CN104807760B - 一种通用型的多信号输出的生物传感器、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通用型的多信号输出的生物传感器、制备方法及应用，其包括作为识别分子的反式环辛烯修饰的万古霉素衍生物和作为信号转换元件的功能化的金银复合纳米颗粒两部分；万古霉素分子的氨基活化位点与反式环辛烯共价偶联；金银复合纳米颗粒为银壳包裹金核的复合纳米颗粒，该金银复合纳米颗粒的表面同时修饰上含二硫键的四嗪化合物和拉曼探针分子，其可应用于革兰氏阳性致病菌的检测，本发明具有效率高、受外界环境影响小，标靶“广谱”等优点，能够满足实际生产生活的需求。
Description
技术领域：
本发明涉及一种通用型的多信号输出的生物传感器及其制备方法及其在革兰氏阳性致病菌检测中的应用，属于致病菌检测与纳米材料制备技术。
背景技术：
迄今为止，各种致病菌，特别是革兰氏阳性致病菌（如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌等），在世界范围内的持续传播成为人类死亡的最主要的原因之一。近年来，随着抗生素药物的滥用，多种耐药细菌感染逐渐成为国际医学界的难题，也成为我国延长住院时间、增加医疗费用和导致患者死亡的重要原因。研究表明，及早发现致病菌的存在可以有效预防感染性疾病的发生。因此，对于食物和环境中致病菌的检测研究受到越来越多的关注。近年来,由于生物传感器具有检测时间短,灵敏度高等特点,其在环境和食品安全监测领域的应用和研究越来越广泛和深入。然而，常规的用于致病菌检测的生物传感器在通用性和信号输出方面仍然存在很多问题。它们大多缺乏通用性，只能检测单一特定类型的致病菌，对多种类致病菌的“广谱”检测无能为力，极大的限制了其商品化进程。并且，其信号输出的方式大多为单一的光或者电信号，受到测试环境和实验条件的限制，无法充分满足实际生产生活中的不同需求。因此，研发便捷的、可同时检测多种细菌感染的多信号输出的新型生物传感器，对于环境监测、食品安全、临床诊断和治疗以及反生物恐怖等方面都具有十分重要的意义。
万古霉素（Vancomycin，Van）及其衍生物，是一种糖肽类抗生素，通过五个氢键与革兰氏阳性细菌细胞壁肽聚糖末端的D-丙氨酰-D-丙氨酰（D-Ala-D-Ala）特异性结合。它们与革兰氏阳性细菌细胞壁间的亲和力可以与抗体媲美，甚至优于某些抗体。而且具有抗体不具备的其它优点：首先，作为商品化药物，其分子结构稳定、容易获得且价格相对便宜。其次，它作用于细菌表面，不需要破坏细菌完整的形态就可以进行标识，能够简化实验样品的预处理过程；最后，用作“广谱”标记分子，它可以识别全部的革兰氏阳性致病菌，为多种致病菌的同步检测提供了可能性。因此，利用万古霉素及其衍生物作为识别分子可以解决现有生物传感器在通用性方面的问题。
目前，用于致病菌检测的生物传感器大多将致病菌的生物信号转变成能够检测到的光、电信号。与电信号相比，光信号因具有免于电磁干扰，高灵敏度，信号产生与读取速度快，可进行远距离传感等优点而被广泛使用。在光学检测方法中,借助金属纳米颗粒发展的表面等离子共振（Surface Plasma Resonance, SPR）和表面增强拉曼散射(SurfaceEnhanced Raman Scattering, SERS)技术具备了一些其他分析检测方法所没有的优点，在单分子检测、痕量分析以及高灵敏度检测等方面引起人们的广泛关注，逐渐成为生物传感研究中的新热点。SPR传感技术灵敏度高,且不用标记被分析物,可快速分析和实时检测。根据传感方式的不同, SPR传感技术主要分为两种:一是色度变化的传感;二是SPR峰位移的传感。色度变化主要体现在纳米颗粒溶液颜色的改变，可以通过肉眼直接观察到，具有直观、快速、方便、不需要大型实验仪器等优点，便于非实验室环境下的实时连续检测。但由于人肉眼对颜色改变的检测灵敏度有限，使得该方法仅仅适用于浓度相对高的细菌菌液的定性和半定量检测。而SPR峰位移的优点是灵敏度较高，可以进行较低浓度的样品的定量测试；缺点是都需要相应的实验仪器，不适合非实验室条件下的检测。与SPR信号不同，SERS信号通常需要标记，但其分辨率高，不发生光漂白，可以被近红外光激发，发射峰窄而不易发生光谱重叠，对外界环境因子如湿度、氧气等抗干扰能力强，并且不受样品溶剂的影响。因此，基于以上SPR和SERS各自的优势，需要构建一种基于金银复合纳米颗粒的多信号输出的生物传感器，可以在实际的生产操作中，针对具体的样品、实验条件和检测要求，选择合适的信号采集方式，以实现致病菌的最佳检测效果，满足人们生产生活的需要。
