CN104788689A - 一种可还原降解聚两性离子纳米胶束及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及一种可还原降解聚两性离子纳米胶束及其制备方法，首先以牛磺酸、N,N-双(丙烯酰基)胱胺和十二胺通过迈克尔加成机理进行共缩聚反应，合成得到聚(牛磺酸-co-N,N-双(丙烯酰基)胱胺-co-十二胺)三元共聚物，然后在水溶液中通过自组装形成纳米胶束。由于该三元共聚物链段中同时含有氨基、双硫键和两性离子等结构单元，因而具有灵敏的pH和还原响应性，同时两性离子赋予纳米胶束优异的抗蛋白质非特异吸附性能；本发明的纳米胶束无细胞毒性，在体内完全降解，作为抗癌药物载体具有较高的应用前景。

Description

一种可还原降解聚两性离子纳米胶束及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及一种可还原降解聚两性离子纳米胶束及其制备方法。
背景技术
聚合物纳米胶束作为化疗药物载体在恶性肿瘤治疗领域凸显出光明前景。注射剂型的纳米胶束随血液循环，可穿过身体组织的某些屏障，到达肿瘤部位，使药物在病灶位置释放，大大提高药物的生物利用度和降低毒副作用。理想的纳米胶束作为药物载体需满足下列基本条件：合适的胶束粒径，一般在200纳米以内；在体内长期循环时稳定，不发生非特异性蛋白质吸附；具有一定的载药率和靶向控制释放特性；良好的生物相容性和可降解性。
为了保证纳米胶束在水性介质中的的稳定性，人们通常用亲水性材料修饰胶束外层，目前最常用的是亲水材料是聚乙二醇(PEG)。但是近年来研究认为：PEG除了亲水性之外还具有一定的疏水性，在氧和过渡金属离子(存在于大多数生物化学相关的溶液)存在下被氧化；PEG修饰的蛋白质药物可能的免疫反应也被观察到；另外纳米胶束的PEG外壳屏蔽作用，不利于纳米胶束细胞内的摄取。
近年来，一些研究者对非结垢材料有了较多的研究，发现聚两性离子具有独特的抗污染性能。常见的两性离子聚电解质有：聚(磺基甜菜碱2-甲基丙烯酸甲酯)(PSBMA)，聚(羧基甜菜碱2-甲基丙烯酸甲酯)(PCBMA)，聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱)(PMPC)等，如图1所示，这些材料已被确认为有效的非结垢材料，它们能保持胶束在复合介质如血清中的稳定性。因此聚两性离子材料可能是PEG的优秀替代品。
但是目前文献报道的聚两性离子通常是由含正、负电荷基团的烯类单体聚合得到，具有不可降解性，在体内排泄困难，不满足人体内使用的要求，因而成为此类材料实际应用的瓶颈问题。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种具有良好的生物相容性、在体内可完全降解无残留的可还原降解聚两性离子纳米胶束及其制备方法。
本发明提供一种可还原降解聚两性离子纳米胶束，包含由N,N-双(丙烯酰基)胱胺、脂肪胺和牛磺酸三种单体合成的三元共聚物，其中所述脂肪胺的碳链长度范围为C8-C16，若碳链长度小于C8，则三元共聚物的疏水性较差，难以形成胶束，若碳链长度大于C16，则三元共聚物的溶解性会变差，也难以形成胶束；为了防止三元共聚物分子量变小，所述三元共聚物中N,N-双(丙烯酰基)胱胺的摩尔数与脂肪胺和牛磺酸的摩尔数之和相等，并且所述三元共聚物中N,N-双(丙烯酰基)胱胺、牛磺酸和脂肪胺的摩尔数之比为1：0.2～0.9：0.8～0.1。三种单体单元在纳米胶束中具有各自的功能作用：1)N,N-双(丙烯酰基)胱胺分子中含有双硫键，在非还原性环境中稳定，但在还原性环境中发生断裂，使胶束具有还原响应性；2)脂肪胺，无毒无害，能溶于甲醇、乙醇等溶剂，有一定的疏水性，常用于表面活性剂的合成，其疏水性为高聚物的自组装和载药性奠定基础；3)牛磺酸具有多种生理功能，是人体健康必不可少的营养素，牛磺酸分子中同时含有氨基和磺酸基团，因而具有两性离子性质，并赋予纳米胶束优异的抗蛋白质非特异吸附性能。
