CN104817560B - 三嗪衍生物的不对称合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种三嗪衍生物的不对称合成方法。本方法中通过选择特有的催化体系，提高终产物的立体选择性，以达到显著的不对称合成的效果。本发明反应体系活性高，选择性好，且反应条件温和，获得了收率和对映体过量百分数都非常理想的三嗪类衍生物。这一有效的不对称合成方法将促使三嗪衍生物应用前景更加广阔。

Description

三嗪衍生物的不对称合成方法
技术领域
本发明属于药物制备方法技术领域，涉及三嗪衍生物的不对称合成方法。
背景技术
三嗪类化合物是一类含氮杂环化合物，不仅在化工染料、材料方面应用广泛，也是杀虫剂、除草剂中重要的组成结构。近年来发现其在抗炎、抗高血压、抑制血小板的生成及抑菌方面也有着显著作用，因此是一类重要的医药中间体。
在现有的合成方法中，绝大多数三嗪类衍生物的都以外消旋体的形式存在。现有技术中最新的方法来源于东北师范大学的刘群课题组发表的文章“Org.Lett.2014,16,4004-4007”，其方法如下：
该方法的产物4a-4q的化学结构式如下：
该文献给出的方法温和有效，但是最终产物仍是以消旋的形式存在，并没有在手性拆分的领域实现实质性的突破。不能对三嗪类衍生物进行有效的手性控制，将限制这一重要中间体在各个领域尤其是医药领域的应用。
发明内容
本发明着重于一类三嗪衍生物的不对称合成。通过选择特有的催化体系，提高终产物的立体选择性，以达到显著的不对称合成的效果。令人惊奇的实验结果表明，本发明反应体系活性高，选择性好，且反应条件温和，获得了收率和对映体过量百分数(ee％)都非常优异的三嗪类衍生物。这一有效的不对称合成方法将促使三嗪衍生物应用前景更加广阔。
本发明提供了式(I)所示的三嗪衍生物的不对称合成方法，
其中，R1为 R2为 R3为Ph、Bn、Me、H。
该方法通是通过式(II)化合物
与式(III)化合物
在催化剂与作为配体的式(IV)化合物
共同作用下生成式(I)化合物。
本发明中为解决技术问题所采用的技术方案为：
式(II)化合物溶于合适的有机溶剂中，在催化剂与配体共同作用下，选择合适的反应温度，加入式(III)化合物直至生成式(I)化合物。式(I)化合物再通过任选的柱层析方法进行纯化。最终，ee值能达到70％-99％。
反应体系中的催化剂优选但不限于氧化银(Ag2O)。
反应体系中的Ag2O用量优选但不限于10mol％，式(IV)配体用量优选但不限于20mol％。
反应体系中的有机溶剂优选但不限于四氢呋喃、二氯甲烷。
反应体系中的温度优选但不限于-20℃。
反应过程中的优选但不限于薄层层析(TLC)法来监控反应进程。
柱层析优选但不限于硅胶作为层析介质，300-400目。
柱层析流动相优选但不限于石油醚/乙酸乙酯(PE/EA)混合物，其比例优选但不限于PE：EA＝2：1-3：1。
根据文献“Enantioselective Ag-Catalyzed Double[3+2]Cyclization of a-Imino Esters with Isocyanoacetate.Angew.Chem.,Int.Ed.,2014,53,5435-5439.”制备式(IV)配体。
本发明的一个实施方式，式(II)化合物溶于干燥无水二氯甲烷中，随后在室温条件下加入Ag2O。将反应体系置于-20℃环境搅拌，加入配体，最后加入式(III)化合物，用TLC法监测反应进程。反应完毕后将反应体系直接浓缩，采用柱层析方法(流动相PE：EA＝2：1)纯化分离得到目标产物。
本发明的另一个实施方式，式(II)化合物溶于干燥无水四氢呋喃中，随后在室温条件下加入Ag2O。将反应体系置于-20℃环境搅拌，加入配体，最后加入式(III)化合物，用TLC法监测反应进程。反应完毕后将反应体系直接浓缩，采用柱层析方法(流动相PE：EA＝2：1)纯化分离得到目标产物。
