应检测槽进行反应；
(7)通过与芯片配套的检测设备在反应检测槽中进行原位检测；
(8)在第二组试剂槽的密封薄膜上打孔，第二组反应试剂分别进入相对应的反应检测槽进行反应；
(9)通过与芯片配套的检测设备在反应检测槽中进行原位检测；
(10)若用于多试剂法检测，则重复步骤(8)和(9)，直到检测结束。
计、荧光计、光电管。
所述的薄膜密封的液态反应试剂在流出试剂槽前采用激光或者机械的方式在薄膜上打出小孔。
在步骤(3)或(4)中，所述的电机的转速介于1000到10000转每分钟。
在步骤(3)或(4)中，样品在离心力的作用下实现固液分离，固体不溶物滞留在所述的储液槽中。
在步骤(5)～(10)中根据试剂反应的需要配套设备可提供恒定的反应检测温度。
在步骤(1)～(10)进行的同时，所述的电机根据需要在不同的时段处于不同的旋转速度或者旋转方向。
在步骤(7)与步骤(10)中，与芯片配套的光学检测设备可以是分光光度
采用上述方案后，本发明的检测集成芯片集样品前处理、定量输送、混合、反应和检测于一体，无需配备专业的样品前处理设备和机械手，操作简单，整个检测过程全自动化完成，无需专业人员操作，可以实现患者自测，可同时应用于单试剂、双试剂及多试剂检测法。一片芯片，一次检测就可以获得多个检测指标，检测周期短。多功能多指标检测集成芯片体积微小，与微型化检测设备集成，可以发展出微型化、集成化和便携化的检测设备，实现现场采样分析。
另外，本发明的多功能多指标检测集成芯片可以用于生物医学检测领域，对人或动物的全血、血浆、尿液、唾液、精液、脊髓、羊水等体液进行全自动化的快速检测。本发明的多功能多指标检测集成芯片可以用于环境检测领域，对环境中的有机或无机污染物进行快速检测。本发明的多功能多指标检测集成芯片可以用于食品安全领域，对食品中的有毒有害物质、细菌、病毒等进行快速检测。本发明的多功能多指标检测集成芯片可以用于制药、化工领域，对各种药品成分、化工产品进行快速检测。
下面以全血生化液体双试剂检测法为例，并结合附图详细说明本发明检测集成芯片的使用方法。
附图说明
图1是芯片上层的下视示意图；
图2是芯片中层的上视示意图；
图3是芯片下层的上视示意图；
图4是样品与稀释液加入后芯片随着电机开始转动的瞬间示意图；
图5是样品进行固液分离和定量、稀释液定量后的示意图；
图6是定量的样品和定量的稀释液在混合槽中混合的示意图；
图7是混合后的溶液通过微流道进入过渡槽，第一组检测试剂进入反应检测槽后的示意图；
图8是过渡槽中的溶液通过微流道进入反应检测槽后的示意图；
图9是第二组检测试剂进入反应检测槽后的示意图；
图10是采用机械式打孔方案时芯片的三维结构图。
具体实施方式
本芯片可以用于生物医学检测领域，对人或动物的全血、血浆、尿液、唾液、精液、脊髓、羊水等体液中的多种指标进行全自动化的快速检测；另外，本芯片还可以用于环境检测领域，对环境中的有机或无机污染物进行快速检测；再者，本芯片还可以用于食品安全领域，对食品中的有毒有害物质、细菌、病毒等进行快速检测；同样的，本芯片可以用于制药、化工领域，对各种药品成分、化工产品进行快速检测。
在待检测的样品中如果待检测物浓度较高，可以在芯片上加入样品的同时加入稀释液，若样品中待检测物的浓度合适则只需加样品即可。如血液的生化指标分析，可以在加经过抗凝处理的血液的同时加入稀释液。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，虽然通过实施例描绘了本发明，本领域普通技术人员知道，本发明有许多变形和变化而不脱离本发明的精神，而此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
实施例一：血液生化分析
如图1、2及3所示，本发明检测集成芯片，该芯片以透明塑料为原料，通过模具注塑的方式制作而成。本芯片包括上层4和中层5及下层6，其中：
上层4的下表面设有连接过渡槽与反应检测槽的流道41。
中层5上设有通孔51、52以及另两组通孔53、54，通孔51用于加入样品，通孔52用于加入稀释液，两组通孔53与54分别与下层上的反应检测槽64和过渡槽618相对应。
下层6上设有样品槽61、稀释液槽62、储液槽63、反应检测槽64、自检槽65、溢流槽66、稀释液定量槽67、样品定量槽69、混合槽610及气孔612；还设有连接各槽的流道613～617。
样品槽61与稀释液槽62位于芯片靠近中心的位置，样品槽与稀释液槽中分别有气孔612保证液体能顺利地注入。
样品定量槽69与稀释液定量槽67的体积比决定了样品的稀释倍数。
多余的稀释液进入到溢流槽66中，自检槽65位于反应检测槽64同半径的圆周上，对芯片本身及配套设备和系统进行校正，深度为1mm。
反应检测槽64深度为1mm。反应检测槽64位于远离圆心的圆周上，形状可以是圆形、方形、多边形或异形，在本实施例中，其为异型。