综上所述，以万古霉素衍生物作为识别分子，以金银复合纳米颗粒为信号转换元件，借助生物“点击”化学反应，构建一种通用的、多种信号输出的新型生物传感器，并用于革兰氏阳性致病菌“广谱”检测。目前还未发现类似技术。
发明内容：
本发明的目的在于克服上述已有技术的不足，提供一种通用型的多信号输出的生物传感器的制备方法及其应用。本发明提供的新型生物传感器具有效率高、受外界环境影响小，标靶“广谱”等优点，能够满足实际生产生活的需求。
本发明的第一个目的可以通过如下技术方案来实现：一种通用型的多信号输出的生物传感器，其特征在于其包括作为识别分子的反式环辛烯修饰的万古霉素衍生物和作为信号转换元件的功能化的金银复合纳米颗粒两部分；
万古霉素分子的氨基活化位点与反式环辛烯共价偶联；金银复合纳米颗粒为银壳包裹金核的复合纳米颗粒，金银复合纳米颗粒的表面同时修饰上含二硫键的四嗪化合物和拉曼探针分子。
本发明的第二个技术目的可以通过以下技术方案来实现：上述通用型多信号输出的生物传感器的制备方法，其特征在于其包含以下步骤：
（1）制备银包金的核壳结构的金银复合纳米颗粒；
（2）合成反式环辛烯修饰的万古霉素衍生物；
（3）合成含二硫键的四嗪化合物；
（4）在金银复合纳米颗粒表面同时修饰拉曼探针分子和含二硫键的四嗪化合物，形成功能化的金银复合纳米颗粒；
（5）将反式环辛烯修饰的万古霉素衍生物作为识别分子，将功能化的金银复合纳米颗粒作为信号转换元件，通过反式环辛烯修饰的万古霉素衍生物与金银复合纳米颗粒表面的四嗪化合物之间的生物“点击”化学反应（见图2），使功能化的金银复合纳米颗粒聚集在致病菌表面，将致病菌的生物信号转化为多种可输出的光学信号，完成生物传感器的构建。
优选的，所述步骤1中，所述银包金的核壳结构的复合纳米颗粒采用柠檬酸还原法制备，最终合成的复合纳米颗粒的金核心颗粒为40-50nm；银壳厚度为10-15nm。优选的，其中合成金纳米核心时所用柠檬酸钠的质量体积百分浓度终为0.008%-0.012%，而合成银壳时所用柠檬酸钠的质量体积百分浓度终为0.015%-0.02%，且硝酸银的终浓度为0.45mmol/L-0.5mmol/L。
优选的，所述步骤2中，所述反式环辛烯修饰的万古霉素衍生物(化合物1，见图2)通过万古霉素的氨基与反式环辛烯的羧基进行缩合反应生成。优选的，其中，反式环辛烯与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1-1:1.2；而反式环辛烯与万古霉素的摩尔比为1:0.1-1:1。所用缩合剂优选为N-乙基-N′-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺/三乙胺或O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯/ N，N-二异丙基乙胺。缩合反应时间控制在12hr-16hr。
优选的，所述步骤3中，所述含二硫键的四嗪化合物(化合物2，见图2)通过四嗪化合物的氨基与硫辛酸的羧基进行缩合反应生成。优选的，其中，硫辛酸与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1-1:2；而其与四嗪化合物的摩尔比为1:0.5-1:1。所用缩合剂优选为N-乙基-N′-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺/三乙胺或O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯/ N，N-二异丙基乙胺，缩合反应时间控制在12hr-16hr。