本发明的另一个实施方式，在室温条件下，在Ag2O和配体的混合物中，加入无水四氢呋喃，室温条件下搅拌5分钟。将反应体系置于-20℃环境搅拌，随后加入式(II)化合物和式(III)化合物，用TLC法监测反应进程。反应完毕后将反应体系直接浓缩，采用柱层析方法(流动相PE：EA＝2：1)纯化分离得到目标产物。
具体实施方式
结构确证技术手段均为本领域技术人员知晓的通用技术手段。
实施例1：制备8-羰基-4-苯基-4,6,7,8-四氢-3H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3-羧酸甲酯
0.3mmol Methyl 2-cyanoacetate 29.7mg溶于2ml干燥无水四氢呋喃中，随后在室温条件下加入4.6mg 10mol％氧化银。将反应体系至于室温环境搅拌15分钟,加入24.5mg20mol％配体，最后加入34.8mg 0.2mmol 1a。用TCL板检测反应进程，反应时间4小时。反应完毕后将反应体系直接浓缩，采用柱层析方法(流动相PE：EA＝3：1)，纯化分离得到目标产物1aa(68％yield，8:1dr，78％ee)。
实施例2：制备8-羰基-4,6-二苯基-4,6,7,8-四氢-3H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3-羧酸甲酯
0.3mmol Methyl 2-cyanoacetate 29.7mg溶于2ml干燥无水四氢呋喃中，随后在室温条件下加入4.6mg 10％eq.氧化银。将反应体系至于-20℃环境搅拌15分钟,加入24.5mg 20mol％配体，最后加入50mg 0.2mmol1b。用TCL板检测反应进程，反应过夜。反应完毕后将反应体系直接浓缩，采用柱层析方法(流动相PE：EA＝2：1)纯化分离得到目标产物1ba(72％yield，10:1dr，83％ee)。
实施例3：制备8-羰基-4-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-4,6,7,8-四氢-3H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3-羧酸甲酯
0.3mmol Methyl 2-cyanoacetate 29.7mg溶于2ml干燥无水四氢呋喃中，随后在室温条件下加入4.6mg 10mol％氧化银。将反应体系至于-20℃环境搅拌15分钟，加入24.5mg 20mol％配体，最后加入56mg 0.2mmol 1c。用TCL板检测反应进程，反应过夜。反应完毕后将反应体系直接浓缩，采用柱层析方法(流动相PE：EA＝2：1)纯化分离得到目标产物1ca(72％yield，7:1dr，80％ee)。
实施例4：制备8-羰基-4-(4-溴苯基)-6-苯基-4,6,7,8-四氢-3H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3-羧酸甲酯
0.3mmol Methyl 2-cyanoacetate 29.7mg溶于2ml干燥无水四氢呋喃中，随后在室温条件下加入4.6mg 10mol％氧化银。将反应体系至于-20℃环境搅拌15分钟,加入24.5mg 20mol％配体，最后加入68.8mg 0.2mmol1d。用TCL板检测反应进程，反应时间20h。反应完毕后将反应体系直接浓缩，采用柱层析方法(流动相PE：EA＝3：2)纯化分离得到目标产物1da(68％yield，6:1dr，85％ee)。
实施例5：制备8-羰基-6-异丙基-4-苯基-4,6,7,8-四氢-3H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3-羧酸甲酯
0.3mmol Methyl 2-cyanoacetate 29.7mg溶于2ml干燥无水四氢呋喃中，随后在室温条件下加入4.6mg 10mol％氧化银。将反应体系至于-20℃环境搅拌15分钟，加入24.5mg 20mol％配体，最后加入43.2mg 0.2mmol 1e。用TCL板检测反应进程，反应时间10h。反应完毕后将反应体系直接浓缩，采用柱层析方法(流动相PE：EA＝2：1)纯化分离得到目标产物1ea(58％yield，10:1dr，78％ee)。