试剂槽619(第一试剂槽6191与第一试剂槽6192)中预装有液体试剂，装有液体试剂的试剂槽619上覆有密封的薄膜(图中未示)，在本实施例中，该反应检测槽中预装的试剂用于检测的血液生化指标包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酞基转移酶(γ-GT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIt)、总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、尿素(Urea)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、葡萄糖(Glu)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度低蛋白(VLDL)、极低密度脂蛋白(LDL)、血清镁(Mg)、血清钾(K)、血清钠(Na)、血清氯(Cl)、血清钙(Ca)、血清磷(P)、血清铁(Fe)、血清氨(NH)、二氧化碳(CO2)。
溢流槽66分别与样品定量槽69、稀释液定量槽67及过渡槽618通过微流道相连。
配合图4所示，芯片使用时，先从人或动物的指尖、静脉或其它部位取数滴血液，然后从通孔51注入样品槽61；将稀释液从通孔52注入稀释液槽62；然后将芯片固定到电机上开始旋转。
配合图5所示，芯片置于37摄氏度恒温腔中，电机带动芯片以4000转/分钟的速度旋转；血液样品在离心力的作用下从样品槽61进入样品定量槽69和储液槽63，多余的样品进入溢流槽66，血液中的血细胞等颗粒状物质开始与液体分离并最终进入储液槽63；稀释液在离心力的作用下从稀释液槽62进入稀释液定量槽67，多余的稀释液进入溢流槽66中；
配合图6所示，芯片在电机带动下继续旋转，固液分离后的定量样品(血浆)从样品定量槽69中经过微流道614进入混合槽610；定量的稀释液经过微流道613进入混合槽610；电机带动芯片旋转，血浆和稀释液在混合槽610中充分混合。
配合图7所示，采用激光打孔的方式在第一试剂槽6191上的密封薄膜上打出小孔；混合后的液体在离心力作用下经过微流道615进入环形流道616，再通过与各个过渡槽618相连的发散式径向流道617将过渡槽618逐个充满；与此同时，第一试剂槽6191中的液体试剂通过微流道进入到反应检测槽64中，多余的混合液进入溢流槽66；
配合图8所示，芯片继续旋转，过渡槽618中的液体通过上层的流道41进入到相对应的反应检测槽64中与试剂一发生反应，反应一段时间后进行原位光学检测。若是单试剂法检测，过程到此结束。
若是双试剂法检测，则配合图9所示，采用激光打孔的方式在第二试剂槽6192上的密封薄膜上打出小孔，芯片继续旋转，第二试剂槽6192中的试剂二通过微流道进入反应检测槽64，反应一段时间后进行原位光学检测。
实施例二：水质检测
以透明塑料为原料，通过模具注塑的方式制作芯片，并在第一试剂槽6191与第二试剂槽6192(双试剂法需要)中预装用于检测水中有机物(如苯酚)、重金属离子(如铅、铜、铁)、农药残留(如有机磷)的试剂。取1毫升水样加入到样品槽61中。如果需要稀释则将稀释液注入稀释槽62。把芯片固定在电机上，启动电机开始旋转。样品输送、分离、反应检测等步骤与实施例一类似。
实施例三：食品卫生检测
以透明塑料为原料，通过模具注塑的方式制作芯片，并在第一试剂槽6191与第二试剂槽6192(双试剂法需要)中预装用于检测食品中微生物(如大肠杆菌)、添加剂(如糖化酶制剂)、农药残留(如有机磷、氨基甲酸酯农药)、污染物(如无机砷、甲醛、氰化物、亚硝酸盐)、蛋白质等的试剂。对于液态样品可以直接取样加入到芯片中。固体样品需粉碎，再加液体溶解，然后加入到芯片中。特殊的还可以用到各种萃取技术把待测物质从食品中提取后，再加入到芯片检测。检测方法同实施例一。
当然，所述的薄膜密封的液态反应试剂在流出试剂槽前也可以采用机械的方式在薄膜上打出小孔。如图10中所示，在芯片下层需要打孔处所对应的芯片上层和中层上都对应有小孔，编号分别为42(421、422)和55(551、552)与619一一对应。
综上所述，本发明的内容并不局限在上述的实施例中，相同领域内的有识之士可以在本发明的技术指导思想之内可以轻易提出其他的实施例，但这种实施例都包括在本发明的范围之内。
Claims (19)
1.一种检测集成芯片，包括用于加样的通孔、一组槽、连接各槽间的微流道，其特征在于：所述的芯片分为上中下三层，所述的芯片上层与中层及所述的芯片中层与下层分别水密性地相连；所述芯片上层和/或中层设有一组用于加样的通孔；所述的芯片下层设有一组槽；连接各槽间的微流道设置在相应的芯片层上；