优选的，所述步骤4中，拉曼探针分子优选为小分子的4-巯基苯甲酸或4-巯基苯胺，其和四嗪化合物通过银硫键连接到金银复合纳米颗粒表面，且4-巯基苯甲酸与四嗪化合物的摩尔比优选为4:1-6:1；4-巯基苯胺与四嗪化合物的摩尔比更优选为2:1-3:1。
本发明的第三个技术目的是通过以下技术方案来实现的：上述通用型的多信号输出的生物传感器在革兰氏阳性致病菌检测中的应用。
本发明同已有技术相比可产生如下积极效果：
首先，本发明制备的通用型多信号输出的生物传感器，区别于单一信号的、针对某一特定菌株的常规生物传感器，是一种“广谱”的、针对所有革兰氏阳性致病菌的检测系统。
其次，本发明制备的通用型多信号输出的生物传感器采用共价交联的方式（生物正交“点击”化学反应），将纳米颗粒聚集到致病菌表面，产生三种不同传感信号。与常规的纳米颗粒聚集方式相比（如DNA碱基配对、配体-受体作用、抗原-抗体相互作用等），具有特异性强、效率高、受外界环境影响小等优点。
最后，本发明制备的通用型多信号输出的生物传感器是一套多信号检测体系，它能够依据样品的差异、实验环境的变化以及检测要求的不同，选取合适的信号采集方式，以达到最佳致病菌检测效果，满足实际生产生活的需求。
附图说明：
图1是本发明中通用型多信号输出的生物传感器示意图；
图2是本发明中采用的生物“点击”化学反应的示意图；
图3是金银复合纳米颗粒的表征结果（a:投射电镜结果；b光动力学散射结果）；
图4是本发明中通用型多信号输出的生物传感器对革兰氏阳性致病菌检测应用的示意图；
图5是本发明中通用型多信号输出的生物传感器用于革兰氏阳性致病菌Enterococcus Faecalis检测的实验结果（a和b：比色和紫外可见分光光谱的定性及定量结果；c和d：表面增强拉曼的定性及定量结果）。
具体实施方式：下面结合附图的本发明的具体实施方式做详细说明：
实施例1：
一种通用型的多信号输出的生物传感器的制备过程如下：
（1）制备银包金的核壳结构的金银复合纳米颗粒：
将82.2μL 0.01%（质量体积百分浓度，W/V）氯金酸溶液加入50mL超纯水中，剧烈搅拌并加热到100℃。反应30min后，缓慢滴加500μL 1% （W/V）柠檬酸钠溶液，继续加热15min。然后，缓慢滴加235μL 0.1mol/L的硝酸银溶液和800μL的1% （W/V）柠檬酸钠溶液。反应体系继续加热1hr后，即得到橘红色的、银包金的、核壳结构的复合纳米颗粒溶液。本实例制备获得的金银复合纳米颗粒透射电镜和光动力学散射图见图3。
（2）反式环辛烯修饰的万古霉素衍生物的合成：
将20mg反式环辛烯1和 30mg N-羟基琥珀酰亚胺溶入2ml无水二甲基甲酰胺中，加入60mg N-乙基-N′-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺和20μL三乙胺。冰浴反应12hr后，加入乙醚沉淀产物，分别用乙醇、水和浓盐水洗涤三次。所得粗产物经无水硫酸镁干燥后，与20mg万古霉素溶入预冷的2ml无水二甲基甲酰胺中。然后加入10μL N，N-二异丙基乙胺，室温反应12hr后，将反应体系滴入50ml丙酮中得到白色沉淀，即为终产物反式环辛烯修饰的万古霉素。
（3）含二硫键的四嗪化合物的合成：
将5mg硫辛酸和5mg N-羟基琥珀酰亚胺溶入1mL无水二甲基甲酰胺中，加入10mgN-乙基-N′-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺和5μL三乙胺。冰浴反应12hr后，加入乙醚沉淀产物，分别用乙醇、水和浓盐水洗涤三次。所得粗产物经无水硫酸镁干燥后，与5mg四嗪化合物2溶入预冷的1mL无水二甲基甲酰胺中。然后加入3μL N，N-二异丙基乙胺，室温反应12hr后，将反应体系滴入20mL丙酮中得到沉淀，再经高效液相色谱分离纯化即得到含二硫键的四嗪化合物。
（4）向步骤1制成的1mL 2nmol/L的金银复合纳米颗粒溶液中 ，分别加入3μL5mmol/L的 4-巯基苯甲酸和12μL 5mmol/L的含二硫键的四嗪化合物，搅拌反应1hr后，离心去除上清，向沉淀中加入1mL超纯水，制成功能化的金银复合纳米颗粒。
