CN104803934A - 一种具有抗肿瘤活性的苯基异恶唑羧酸类化合物及其合成方法与应用 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的苯基异恶唑羧酸类化合物及其合成方法与应用 Download PDF

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开了结构通式（I）所示的化合物，其中，R1、R2独立地选自氢、硝基、C1-C4的烷氧基、卤素，取代或未取代的苯基，取代或未取代的低级烷基或环烷基、低级烷基-环烷基、环烷基-低级烷基。该类化合物以苯基异氰酸酯、苯甲酰乙酸乙酯或其类似物、盐酸羟胺为原料，以甲苯作为溶剂合成得到，该方法操作安全性高，反应条件温和，适用于工业化生产。经初步生物活性测试表明该类型化合物有较好的抗肿瘤活性，具有重要的医药应用价值。

Description

一种具有抗肿瘤活性的苯基异恶唑羧酸类化合物及其合成方法与应用
技术领域
本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的苯基异恶唑羧酸类化合物及其合成方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
肿瘤已严重威胁人类的健康，抗肿瘤药物的作用机理以及药物的作用靶点是多种多样的，而由于肿瘤细胞易产生多药耐药往往导致治疗的失败。寻找有效安全、毒副作用小的抗肿瘤药物一直是肿瘤药物研发工作者孜孜以求的目标。
大量文献已证实异恶唑及其衍生物是一类重要的杂环化合物，不仅是有机合成中的重要合成中间体，同时还具有广泛的生物活性，其主要的药理活性有止痛、消炎、抗痨、抗惊厥、抗菌、抗神经兴奋和治疗阿尔茨海默病等。
异恶唑类化合物亦是含氧、氮杂环化合物生物活性研究的热点，受到化学家和药物学家的广泛关注。近年来不少药物学家将异恶唑环引入到目标化合物中来提高化合物的抗肿瘤活性，并取得了良好的效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的苯基异恶唑羧酸类化合物。
本发明的另一目的在于提供上述苯基异恶唑羧酸类化合物的合成方法，其以苯基异氰酸酯、苯甲酰乙酸乙酯或其类似物、盐酸羟胺为原料合成得到。
本发明的实现过程如下：
结构通式（I）所示的化合物，
                                                 （I）
其中，R1、R2独立地选自氢、硝基、C1-C4的烷氧基、卤素，取代或未取代的苯基，取代或未取代的低级烷基或环烷基、低级烷基-环烷基、环烷基-低级烷基，所述取代为硝基、C1-C4的烷氧基、卤素基，所述低级烷基为C1-C4的烷基。
优选地，R1独立地选自氢、甲氧基、硝基、甲基、卤素；R2独立地选自甲氧基、硝基、甲基、卤素。
更优选的化合物为：
、、。
结构通式（I）所示的化合物的合成方法，
 
以苯基异氰酸酯、苯甲酰乙酸乙酯及其类似物、盐酸羟胺为原料，以甲苯作为反应溶剂。
具体地说，化合物的合成方法为：
（1）向反应器中加入摩尔比为1:1～1:2的苯基异氰酸酯、苯甲酰乙酸乙酯，加入甲苯，加热回流反应完全；
（2）按苯基异氰酸酯与盐酸羟胺摩尔比为1:1～1:2.5，加入盐酸羟胺，回流反应；
（3）将上述反应体系的固液混合物减压浓缩后，加水稀释，用稀盐酸酸化，调pH值至中性，冷却至室温后过滤，滤饼用温水洗涤，得到苯基异恶唑羧酸粗品；
（4）苯基异恶唑羧酸粗品用乙醇进行重结晶得到目标产物。
上述苯基异氰酸酯：苯甲酰乙酸乙酯：盐酸羟胺的摩尔比为1:1:1～1:1.5:2。
上述步骤（1）中的苯甲酰乙酸乙酯用苯甲酰乙酸甲酯或苯甲酰乙酸异丙酯替换进行反应。
上述步骤（1）中的反应温度为80～120℃。
本发明的优点在于：原料环保，生产成本低，操作安全性高，反应条件温和，反应原料利用充分，适用于工业化生产，解决了现有技术产率低的不足，同时将羧基引入到异恶唑的化学结构中，对探究该类化合物的生物活性与总结构效关系具有重要的理论价值和应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。
本发明部分优选实施方案中的化合物结构式如下所示：
 
本发明提供的所述化合物的合成路线如下所示：
实施例1  5-((3-氟苯基)氨基)-3-苯基异恶唑-4-羧酸（1）的制备