本发明中采用的脂肪胺，为了有效平衡三元共聚物的疏水性和溶解性，较为优选的，选择碳链长度为C12的十二胺作为三元共聚物的单体之一，十二胺是直链脂肪族伯胺，具有较为平衡的疏水性和溶解性。
本发明还提供一种可还原降解聚两性离子纳米胶束的制备方法，依次包括以下步骤：
1)将N,N-双(丙烯酰基)胱胺、脂肪胺和牛磺酸三种单体通过共缩聚反应得到三元共聚物，所述脂肪胺的碳链长度范围为C8-C16；
2)将三元共聚物经过纯化干燥后溶解，溶剂选用四氢呋喃、或N，N-二甲基甲酰胺、或二氧六环、或异丙醇或无水乙醇，得到三元共聚物溶液，这些溶剂均为有机合成反应中较为优良的溶剂，较为优选的，溶剂选用四氢呋喃，四氢呋喃是一类杂环有机化合物。它是强的极性醚类之一，在化学反应时用做一种中等极性的溶剂，无色易挥发液体；
3)持续搅拌下，向三元共聚物溶液中滴加超纯水；
4)将步骤3)得到的三元共聚物溶液，透析处理得到纳米胶束。
具体的，所述步骤1)中，共缩聚反应的反应体系为包含去离子水、甲醇和乙醇的混合溶剂。具体的，所述去离子水、甲醇和乙醇的体积比为7:2:1～1.5，该混合溶剂中各组分的比例可根据反应条件适当调整。
具体的，所述步骤1)中，共缩聚反应的反应条件为氮气保护下50℃油浴锅加热不少于3天。
具体的，所述步骤2)中，将三元共聚物经过透析纯化、干燥后，溶解于四氢呋喃中，得到三元共聚物溶液。
具体的，所述步骤4)中，使用截留分子量为3500的透析袋，透析处理不少于48小时，得到纳米胶束。透析袋的目的在于除去未反应的小分子和低聚物，因为分子量太低的聚合物不易形成胶束，透析袋有各种规格，选择3500的可达到目的。
迈克尔加成(Michael addition)是亲核试剂对α,β-不饱和羰基化合物发生的加成反应。N,N-双(丙烯酰基)胱胺分子中含双键，而牛磺酸和十二胺分子中含伯氨基，双键与伯氨基可以发生典型的迈克尔加成，形成缩聚反应产物。根据缩聚反应原理，当参与缩聚反应的两种类型的基团数等摩尔比时，可以得到高分子量聚合物。因此本发明在设计合成配方时，采取N,N-双(丙烯酰基)胱胺的摩尔数与牛磺酸和十二胺摩尔数之和相等，并且N,N-双(丙烯酰基)胱胺、牛磺酸和脂肪胺的摩尔数之比为1：0.2～0.9：0.8～0.1，因而有效地得到了高分子量的共聚物。该共聚物链段中同时含有氨基、双硫键和两性离子等结构单元。
本发明还提供一种可还原降解聚两性离子纳米胶束，在制备化疗药物载体中的应用。谷胱甘肽是一种还原性三肽，其在肿瘤细胞内的浓度比在体液内高100到1000倍。载药纳米胶束进入肿瘤细胞内，在谷胱甘肽的还原作用下，聚合物中的双硫键断链，聚合物发生降解，释放出药物；同时肿瘤细胞内呈弱酸性环境，该纳米胶束含氨基，因此该纳米胶束同时具有pH和还原敏感性，在肿瘤细胞内环境刺激下胶束结构发生变化，促使药物释放。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
1.由于该共聚物链段中同时含有氨基、双硫键等结构单元，因而具有灵敏的pH和还原响应性，在肿瘤细胞内部的弱酸性和还原性环境中，胶束结构变化，促使药物释放；
2.纳米胶束中的聚两性离子，赋予纳米胶束优异的抗蛋白质非特异吸附性能，因而纳米胶束具有特殊的抗污染性能；