（5）将反式环辛烯修饰的万古霉素衍生物作为识别分子，识别所有革兰氏阳性致病菌，并以功能化的金银复合纳米颗粒作为信号转换元件，通过反式环辛烯修饰的万古霉素与金银复合纳米颗粒表面的四嗪化合物之间的生物“点击”化学反应（见图2），使金银复合纳米颗粒聚集在致病菌表面，从而将致病菌的生物信号转换为可以输出的色度信号、SPR峰移信号以及SERS增强信号，并借助相应设备的信号采集，完成生物传感器的构建。
实施例2 ：通用型多信号输出的生物传感器检测革兰氏阳性致病菌肠球菌Enterococcus Faecalis（ATCC 51299）。
（1）选用革兰氏阳性致病菌肠球菌Enterococcus Faecalis为模型，考察通用型多信号输出的生物传感器的检测性能，其检测结果如图5所示。在图5（a）和（b）分别为色度和紫外可见光光谱的定性和定量检测结果；（c）和（d）为表面增强拉曼光谱的定性和定量分析结果。
（2）通用型多信号输出的生物传感器能够实现对革兰氏阳性致病菌肠球菌EnterococcusFaecalis的定性和定量检测。首先，将培养好的细菌用PBS缓冲液洗涤三次，并稀释成不同浓度的菌液；其次，将10μL 0.1mmol/L反式环辛烯修饰的万古霉素衍生物加入90μL不同浓度的菌液中，37℃孵育30min；然后，加入500μL功能化的金银复合纳米颗粒溶液，37℃孵育10min后观察溶液颜色变化、测试紫外可见光光谱和拉曼光谱。
实施例3：通用型多信号输出的生物传感器检测革兰氏阳性致病菌肠球菌Enterococcus Faecium（ATCC 51559）。
选用革兰氏阳性致病菌肠球菌Enterococcus Faecium为模型，考察通用型多信号输出的生物传感器的检测性能。通用型多信号输出的生物传感器能够实现对革兰氏阳性致病菌肠球菌EnterococcusFaecium的定性和定量检测。首先，将培养好的细菌用PBS缓冲液洗涤三次，并稀释成不同浓度的菌液；其次，将10μL 0.1mmol/L反式环辛烯修饰的万古霉素衍生物加入90μL不同浓度的菌液中，37℃孵育30min；然后，加入500μL功能化的金银复合纳米颗粒溶液，37℃孵育10min后观察溶液颜色变化、测试紫外可见光光谱和拉曼光谱。
实施例4：通用型多信号输出的生物传感器检测革兰氏阳性致病菌金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus (ATCC 29213)。
选用革兰氏阳性致病菌金黄色葡萄球菌为模型，考察通用型多信号输出的生物传感器的检测性能。通用型多信号输出的生物传感器能够实现对革兰氏阳性致病菌金黄色葡萄球菌的定性和定量检测。首先，将培养好的细菌用PBS缓冲液洗涤三次，并稀释成不同浓度的菌液；其次，将10μL 0.1mmol/L反式环辛烯修饰的万古霉素衍生物加入90μL不同浓度的菌液中，37℃孵育30min；然后，加入500μL功能化的金银复合纳米颗粒溶液，37℃孵育10min后观察溶液颜色变化、测试紫外可见光光谱和拉曼光谱。
实施例5：通用型多信号输出的生物传感器检测革兰氏阳性致病菌单核细胞增生李斯特氏菌Listeria Monocytogenes (ATCC 19115)。
选用革兰氏阳性致病菌金黄色葡萄球菌为模型，考察通用型多信号输出的生物传感器的检测性能。通用型多信号输出的生物传感器能够实现对革兰氏阳性致病菌单核细胞增生李斯特氏菌Listeria Monocytogenes的定性和定量检测。首先，将培养好的细菌用PBS缓冲液洗涤三次，并稀释成不同浓度的菌液；其次，将10μL 0.1mmol/L反式环辛烯修饰的万古霉素衍生物加入90μL不同浓度的菌液中，37℃孵育30min；然后，加入500μL功能化的金银复合纳米颗粒溶液，37℃孵育10min后观察溶液颜色变化、测试紫外可见光光谱和拉曼光谱。
实施例6：通用型多信号输出的生物传感器检测革兰氏阴性致病菌大肠杆菌Escherichia Coli (ATCC 53868)。
选用革兰氏阴性菌大肠杆菌Escherichia Coli为模型，考察通用型多信号输出的生物传感器的检测专一性。首先，将培养好的细菌用PBS缓冲液洗涤三次，并稀释成不同浓度的菌液；其次，将10μL 0.1mmol/L反式环辛烯修饰的万古霉素衍生物加入90μL不同浓度的菌液中，37℃孵育30min；然后，加入500μL功能化的金银复合纳米颗粒溶液，37℃孵育10min后观察溶液颜色变化、测试紫外可见光光谱和拉曼光谱。结果表明，通用型多信号输出的生物传感器对革兰氏阴性致病菌肠球菌Escherichia Coli无信号响应。