在反应器中加入1.37g(10mmol)间氟苯异氰酸酯和2.30g(12mmol)苯甲酰乙酸乙酯，加50ml甲苯作反应溶剂，置于磁力搅拌器上用电热套加热到110℃搅拌，回流反应2小时。然后在该反应体系中加入1.04g(15mmol)盐酸羟胺继续回流反应3小时。反应结束后，将上述反应体系的固液混合物减压浓缩后，加水稀释，用稀盐酸酸化，调pH值至中性，冷却至室温，然后过滤，滤饼用温水洗涤，得到5-((3-氟苯基)氨基)-3-苯基异恶唑-4-羧酸粗品。将该粗品加入到反应器中，加入25ml乙醇进行重结晶，过滤，干燥得到得白色结晶性粉末（2.05克），总收率68.7%。
白色结晶粉末，M.P.185.0℃。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ (ppm):11.2(1H,s),7.9-6.7(9H,m),4.0(1H,s);13C-NMR(75MHz,DMSOd 6)δ(ppm):169.5,163.9,160.6,159.0,144.2,131.3,129.5,129.2,128.8,127.6,113.5,110.6,104.9,100.7;HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:298.2686,found 298.2689。
实施例2  5-((4-氯苯基)氨基)-3-苯基异恶唑-4-羧酸（2）的制备
在反应器中加入1.53g(10 mmol) 4-氯苯异氰酸酯和1.92g(10mmol)苯甲酰乙酸乙酯，加50ml甲苯作反应溶剂，置于磁力搅拌器上搅拌，用电热套加热到110℃，回流反应2小时。然后在该反应体系中加入0.69g(10mmol)盐酸羟胺继续回流反应3小时。反应结束后，将上述反应体系的固液混合物减压浓缩后，加水稀释，用稀盐酸酸化，调PH值至中性，冷却至室温，然后过滤，滤饼用温水洗涤，得到 5-((4-氯苯基)氨基)-3-苯基异恶唑-4-羧酸粗品。将该粗品加入到反应器中，加入25ml乙醇进行重结晶，过滤，干燥得到类白色结晶性粉末（2.20克），总收率70.1%。
类白色结晶粉末，M.P.190.9℃。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm):11.2(1H,s),7.9-7.3(9H,m),4.0(1H,s);13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):169.5,160.6,159.0,143.2, 129.8,129.4, 129.1,128,9,127.8,127.5, 122.3,122.3,100.7; HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:314.0458,found 314.0461。
实施例3  3-苯基-5-(间-甲苯基氨基)异恶唑-4-羧酸（3）的制备
在反应器中加入1.33g(10 mmol) 间甲苯异氰酸酯和2.30g(12mmol)苯甲酰乙酸乙酯，加50ml甲苯作反应溶剂，置于磁力搅拌器上搅拌，用电热套加热到110℃，回流反应2小时。然后在该反应体系中加入1.04g(15mmol)盐酸羟胺继续回流反应3小时。反应结束后，将上述反应体系的固液混合物减压浓缩后，加水稀释，用稀盐酸酸化，调PH值至中性，冷却至室温，然后过滤，滤饼用温水洗涤，得到3-苯基-5-(间-甲苯基氨基)异恶唑-4-羧酸粗品。将该粗品加入到反应器中，加入25ml乙醇进行重结晶，过滤，干燥得到得白色结晶性粉末（2.13克），总收率72.6%。
白色结晶粉末，M.P.169.0℃。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.2(1H,s),7.9-6.6(9H,m),4.0(1H,s),2.36(3H,s));13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):169.5,160.6,156.0,142.5,139.4,129.5,129.2,128.9,127.7,121.2,119.2,114.9,100.6,21.5;HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:294.1006,found 294.1009。
实施例4  5-((3,5-二甲基苯基)氨基)-3-苯基异恶唑-4-羧酸（4）的制备