3.双硫键位于聚合物主链，纳米胶束进入肿瘤细胞后，在细胞内高浓度谷胱甘肽的刺激下被还原，双硫键断裂，因此该纳米胶束在体内完全降解，无残留，作为抗癌药物载体具有实际的应用价值；
4.纳米胶束无细胞毒性，满足人体使用的安全性标准；
5.将迈克尔加成用于合成高聚物，方法简便、条件温和，不需要任何催化剂和其他添加剂，无副产物产生，反应完全，产物纯净。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1为现有技术中的两性离子聚电解质；
图2为本发明中N,N-双(丙烯酰基)胱胺、牛磺酸和十二胺共缩聚反应示意图；
图3为本发明中可还原降解聚两性离子纳米胶束的透射电镜照片；
图4为本发明中可还原降解聚两性离子纳米胶束在pH 7.4下的粒径分布，
图中，a、b、c、d、e分别代表N,N-双(丙烯酰基)胱胺、牛磺酸和十二胺以摩尔比为：1:0.2:0.8,1:0.5:0.5,1:0.6:0.4,1:0.8:0.2,1:0.9:0.1时反应所得到的可还原降解聚两性离子纳米胶束；
图5聚两性离子纳米胶束的Zeta电位随pH值的变化，
图中N,N-双(丙烯酰基)胱胺、牛磺酸和十二胺的摩尔比为：1:0.2:0.8；
图6为本发明中可还原降解聚两性离子纳米胶束在10mM的谷胱甘肽溶液中不同时间下的粒径变化，
图中，PBS和GSH分别代表磷酸缓冲溶液和谷胱甘肽溶液；
图7为本发明中可还原降解聚两性离子纳米胶束在不同蛋白质溶液中的粒径变化，
图中，BSA代表牛血清白蛋白，FBS代表胎牛血清；
图8为本发明中可还原降解聚两性离子纳米胶束的细胞毒性结果。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
1)N,N-双(丙烯酰基)胱胺的合成：
将11.6g的胱胺二盐酸盐加入到250mL单口烧瓶中，然后加入50mL蒸馏水将胱胺二盐酸盐搅拌溶解。将烧瓶置于0℃的冰水混合物中；另外称取8g的氢氧化钠固体溶于20mL的蒸馏水中，将溶解好的氧氧化钠溶液一次性加入到单口烧瓶中，将预先精制好的19mL丙烯酰氯与3mL二氯甲烷混合成溶液，通过恒压滴液漏斗滴加到单口烧瓶中，在40分钟内滴加完毕后，控制反应在25℃下反应16h。产物过滤、用去离子水洗3次，最后用乙酸乙酯重结晶，在真空干燥箱中干燥24h得到产物。
2)聚(牛磺酸-co-N,N-双(丙烯酰基)胱胺-co-十二胺)三元共聚物的合成：
在50mL的三口烧瓶中，将蒸馏水3.5mL、甲醇1mL和乙醇0.5mL混合成溶液，将N,N-双(丙烯酰基)胱胺、牛磺酸和十二胺溶解于上述溶液中，在氮气保护下，通过油浴锅加热反应液到50℃，反应3天。产物溶于10mL超纯水中，将其移入截留分子量为3500-7000D的透析袋中，透析4天，然后冷冻干燥获得聚(牛磺酸-co-N,N-双(丙烯酰基)胱胺-co-十二胺)三元共聚物。N,N-双(丙烯酰基)胱胺、牛磺酸和十二胺的共缩聚反应过程，如图2所示。N,N-双(丙烯酰基)胱胺、牛磺酸和十二胺在混合溶液中相应的溶解配方比例，如表1所示，本发明仅提供5种三元共聚物合成配方，具体使用过程中根据纳米胶束不同尺寸的应用需要，调节三种单体的配比。
表1三元共聚物合成配方一览表
3)可还原降解聚两性离子纳米胶束的制备：
将聚(牛磺酸-co-N,N-双(丙烯酰基)胱胺-co-十二胺)三元共聚物10mg溶于1mL四氢呋喃溶剂中，在持续搅拌的过程中向溶液中逐滴加入10mL的超纯水。搅拌3h后，将溶液移入截留分子量为3500的透析袋中，透析48h获得可还原降解聚两性离子纳米胶束。透析袋的截留分子量根据具体使用过程可相应调整，通常不低于3500。如图3所示，为可还原降解聚两性离子纳米胶束的扫描电镜照片，图中a-e分别对应表1中a-e五种配方的三元共聚物，可见该纳米胶束形貌基本为球形，粒径分布比较均一，但是当组分中牛磺酸比例很大时，胶束形貌向柱状转变。