所述的芯片下层的槽为样品槽、稀释液槽、储液槽、过渡槽、反应检测槽、至少一组试剂槽、一组用于系统校正的自检槽、一组溢流槽，上述各槽间通过微流道相连；
所述的一组或多组试剂槽中预装有定量的液态反应试剂，第一组试剂槽中装入A1、B1、C1…，对应的第二组试剂槽中装入A2、B2、C2…，依此类推；所述的液态反应试剂采用薄膜密封的方式防止挥发；
所述芯片下层的过渡槽通过一个环形微流道和一组径向微流道与混合槽相连，芯片下层的反应检测槽分别通过芯片上层或中层的微流道与过渡槽相连，第一组和第二组试剂槽分别通过上层或者中层的微流道与反应检测槽相连，第三组试剂槽也分别通过芯片上层或中层的微流道与反应检测槽相连，依此类推。
2.根据权利要求1所述的检测集成芯片，其特征在于：所述的芯片下层还进一步包括有样品定量槽、稀释液定量槽及混合槽。
3.根据权利要求1所述的检测集成芯片，其特征在于：所述的芯片下层的样品槽和稀释液槽位于靠近中心的位置，所述的样品和稀释液通过所述的芯片上层和/或中层的通孔注入到所述的样品槽和稀释液槽中。
4.根据权利要求2所述的检测集成芯片，其特征在于：所述的芯片的样品定量槽，入口与所述的样品槽相连，出口与所述的储液槽相连。
5.根据权利要求2所述的检测集成芯片，其特征在于：所述的芯片下层的样品定量槽与所述的混合槽通过微流道相连。
6.根据权利要求2所述的检测集成芯片，其特征在于：所述的芯片下层的稀释液定量槽与所述的混合槽通过微流道相连。
7.根据权利要求2所述的检测集成芯片，其特征在于：通过改变所述的芯片下层的稀释液定量槽与样品定量槽的体积比来改变样品的稀释倍数。
8.根据权利要求1所述的检测集成芯片，其特征在于：芯片下层的过 渡槽、反应检测槽和第一组与第二组试剂槽分别沿同圆心的圆周均匀分布、一一对应，反应检测槽所在的圆周半径大于第一组与第二组试剂槽所在的圆周半径，也大于过渡槽所在的圆周半径。
9.根据权利要求8所述的检测集成芯片，其特征在于：通过改变所述的芯片下层的过渡槽和第一组与第二组试剂槽的体积比来改变试剂与样品的混合比例。
10.根据权利要求1所述的检测集成芯片，其特征在于：所述的芯片下层的反应检测槽的深度介于1mm到10mm，形状是圆形、方形、长方形、多边形或者异型。
11.根据权利要求1所述的检测集成芯片，其特征在于：所述的芯片下层的稀释液定量槽通过微流道与自检槽相连。
12.根据权利要求1所述的检测集成芯片，其特征在于：所述的芯片上层与中层、中层与下层之间采用粘接、超声波焊接或者激光焊接的方式连接。
13.如权利要求1～12任一项所述的检测集成芯片的检测方法，其包括以下步骤：
（1）将样品溶液经通孔注入到所述的样品槽中；
（2）如果样品需要稀释，将稀释液经通孔注入到所述的稀释液槽中，进行步骤（3）；如果样品不需要稀释，进行步骤（4）；
（3）启动电机旋转所述的芯片，样品溶液在离心力作用下实现固液分离，同时稀释液进入稀释液定量槽，定量的样品与稀释液流入混合槽进行混合，混合后的液体进行步骤（5）；
（4）启动电机旋转所述的芯片，样品溶液在离心力作用下实现固液分离，分离后的液体进行步骤（5）；
（5）液体进入过渡槽；
（6）在第一组试剂槽的密封薄膜上打孔，过渡槽中的液体和第一组检测试剂进入相对应的反应检测槽进行反应；
（7）通过与芯片配套的检测设备在反应检测槽中进行原位检测；
（8）在第二组试剂槽的密封薄膜上打孔，第二组反应试剂分别进入相对应的反应检测槽进行反应；
（9）通过与芯片配套的检测设备在反应检测槽中进行原位检测；
（10）若用于多试剂法检测，则重复步骤（8）和（9），直到检测结束。
14.根据权利要求13所述的检测集成芯片的检测方法，其特征在于：所述的薄膜密封的液态反应试剂在流出试剂槽前采用激光或者机械的方式在薄膜上打出小孔。
15.根据权利要求13所述的检测集成芯片的检测方法，其特征在于：在步骤（3）或（4）中，所述的电机的转速介于1000到10000转每分钟。
16.根据权利要求13所述的检测集成芯片的检测方法，其特征在于：在步骤（3）或（4）中，样品在离心力的作用下实现固液分离，固体不溶物滞留在所述的储液槽中。
17.根据权利要求13所述的检测集成芯片的检测方法，其特征在于：在步骤（5）～（10）中根据试剂反应的需要配套设备提供恒定的反应检测温度。
18.根据权利要求13所述的检测集成芯片的检测方法，其特征在于：在步骤（1）～（10）进行的同时，所述的电机根据需要在不同的时段处于不同的旋转速度或者旋转方向。
19.根据权利要求13所述的检测集成芯片的检测方法，其特征在于：在步骤（7）与步骤（10）中，与芯片配套的光学检测设备是分光光度计、荧光计或光电管。
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