在反应器中加入1.47g(10 mmol) 3,5-二甲基苯异氰酸酯和2.875g(15mmol)苯甲酰乙酸乙酯，加50ml甲苯作反应溶剂，置于磁力搅拌器上搅拌，用电热套加热到110℃，回流反应2小时。然后在该反应体系中加入1.39g(20mmol)盐酸羟胺继续回流反应3小时。反应结束后，将上述反应体系的固液混合物减压浓缩后，加水稀释，用稀盐酸酸化，调PH值至中性，冷却至室温，然后过滤，滤饼用温水洗涤，得到5-((3,5-二甲基苯基)氨基)-3-苯基异恶唑-4-羧酸粗品。将该粗品加入到反应器中，加入25ml乙醇进行重结晶，过滤，干燥得到得白色结晶性粉末（1.31克），总收率42.6%。
白色结晶粉末，M.P.182.0℃。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.2(1H,s),7.9-6.8(8H,m),4.0(1H,s),2.36(6H,s);13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):169.5,160.6,159.0,142.4,139.3,129.4,128.9,127.6,121.1,118.2,100.7,21.8;HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:308.1163,found 308.1166。
实施例5  5-((4-甲氧基苯基)氨基)-3-苯基异恶唑-4-羧酸（5）的制备
在反应器中加入1.49g(10 mmol) 4-甲氧基苯异氰酸酯和2.30g(12mmol)苯甲酰乙酸乙酯，加50ml甲苯作反应溶剂，置于磁力搅拌器上搅拌，用电热套加热到110℃，回流反应2小时。然后在该反应体系中加入1.04g(15mmol)盐酸羟胺继续回流反应3小时。反应结束后，将上述反应体系的固液混合物减压浓缩后，加水稀释，用稀盐酸酸化，调PH值至中性，冷却至室温，然后过滤，滤饼用温水洗涤，得到5-((4-甲氧基苯基)氨基)-3-苯基异恶唑-4-羧酸粗品。将该异恶唑羧酸粗品加入到反应器中，加入25ml乙醇进行重结晶，过滤，干燥得到白色结晶性粉末（1.86克），总收率59.9%。
白色结晶粉末，M.P.195.6℃。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.2(1H,s),7.9-7.1(9H,m),4.0(1H,s),3.85(3H,s);13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):169.5,160.6,159.0,153.5,137.6,129.4,128.9,127.6,121.8,115.3,100.7,55.9;HRMS(ESI)for(M+Na)+:calcd:310.0956,found 310.0959。
实施例6  5-((3-氟苯基)氨基)-3-(对甲苯基)异恶唑-4-羧酸（6）的制备
在反应器中加入1.37g(10 mmol) 间氟苯异氰酸酯和2.47g(12mmol)对甲基苯甲酰乙酸乙酯，加50ml甲苯作反应溶剂，置于磁力搅拌器上搅拌，用电热套加热到110℃，回流反应2小时。然后在该反应体系中加入1.04g(15mmol)盐酸羟胺继续回流反应3小时。反应结束后，将上述反应体系的固液混合物减压浓缩后，加水稀释，用稀盐酸酸化，调PH值至中性，冷却至室温，然后过滤，滤饼用温水洗涤，得到5-((3-氟苯基)氨基)-3-(对甲苯基)异恶唑-4-羧酸粗品。将该异恶唑羧酸粗品加入到反应器中，加入25mL乙醇进行重结晶，过滤，干燥得到得白色结晶性粉末（2.08克），总收率66.7%。
白色结晶粉末，M.P.203.0℃。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.2(1H,s),7.9-6.7(8H,m),4.0(1H,s),2.36(3H,s);13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):169.5,163.8,160.5,159.0,144.2,131.9,129.7,129.7,126.2,125.8,113.6,110.7,104.9,100.7,21.5;HRMS(ESI)for(M+Na)+:calcd:312.0911,found 312.0913。
实施例7  5-((4-氯苯基)氨基)-3-(3-甲氧基苯基)异恶唑-4-羧酸（7）的制备
