CN104817662B - 同时用于ct和核磁成像的含碘、含氟氨基磷酸酯类高分子造影剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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本发明公开了式I所示聚合物及其制备方法与应用，结构通式如式I所示，分子量为50000～120000，x：y＝1：(0.25‑0.75)；n＝10‑50；n1＝2或3；R1选自式II所示基团，n2＝1或2；R2选自式III、式IV和式V所示基团中的任一种。制备方法如下：在三乙胺、引发剂和链转移剂存在下，将含氨基的N‑(3‑氨基烷基)甲基丙烯酰胺盐酸盐、碘取代的苯甲醛衍生物、亚磷酸二(三氟乙基)酯和甲基丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯在有机溶剂中进行反应得到。水溶性好，生物相容性优异，用于氟核磁成像和CT增强造影，成像效果好，细胞毒性小，制备方法简单，原料来源丰富和低廉，极佳多功能高分子成像材料。

Description

同时用于CT和核磁成像的含碘、含氟氨基磷酸酯类高分子造 影剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于高分子造影剂领域，具体涉及一种同时用于CT和核磁成像的含碘、含氟氨基磷酸酯类高分子造影剂及其制备方法与应用。
背景技术
造影剂可以帮助医务人员更好地诊断病情，在现代医学中有着重要作用。其中，CT造影和核磁成像是两种主要的医学造影方法。CT造影价格较为低廉，但是软组织成像时信号较弱，需要CT造影剂以增强造影的效果。目前临床使用的CT造影剂常为含有重元素碘的含碘制剂，其代谢时间短并具有一定毒副作用。核磁成像在检测软组织时效果较好，但是价格较贵，并且由于人体组织中含有大量的水分子即氢元素而影响对病灶的判断，而氟元素核磁成像由于在人体中没有干扰元素，且具有极佳的信号强度，因此受到研究者广泛关注。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含碘、含氟氨基磷酸酯类高分子造影剂及其制备方法，该高分子造影剂能同时用于CT和核磁成像。
本发明所提供的含碘、含氟氨基磷酸酯类高分子造影剂的结构通式如式I所示：
所述式I中，x：y＝1：(0.25-0.75)，具体可为1：(0.3-0.6)；n＝10-50，具体可为n＝20-30；n1＝2或3；R1选自式II所示基团，其中，n2＝1或2；R2选自式III、式IV和式V所示基团中任一种：
所述式I中，R3和R4分别代表链转移剂的端基。
所述式I所示聚合物的分子量为50000～120000，具体可为70000～90000。
本发明所提供的含碘、含氟氨基磷酸酯类高分子造影剂的制备方法，包括如下步骤：在三乙胺、引发剂和链转移剂存在的条件下，将含氨基的N-(3-氨基烷基)甲基丙烯酰胺盐酸盐、碘取代的苯甲醛衍生物、亚磷酸二(三氟乙基)酯和甲基丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯在有机溶剂中进行反应，即可得到所述含碘、含氟氨基磷酸酯类高分子造影剂。
上述制备方法中，所述含氨基的N-(3-氨基烷基)甲基丙烯酰胺盐酸盐、碘取代的苯甲醛衍生物、亚磷酸二(三氟乙基)酯和甲基丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯的摩尔比为1：(1.1-1.6)：(1.2-1.8)：(0.25-0.75)。
所述含氨基的N-(3-氨基烷基)甲基丙烯酰胺盐酸盐具体可为N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐和N-(3-氨基乙基)甲基丙烯酰胺盐酸中的任一种。
所述碘取代的苯甲醛衍生物具体可为2-碘苯甲醛、3-碘苯甲醛和4-碘苯甲醛中的任一种。
所述甲基丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯的重复单元数为10-50，具体可为n＝20-30。
所述反应进行之前，还包括向待反应溶液中充氮气除氧的步骤。
所述反应为可逆加成链转移(RAFT)聚合反应和Kabachnik-Fields反应。
所述反应的反应温度为50-75℃，具体为60℃，反应时间为8-16h，具体为10h。
所述有机溶剂具体为乙醇和乙腈的混合溶剂，其中，乙醇和乙腈的体积比为1：(0.6-1.2)。