根据注射剂型纳米胶束尺寸不同的应用需要，可以调节三种单体的配比，以得到不同粒径的纳米胶束，如图4所示，随着牛磺酸含量的增加，纳米胶束的粒径增大，由于N,N-双(丙烯酰基)胱胺：牛磺酸：十二胺的摩尔比＝1:0.8:0.2的情况下，纳米胶束的粒径较为中等，具有代表性，且不同粒径下纳米胶束的化学性质较为一致，因此，本发明后续实施例中所提到的纳米胶束，在未特殊说明的情况下，均指该比例下的纳米胶束。
实施例2
可还原降解聚两性离子纳米胶束的pH敏感性：
将实施例1中所得可还原降解聚两性离子纳米胶束分别置于pH＝5.0,6.5,7.4，10.0的缓冲溶液中，用zeta电位测定仪观察zeta电位变化，结果见图5，其中N,N-双(丙烯酰基)胱胺：牛磺酸：十二胺的摩尔比＝1:0.8:0.2；在图5中，当pH值为7.4时，溶液弱碱性，胶束中的氨基难以摄取质子，正电性受拟制，胶束中负电荷离子占主要，因此呈负Zeta电位值。在酸性条件pH 5.0和6.5时，胶束中的氨基摄取质子形成铵基正离子，并且随着时间增加，质子化程度增加，因此Zeta电位转变成正电性数值。
实施例3
可还原降解聚两性离子纳米胶束的还原敏感性：
将实施例1中所得可还原降解聚两性离子纳米胶束置于浓度为10mM的谷胱甘肽溶液中，其中纳米胶束中N,N-双(丙烯酰基)胱胺：牛磺酸：十二胺的摩尔比＝1:0.8:0.2，在不同时间用激光光散射仪测试纳米胶束的粒径变化，观察还原响应性；结果如图6所示，纳米胶束在不含谷胱甘肽(GSH)的PBS缓冲溶液中，经历24小时后粒径没有发生变化；但是纳米胶束在含10mM的谷胱甘肽(GSH)溶液中，12小时后粒径变小，说明有部分双硫键断裂，共聚物分子量下降，这时共聚物发生重新自组装，形成粒径较小的纳米胶束；随着纳米胶束在GSH溶液中时间增加，更多的双硫键断裂，共聚物转变成小分子，胶束逐渐趋向解体，因此出现粒径增大的过程。
实施例4
可还原降解聚两性离子纳米胶束的抗牛血清白蛋白的非特异吸附性能：
将实施例1中所得可还原降解聚两性离子纳米胶束(其中N,N-双(丙烯酰基)胱胺：牛磺酸：十二胺的摩尔比＝1:0.8:0.2)分别置于含有浓度为45g/L的牛血清白蛋白和pH＝7.4的PBS缓冲溶液中，孵育24h，利用激光光散射仪监控纳米颗粒粒径的变化，观察抗牛血清白蛋白非特异吸附性能。结果如图7所示，为纳米胶束接触不同蛋白质后的粒径与接触蛋白质前的粒径比较，图中，BSA代表牛血清白蛋白，FBS代表胎牛血清；由图7可以看出:所合成的5个纳米胶束样品分别与牛血清白蛋白和胎牛血清溶液接触一定时间后，粒径保持不变，与其在无蛋白质的缓冲溶液中一样，此结果说明纳米胶束与蛋白质之间无相互吸附作用，验证了纳米胶束的抗牛血清白蛋白非特异吸附性能。
实施例5
可还原降解聚两性离子纳米胶束的生物相容性：
在温度为37℃的水浴锅中，迅速解冻-80℃冻存的3T3细胞，将其移入到含有7mL的RPMI-1640培养液的离心管中，以800rpm速度离心，用含有10％小牛血清的RPMI-1640培养液吹打细胞制成单细胞悬液，将其移入到50mL的培养瓶中，在37℃，5％CO2孵箱中培养。