在反应器中加入1.53g(10 mmol) 4氟-苯异氰酸酯和2.66g(12mmol)间甲氧基苯甲酰乙酸乙酯，加50ml甲苯作反应溶剂，置于磁力搅拌器上搅拌，用电热套加热到110℃，回流反应2小时。然后在该反应体系中加入1.04g(15mmol)盐酸羟胺继续回流反应3小时。反应结束后，将上述反应体系的固液混合物减压浓缩后，加水稀释，用稀盐酸酸化，调PH值至中性，冷却至室温，然后过滤，滤饼用温水洗涤，得到5-((4-氯苯基)氨基)-3-(3-甲氧基苯基)异恶唑-4-羧酸粗品。将该异恶唑羧酸粗品加入到反应器中，然后加入25mL乙醇进行重结晶，过滤，干燥得到得类白色粉末（2.46克），总收率71.5%。
类白色粉末，M.P.186.5℃。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.2(1H,s),7.9-7.0(8H,m),4.0(1H,s),2.36(3H,s);13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):169.5,161.3,160.5,159.0,
143.2,134.2,130.4,129.8, 127.9,122.3, 114.5,113.8,100.7,55.9;HRMS(ESI)for(M+Na)+:calcd:344.0566,found 344.0569。
实施例8  3-(对甲苯基)-5-(间-甲苯基氨基)异恶唑-4-羧酸（8）的制备
在反应器中加入1.33g(10 mmol) 3-甲基苯异氰酸和2.47g(12mmol)对甲基苯甲酰乙酸乙酯，加50ml甲苯作反应溶剂，置于磁力搅拌器上搅拌，用电热套加热到110℃，回流反应3小时。然后在该反应体系中加入1.04g(15mmol)盐酸羟胺继续回流反应4小时。反应结束后，将上述反应体系的固液混合物减压浓缩后，加水稀释，用稀盐酸酸化，调PH值至中性，冷却至室温，然后过滤，滤饼用温水洗涤，得到3-(对甲苯基)-5-(间-甲苯基氨基)异恶唑-4-羧酸粗品。将该异恶唑羧酸粗品加入到反应器中，然后加入25mL乙醇进行重结晶，过滤，干燥得到得白色结晶性粉末（2.25克），总收率73.0%。
白色结晶粉末，M.P.211.5℃。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm):11.2(1H,s),7.8-6.6(8H,m),4.0(1H,s),2.36(6H,s);13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):169.5,160.6,159.0,142.5,139.4,131.9,129.6,126.2,125.8,121.2,119.1,114.9,100.7,21.5;HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:308.1163,found 308.1167。
实施例9  5-((3,5-二甲基苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)异恶唑-4-羧酸（9）的制备
在反应器中加入1.47g(10 mmol) 3,5-二甲基苯异氰酸酯和4.2g(20mmol)对氟苯甲酰乙酸乙酯，加50ml甲苯作反应溶剂，置于磁力搅拌器上搅拌，用电热套加热到110℃，回流反应2小时。然后在该反应体系中加入1.74g(25mmol)盐酸羟胺继续回流反应3小时。反应结束后，将上述反应体系的固液混合物减压浓缩后，加水稀释，用稀盐酸酸化，调PH值至中性，冷却至室温，然后过滤，滤饼用温水洗涤，得到5-((3,5-二甲基苯基)氨基)-3-(4-氟苯基)异恶唑-4-羧酸粗品。将该异恶唑羧酸粗品加入到反应器中，然后加入25mL乙醇进行重结晶，过滤，干燥得到得灰色结晶性粉末（1.58克），总收率48.6%。
 红色结晶粉末，M.P.198.7℃。1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.2(1H,s),8.17(2H,d),
7.5-6.8(5H,m),4.0(1H,s),2.36(6H,s);13C-NMR(75MHz,DMSOd 6)δ(ppm):169.5,163.0,160.5,159.0,