所述三乙胺与所述N-(3-氨基烷基)甲基丙烯酰胺盐酸盐的摩尔比为(1.1-1.3)：1，具体为1.2：1。
所述引发剂具体可为偶氮二异庚腈和/或偶氮二异丁腈，所述引发剂的加入量为所述单体N-(3-氨基烷基)甲基丙烯酰胺盐酸盐质量的0.3％-0.5％，具体为0.4％。
所述链转移剂具体可为所述链转移剂的加入量为所述单体N-(3-氨基烷基)甲基丙烯酰胺盐酸盐质量的0.6％-1.0％，具体为0.8％。
当所述含氨基的N-(3-氨基烷基)甲基丙烯酰胺盐酸盐为N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐；所述碘取代的苯甲醛衍生物为对碘苯甲醛时，所用链转移为时，按所述制备方法得到的含碘、含氟氨基磷酸酯类高分子造影剂的结构通式如式I所示：
所述式VI中，x：y＝1：(0.25-0.75)，具体可为1：(0.3-0.6)；n＝10-50，具体可为n＝20-30。
所述式VI所示聚合物的分子量为50000～120000，具体可为70000～90000。
链转移剂通常为三硫代酯化合物，有许多可以选择的链转移剂，并且用量很少，例如：采用本发明中所述时，链转移剂的端基分别为式VI中所示基团(式VI中所示基团在所述式I中R3和R4位置处)，而本发明中材料的造影功能是不受端基影响的，所以可以选择各种链转移剂。
本发明所得到的含碘、含氟氨基磷酸酯类高分子造影剂在制备核磁共振和/或CT中使用的造影剂中的应用也属于本发明的保护范围。
所述应用中，所述含碘、含氟氨基磷酸酯类高分子造影剂是以其水溶液的形式存在的，浓度为0.5～5mg/mL，优选为2mg/mL。
本发明通过结合了可逆加成链转移聚合反应与Kabachnik-Fields反应构成的多元聚合体系：通过对碘苯甲醛和氨基单体在加热条件下同时发生主链的可逆加成链转移聚合，以及侧链的Kabachnik-Fields反应，结合水溶性单体甲基丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯，采用一锅法制备得到同时含有碘元素和氟元素的双官能化氨基磷酸酯类高分子造影剂，该方法所应用的单体及其它原料均易于购买，制备方法简单。
与现有技术相比，本发明所提供的高分子造影剂具有如下突出特点：
1、制备本发明高分子造影剂所需的原料来源丰富，价格低廉。
2、本发明高分子造影剂的制备方法简单，工艺参数较易控制。
3、本发明高分子造影剂的水溶性好，是一种生物相容的高分子造影剂。
4、本发明高分子造影剂成像效果好，可同时用于氟核磁成像和CT成像。
附图说明
图1为实施例1中含碘、含氟的氨基磷酸酯类高分子造影剂的结构通式。
图2为实施例1中含碘、含氟的氨基磷酸酯类高分子造影剂的核磁氢谱。
图3为实施例2-3中高分子造影剂的a)氟核磁成像和b)小鼠CT成像效果。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1、制备含碘、含氟氨基磷酸酯类高分子造影剂：
采用一锅法将单体N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐、对碘苯甲醛、亚磷酸二(三氟乙基)酯和甲基丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯(共聚合单体)按摩尔比1:1.2:1.4:0.5加入到乙醇和乙腈的混合溶剂(其中，乙醇和乙腈的体积比为1:1)中，并向其中加入三乙胺(使三乙胺和单体N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐的摩尔比为1.2:1)、引发剂偶氮二异庚腈(质量占单体N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐质量的0.4％)和链转移剂(质量占单体N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐质量的0.8％)，充氮气除氧后，在60℃下加热反应10小时至反应完毕，将反应所得反应液在甲醇中透析(采用通用型再生纤维透析袋，截留分子量7000)，干燥后即可得到含碘、含氟氨基磷酸酯类高分子造影剂，其相应的结构式如图1所示，其中，式I中x：y＝1:0.5，n＝21，分子量为75000。经由核磁氢谱(如图2所示)表征确认了聚合物的结构。
实施例2、利用含碘、含氟氨基磷酸酯类高分子造影剂进行氟核磁成像：
1)将2.0mg实施例1中所得高分子造影剂粉末溶解在氘代水中，定容得到1mL浓度为1mg/mL的高分子造影剂水溶液；