以可还原降解聚两性离子纳米胶束样品为研究对象，采用MTT法对其形成的纳米粒子的细胞毒性进行测试，以约1.2×105/mL将小鼠成纤维细胞接种于96孔板，每孔100μL，培养24h，吸出每孔中的原培养液，每孔加入100μL的阴性对照液(pH＝7.4和pH＝6.5的10％小牛血清的RPMI-1640培养液)、阳性对照液(0.64％苯酚培养基)、样品组(样品组分别含pH＝7.4和pH＝6.5的10％小牛血清的RPMI-1640培养液)，继续置于37℃、5％CO2培养箱中培养，分别培养24h、48h。每组设4个平行孔。取出培养板后通过倒置显微镜观察、评价细胞生长状况。后加入MTT 20μL，继续培养4h后，将培养板中的小孔内的液体吸尽后，加入二甲基亚砜，用酶标仪于570nm处测其吸光度值(A)，计算细胞存活率。如图8所示，3T3和Hela两种细胞在不同浓度的纳米胶束溶液中的存活率在94％～100％之间，在相同条件下两种细胞的存活率数据比较接近；随着纳米胶束浓度的增加，细胞存活率虽有所下降，但是总体上均大于80％，符合生物相容性的标准。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种可还原降解聚两性离子纳米胶束的制备方法，依次包括以下步骤：
1)将N,N-双(丙烯酰基)胱胺、脂肪胺和牛磺酸三种单体通过共缩聚反应得到三元共聚物，所述脂肪胺的碳链长度范围为C8-C16；
2)将三元共聚物经过纯化干燥后溶解，得到三元共聚物溶液；
3)持续搅拌下，向三元共聚物溶液中滴加超纯水；
4)将步骤3)得到的三元共聚物溶液，透析处理得到纳米胶束。
2.根据权利要求1所述的可还原降解聚两性离子纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，共缩聚反应的反应体系为包含去离子水、甲醇和乙醇的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的可还原降解聚两性离子纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述脂肪胺为十二胺。
4.根据权利要求1所述的可还原降解聚两性离子纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，共缩聚反应的反应条件为氮气保护下50℃油浴锅加热不少于3天。
5.根据权利要求1所述的可还原降解聚两性离子纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，将三元共聚物经过透析纯化、干燥后，溶解于四氢呋喃中，得到三元共聚物溶液。
6.根据权利要求1所述的可还原降解聚两性离子纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述步骤4)中，使用截留分子量为3500的透析袋，透析处理不少于48小时，得到纳米胶束。
7.根据权利要求1所述的可还原降解聚两性离子纳米胶束的制备方法，其特征在于：三种单体中，N,N-双(丙烯酰基)胱胺的摩尔数与脂肪胺和牛磺酸的摩尔数之和相等，并且N,N-双(丙烯酰基)胱胺、牛磺酸和脂肪胺的摩尔数之比为1：0.2～0.9：0.8～0.1。
8.一种可还原降解聚两性离子纳米胶束，其特征在于：包含由N,N-双(丙烯酰基)胱胺、脂肪胺和牛磺酸三种单体合成的三元共聚物，其中所述脂肪胺的碳链长度范围为C8-C16。
9.根据权利要求8所述的可还原降解聚两性离子纳米胶束，其特征在于：所述三元共聚物中N,N-双(丙烯酰基)胱胺的摩尔数与脂肪胺和牛磺酸的摩尔数之和相等，并且所述三元共聚物中N,N-双(丙烯酰基)胱胺、牛磺酸和脂肪胺的摩尔数之比为1：0.2～0.9：0.8～0.1。
10.根据权利要求8或9任一项所述的可还原降解聚两性离子纳米胶束，在制备化疗药物载体中的应用。
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