142.4,139.3, 130.7, 124.8,121.0, 118.1,100.7,21.8,21.8;HRMS(ESI) for (M+Na)+: calcd:326.1069, found 326.1072。
实施例10  5-((4-甲氧基苯基)氨基)-3-(2,4,5-三氟苯基)异恶唑-4-羧酸（10）的制备
在反应器中加入1.49g(10 mmol) 苯基异氰酸酯和2.95g(12mmol)2,4,5-三氟苯甲酰乙酸乙酯，加50ml甲苯作反应溶剂，置于磁力搅拌器上搅拌，用电热套加热到110℃，回流反应2小时。然后在该反应体系中加入1.04g(15mmol)盐酸羟胺继续回流反应3小时。反应结束后，将上述反应体系的固液混合物减压浓缩后，加水稀释，用稀盐酸酸化，调PH值至中性，冷却至室温，然后过滤，滤饼用温水洗涤，得到5-((4-甲氧基苯基)氨基)-3-(2,4,5-三氟苯基)异恶唑-4-羧酸粗品。将该异恶唑羧酸粗品加入到反应器中，然后加入25mL乙醇进行重结晶，过滤，干燥得到得红色结晶性粉末（2.03克），总收率55.8%。
红色结晶粉末，M.P.215.0℃。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.2(1H,s),7.8-6.9(6H,m),4.0(1H,s),3.85(3H,s);13C-NMR(75MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):169.5,160.6,159.0,155.7,153.5,150.2,145.8,137.4,121.9, 120.9,119.2, 115.3,109.1,100.7,55.9;HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:364.0674,found 364.0678。
实施例11  本发明化合物的抗肿瘤活性测试
对本发明的化合物进行了肿瘤细胞增殖抑制试验，试验方法采用常规的MTT法。
细胞株选用：人肝癌细胞(HepG2)，人肺癌细胞(A-549)，人胃癌细胞(SGC-7901)。培养液为DMEM+15%NBS+双抗。
样品液的配制：用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成的100 μmol/L的溶液或者均匀的混悬液，然后用DMSO的PBS(-)稀释，最终浓度分别为0.1，1，10，20，40，60，80，100 μmol/L。
将上市的抗肿瘤药物阿糖胞苷(Ara-C)以同样的条件配成对照品溶液。
细胞培养：贴壁生长肿瘤细胞细胞培养于含10% 灭活新生牛血清和青霉素、链霉素（各100万U/L）的1640培养液中，置于37℃，5% CO2，饱和湿度的二氧化碳培养箱中培养。细胞贴壁生长，每2～3 天传代1 次，传代时首先倒出培养液，PBS洗2次，胰酶消化后，加入新鲜的培养液吹打均匀，调整细胞至适当浓度移入新的培养瓶中，添加培养液至适量。取对数生长期细胞用于实验。
 MTT法检测细胞活性及IC50的测定：
实验原理：活细胞线粒体中脱氢酶能将黄色的MTT还原成不溶于水的蓝紫色产物甲臜 (MTT formazan)，并沉积在细胞中，生成的量与活细胞数目成正比，而死细胞没有这种功能。DMSO能溶解蓝紫色结晶物，颜色深浅与所含的量成正比，因此用酶标仪测定的光吸收值可反映细胞存活率。
实验方法：取对数生长期细胞，消化、计数，以 2×104/mL 的密度接种于 96 孔培养板中，每孔100 μL。培养 24小时后，将待测化合物以0.1，1，10，20，40，60，80，100 μmol/L浓度处理细胞。实验组每个浓度设5个复孔，以含0.4% DMSO的培养液作对照。药物作用 48小时后，去上清，每孔加入100 μL MTT（2-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-3，5-二苯基-2H-四唑氢溴酸盐）(1mg/mL)，继续培养 4小时，弃上清，每孔加入100μL DMSO，振荡混匀，用酶标仪在570 nm处测定吸光度值，采用 IC50计算软件求出半数抑制浓度(IC50)。
试验结果详见表1，其中，样品是指相应实施例中制备的苯基异恶唑羧酸类化合物，样品编号对应制备实施例中所得到的化合物的具体编号。
表1 化合物对不同肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50（单位：μmol/L）