2)将该高分子造影剂水溶液置于圆形样品管中，用氟核磁共振仪获取其成像效果，其相应的氟核磁成像图如图3a所示，从图3a中可以看出该高分子造影剂在氟核磁下有明显成像效果。
实施例3、利用含碘、含氟氨基磷酸酯类高分子造影剂进行CT造影成像：
1)将2.0mg实施例1中所得高分子造影剂粉末溶解在水中，定容得到1mL浓度为1mg/mL的高分子造影剂水溶液；
2)将0.5mL配制的高分子造影剂水溶液通过尾静脉注射入小鼠体内；
3)15分钟后对小鼠做CT成像扫描，其相应的CT成像图如图3b所示，从图3b中可以看出：该高分子造影剂在CT成像下有明显增强成像效果。
综合而言，本发明所制备的含碘、含氟氨基磷酸酯类高分子造影剂，如：实施例1中所制备高分子造影剂，水溶性好，其在水中的溶解度可高达500mg/mL，远高于目前常用的含碘类造影剂(如：碘化油、泛影酸等不溶于水的商用造影剂)。细胞毒性小，以Hela细胞测试时，添加所制备高分子造影剂浓度为2mg/mL时，细胞存活率依然保持在80％以上。并且在小鼠成像实验中，小鼠在注射该造影剂15分钟后，没有表现出明显副反应，且成像效果好。

Claims (8)

1.式I所示聚合物：
所述式I中，x：y＝1：(0.25-0.75)；n＝10-50；n1＝2或3；R1选自式II所示基团，其中，n2＝1或2；R2选自式III、式IV和式V所示基团中的任一种，
所述式I中，R3和R4分别代表链转移剂的端基；
所述式I所示聚合物的分子量为50000～120000。
2.根据权利要求1所述的式I所示聚合物，其特征在于：式I所示聚合物结构通式如式VI所示：
所述式VI中，x：y＝1：(0.25-0.75)，n＝10-50；
所述式VI所示聚合物的分子量为50000～120000。
3.权利要求1所述的式I所示聚合物的制备方法，包括如下步骤：在三乙胺、引发剂和链转移剂存在的条件下，将含氨基的N-(3-氨基烷基)甲基丙烯酰胺盐酸盐、碘取代的苯甲醛衍生物、亚磷酸二(三氟乙基)酯和甲基丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯在有机溶剂中进行反应，即得到所述式I所示聚合物；
所述含氨基的N-(3-氨基烷基)甲基丙烯酰胺盐酸盐为N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐和N-(3-氨基乙基)甲基丙烯酰胺盐酸中的任一种；
所述甲基丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯的重复单元数为10-50；
所述含氨基的N-(3-氨基烷基)甲基丙烯酰胺盐酸盐、碘取代的苯甲醛衍生物、亚磷酸二(三氟乙基)酯和甲基丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯的摩尔比为1：(1.1-1.6)：(1.2-1.8)：(0.25-0.75)；
所述碘取代的苯甲醛衍生物为2-碘苯甲醛、3-碘苯甲醛和4-碘苯甲醛中的任一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述反应为可逆加成链转移聚合反应和Kabachnik-Fields反应；
所述反应的反应温度为50-75℃，反应时间为8-16h。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：
所述三乙胺与所述N-(3-氨基烷基)甲基丙烯酰胺盐酸盐的摩尔比为(1.1-1.3)：1；
所述引发剂为偶氮二异庚腈和/或偶氮二异丁腈，所述引发剂的加入量为所述单体N-(3-氨基烷基)甲基丙烯酰胺盐酸盐质量的0.3％-0.5％；
所述链转移剂为所述链转移剂的加入量为所述单体N-(3-氨基烷基)甲基丙烯酰胺盐酸盐质量的0.6％-1.0％。
6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：所述反应进行之前，还包括向待反应溶液中充氮气除氧的步骤；
所述有机溶剂为乙醇和乙腈的混合溶剂，其中，乙醇和乙腈的体积比为1：(0.6-1.2)。
7.权利要求1或2所述的聚合物在制备核磁共振和/或CT中使用的造影剂中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述式I或式VI所示聚合物均是以其水溶液的形式存在，浓度为0.5～5mg/mL。
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