以上的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。
Claims (7)
1.一种通用型的多信号输出的生物传感器的制备方法，其特征在于其包含以下步骤：
（1）制备银包金的核壳结构的金银复合纳米颗粒；
（2）合成反式环辛烯修饰的万古霉素衍生物；
（3）合成含二硫键的四嗪化合物；
（4）在步骤（1）制备的金银复合纳米颗粒表面同时修饰拉曼探针分子和含二硫键的四嗪化合物，形成功能化的金银复合纳米颗粒；
（5）将反式环辛烯修饰的万古霉素衍生物作为识别分子，将功能化的金银复合纳米颗粒作为信号转换元件，通过反式环辛烯修饰的万古霉素衍生物与金银复合纳米颗粒表面的四嗪化合物之间的共价交联，使功能化的金银复合纳米颗粒聚集在致病菌表面，将致病菌的生物信号转化为多种可输出的光学信号，完成生物传感器的构建。
2.根据权利要求1所述的一种通用型的多信号输出的生物传感器的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中，所述的银包金的核壳结构的复合纳米颗粒采用柠檬酸还原法制备，最终合成的金银复合纳米颗粒的金核心颗粒为40-50nm；银壳厚度为10-15nm。
3.根据权利要求2所述的一种通用型的多信号输出的生物传感器的制备方法，其特征在于采用柠檬酸还原法制备时，其中合成金纳米核心时所用柠檬酸钠的质量体积百分浓度终为0.008%-0.012%，而合成银壳时所用柠檬酸钠的质量体积百分浓度终为0.015%-0.02%，且硝酸银的终浓度为0.45mmol/L-0.5mmol/L。
4.根据权利要求1所述的一种通用型的多信号输出的生物传感器的制备方法，其特征在于所述步骤（2）中，所述反式环辛烯修饰的万古霉素衍生物通过万古霉素的氨基与反式环辛烯的羧基进行缩合反应生成。
5.根据权利要求4所述的一种通用型的多信号输出的生物传感器的制备方法，其特征在于所述的反式环辛烯与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1-1:1.2；反式环辛烯与万古霉素的摩尔比为1:0.1-1:1；所用缩合剂为N-乙基-N′-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺和三乙胺或O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯和N，N-二异丙基乙胺；缩合反应时间控制在12hr-16hr。
6.根据权利要求1所述的一种通用型的多信号输出的生物传感器的制备方法，其特征在于所述步骤（3）中，所述含二硫键的四嗪化合物通过四嗪化合物的氨基与硫辛酸的羧基进行缩合反应生成。
7.根据权利要求6所述的一种通用型的多信号输出的生物传感器的制备方法，其特征在于所述硫辛酸与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1-1:2；硫辛酸与四嗪化合物的摩尔比为1:0.5-1:1，所用缩合剂为N-乙基-N′-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺和三乙胺或O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯和N，N-二异丙基乙胺，缩合反应时间控制在12hr-16hr。
8 根据权利要求1所述的一种通用型的多信号输出的生物传感器的制备方法，其特征在于所述步骤（4）中，拉曼探针分子为小分子的4-巯基苯甲酸或4-巯基苯胺，其和四嗪化合物通过银硫键连接到金银复合纳米颗粒表面，且4-巯基苯甲酸与四嗪化合物的摩尔比为4:1-6:1。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20170419 Termination date: 20210429 |