化合物7在所测试的5种细胞株中均表现出了良好的抗肿瘤活性，化合物10和2次之，在不同的细胞株中也表现出了良好的抗肿瘤活性。以上实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，特别是部分苯基异恶唑羧酸类化合物的活性在特定细胞株中抗肿瘤活性优于或等同于阿糖胞苷，可用于抗肿瘤药物的研究和应用。

Claims (9)

1.结构通式（I）所示的化合物，
                                                 （I）
其中，R1、R2独立地选自氢、硝基、C1-C4的烷氧基、卤素，取代或未取代的苯基，取代或未取代的低级烷基或环烷基、低级烷基-环烷基、环烷基-低级烷基，所述取代为硝基、C1-C4的烷氧基、卤素基。
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于：R1独立地选自氢、甲氧基、硝基、甲基、卤素；R2独立地选自甲氧基、硝基、甲基、卤素。
3.根据权利要求2所述化合物，其特征在于化合物为：
、、。
4.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：
以苯基异氰酸酯、苯甲酰乙酸乙酯及其类似物、盐酸羟胺为原料，以甲苯作为反应溶剂。
5.根据权利要求4所述化合物的合成方法，其特征在于：
（1）向反应器中加入摩尔比为1:1～1:2的苯基异氰酸酯、苯甲酰乙酸乙酯，加入甲苯，加热回流反应完全；
（2）按苯基异氰酸酯与盐酸羟胺摩尔比为1:1～1:2.5，加入盐酸羟胺，回流反应；
（3）将上述反应体系的固液混合物减压浓缩后，加水稀释，用稀盐酸酸化，调pH值至中性，冷却至室温后过滤，滤饼用温水洗涤，得到苯基异恶唑羧酸粗品；
（4）苯基异恶唑羧酸粗品用乙醇进行重结晶得到目标产物。
6.根据权利要求5所述化合物的合成方法，其特征在于：苯基异氰酸酯：苯甲酰乙酸乙酯：盐酸羟胺的摩尔比为1:1:1～1:1.5:2。
7.根据权利要求5所述化合物的合成方法，其特征在于：步骤（1）中的苯甲酰乙酸乙酯用苯甲酰乙酸甲酯或苯甲酰乙酸异丙酯替换进行反应。
8.根据权利要求5所述化合物的合成方法，其特征在于：步骤（1）中的反应温度为80～120℃。
9.权利要求1所述的化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1860098A1 (en) * 2005-03-16 2007-11-28 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel anthranilic acid derivative or salt thereof
CN102083804A (zh) * 2008-07-04 2011-06-01 希格马托研究瑞士公司 具有抗肿瘤活性的调节hsp90的5-苯基-异噁唑-3-甲酰胺
CN103333119A (zh) * 2013-05-28 2013-10-02 中国药科大学 1,2-二氢-6-甲基-4-取代氨基-5-嘧啶羧酸类化合物及其制备方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1860098A1 (en) * 2005-03-16 2007-11-28 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel anthranilic acid derivative or salt thereof
CN102083804A (zh) * 2008-07-04 2011-06-01 希格马托研究瑞士公司 具有抗肿瘤活性的调节hsp90的5-苯基-异噁唑-3-甲酰胺
CN103333119A (zh) * 2013-05-28 2013-10-02 中国药科大学 1,2-二氢-6-甲基-4-取代氨基-5-嘧啶羧酸类化合物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
REFAT EL-SAYED: "Surface pharmaceutical application of pyrazole,isoxazole, pyrimidine and pyridine derivatives", 《AFINIDAD》 *

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