实施例6：制备8-羰基-6-异丙基-4-(2-噻吩基)-4,6,7,8-四氢-3H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3-羧酸甲酯
0.3mmol Methyl 2-cyanoacetate 29.7mg溶于2ml干燥无水四氢呋喃中，随后在室温条件下加入4.6mg 10mol％氧化银。将反应体系至于-20℃环境搅拌15分钟,加入24.5mg 20mol％配体，最后加入44.4mg 0.2mmol 1f。用TCL板检测反应进程，反应时间8h。反应完毕后将反应体系直接浓缩，采用柱层析方法(流动相PE：EA＝2：1)纯化分离得到目标产物1fa(67％yield，6:1dr，81％ee)。
实施例7：制备8-羰基-3,4,6-三苯基-4,6,7,8-四氢-3H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三嗪-3-羧酸甲酯
0.3mmol Methyl 2-isocyano-2-phenylacetate 52.6mg溶于2ml干燥无水四氢呋喃中，随后在室温条件下加入4.6mg 10mol％氧化银。将反应体系至于-20℃环境搅拌15分钟，加入24.5mg 20mol％配体，最后加入50mg 0.2mmol 1b。用TCL板检测反应进程，反应时间20h。反应完毕后将反应体系直接浓缩，采用柱层析方法(流动相PE：EA＝2：1)纯化分离得到目标产物1bb(82％yield，7:1dr，88％ee)。
本发明提供的一类三嗪衍生物的不对称合成特有的催化体系，提高终产物的立体选择性，以达到显著的不对称合成的效果。对于本技术领域的普通技术人员而言，该路线中的反应溶剂体系、常规试药试剂、工艺参数、操作步骤等，均可根据实验室或工业化生产车间的实际情况再结合现有的技术理论和实践经验进行优化筛选和调整，并不局限于本发明中所列举的有限的实施方式。

Claims (12)

1.一种式(I)化合物的不对称合成方法
其特征在于，该方法是将式(II)的化合物
与式(III)化合物
在催化剂与作为配体的式(IV)化合物
共同作用下生成式(I)化合物,
其中，R1为
R2为
R3为Ph、Bn、Me、H。
2.如权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，催化剂为氧化银。
3.如权利要求2所述的不对称合成方法，其特征在于，氧化银的用量为10mol％，配体的用量为20mol％。
4.如权利要求1至3任一项所述的不对称合成方法，其特征在于，反应是在有机溶剂体系中完成。
5.如权利要求4所述的不对称合成方法，其特征在于，有机溶剂体系是四氢呋喃或二氯甲烷。
6.如权利要求5所述的不对称合成方法，其特征在于，反应体系温度为-20℃。
7.如权利要求2所述的不对称合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将(III)式化合物溶于无水四氢呋喃或二氯甲烷中，加入催化剂氧化银，将反应体系至于-20℃环境搅拌，再加入配体，最后加入(II)式化合物，反应完毕后将反应体系直接浓缩，采用柱层析方法纯化分离得到(I)式化合物。
8.如权利要求7所述的不对称合成方法，其特征在于，柱层析介质为硅胶。
9.如权利要求8所述的不对称合成方法，其特征在于，硅胶规格为300-400目。
10.如权利要求9所述的不对称合成方法，其特征在于，硅胶柱层析的流动相为石油醚与乙酸乙酯混合物。
11.如权利要求10所述的不对称合成方法，其特征在于，石油醚：乙酸乙酯＝2：1-3：1
12.如权利要求7-11任一项所述的不对称合成方法，其特征在于，采用薄层层析法监控反应进程。
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