CN104784175A - Daphmalenine A衍生物在制备升高白细胞的药物中的应用 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物、制备方法及其在制备升高白细胞药物上的用途。本发明合成了一个新的Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物，并公开了其制备方法。药理学实验表明，本发明的Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物具有升高白细胞的作用，具有开发升高白细胞药物的价值。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物、制备方法及其用途。
背景技术
白细胞减少症是由于原因不明和继发于其他疾病之后而引起的疾病，分为原发性和继发性两大类。原发性者原因不明；继发性者认为其病因可由急性感染，物理、化学因素，血液系统疾病，伴脾肿大的疾病，结缔组织疾病，过敏性疾病，遗传性疾病等，获得性或原因不明性粒细胞减少等。
白细胞减少的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物有重要价值。
本发明涉及的化合物Daphmalenine A是一个2011年发表(Yu Zhang et al.,2011.Daphmalenines A and B:Two New Alkaloids with Unusual Skeletonsfrom Daphniphyllum himalense.Eur.J.Org.Chem.2011,4103–4107)的化合物，我们对化合物Daphmalenine A进行了结构修饰，获得了一个新的Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物，并对其升高白细胞活性进行了评价，其具有升高白细胞活性。
发明内容
本发明公开了一个Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物，其结构为：
本发明Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)可通过下面方法制备：
(1)Daphmalenine A(I)与1,2-二溴乙烷反应得到Daphmalenine A的O-溴乙基衍生物(II)；
(2)Daphmalenine A的O-溴乙基衍生物(II)与吡咯烷发生取代反应制得Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)。
进一步的Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)的制备方法为：
(1)将419mg化合物Daphmalenine A(I)溶于10mL苯，向溶液中加入0.08g的四丁基溴化铵，7.520g的1,2-二溴乙烷和6mL的50％氢氧化钠溶液；混合物在35摄氏度搅拌12h；12h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v，收集黄色集中洗脱带即得到Daphmalenine A的O-溴乙基衍生物(II)的黄色固体。
(2)将263mg的Daphmalenine A的O-溴乙基衍生物(II)溶于20mL乙腈当中，向其中加入345mg的无水碳酸钾，84mg的碘化钾和2840mg的吡咯烷，混合物加热回流12h；反应结束后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有机相；依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v，收集棕色集中洗脱带即得到DaphmalenineA的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)的棕色胶状固体183.2mg。
本发明公开的化合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
本发明的目的是提供Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)在制备升高白细胞药物中的应用。Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)可以显著升高失血和化学物品引起的白细胞降低。
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
具体实施方式
实施例1 化合物Daphmalenine A的制备
化合物Daphmalenine A(I)的制备方法参照Yu Zhang等人发表的文献(YuZhang et al.,2011.Daphmalenines A and B:Two New Alkaloids with UnusualSkeletons from Daphniphyllum himalense.Eur.J.Org.Chem.2011,4103–4107)的方法。
实施例2 Daphmalenine A的O-溴乙基衍生物(II)的合成
将化合物I(419mg，1.00mmol)溶于10mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(7.520g，40.00mmol)和6mL的50％氢氧化钠溶液。混合物在35摄氏度搅拌12h。12h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v)，收集黄色集中洗脱带即得到化合物II的黄色固体(320mg，61％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.84(d,J＝1.6Hz,2H),3.76–3.50(m,5H),3.42(s,2H),3.09(s,1H),2.99(s,1H),2.88(s,1H),2.70(s,1H),2.64(d,J＝19.1Hz,3H),2.45(d,J＝5.6Hz,3H),2.33(s,1H),2.19–2.12(m,5H),2.07(s,1H),1.97(d,J＝9.2Hz,3H),1.84–1.76(m,3H),1.69(s,1H),1.15(s,1H),1.04(s,3H)。
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HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C25H37BrNO6:526.1804；found 526.1801.
实施例3 Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)的合成
将化合物II(263mg，0.5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(345mg，2.5mmol)，碘化钾(84mg，0.5mmol)和吡咯烷(2840mg，40mmol)，混合物加热回流12h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v)，收集棕色集中洗脱带即得到Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)的棕色胶状固体(183.2mg,71％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.80(s,1H),3.71(s,3H),3.50(s,2H),3.14(s,1H),3.06(s,1H),2.86(s,1H),2.73(d,J＝2.7Hz,2H),2.67(d,J＝5.3Hz,4H),2.55(s,4H),2.53–2.36(m,4H),2.21–2.15(m,5H),2.16–1.86(m,4H),1.85(d,J＝7.5Hz,2H),1.78(s,1H),1.72(d,J＝10.7Hz,5H),1.14(s,1H),1.08(s,3H)。
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HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C29H45N2O6:517.3278；found:517.3271。
实施例4 化合物III升高白细胞活性
一、化合物III对失血小鼠的治疗作用
对失血小鼠的影响ICR小鼠50只，♀♂各半，均分成5组(n＝10)。除生理盐水组外，其它组每只小鼠从眼眶静脉放血0.5ml，24h后再取血测全部各组白细胞指标，然后连续灌胃给药1周，末次给药1h后，从眼眶静脉丛取血用F-800全血小板分析仪测白细胞指标。
1-乙基吡咯烷(化合物IV)为市售分析纯。
表1 化合物III对因失血所致白细胞减少的治疗作用(109/L)
与模型组比较：**p<0.01
结果表明，放血小鼠经服用化合物III治疗7天后，化合物III给药组与模型组比较，白细胞显著高于模型组，接近生理盐水组。而化合物I和1-乙基吡咯烷不具有此活性。
二、化合物III对环磷酰胺致白细胞减少的治疗作用
对小鼠骨髓造血功能损伤的防治作用ICR小鼠50只，♀♂兼用，均分成5组(n＝10)，即生理盐水组、造模组、化合物III 1.2mg/kg组、化合物I 1.2mg/kg组和1-乙基吡咯烷1.2mg/kg组，口服给药，每天1次。第0、5、10日除生理盐水组外，其它各组小鼠分别腹腔注射环磷酸胺80mg/kg，然后继续给药3天。于末次给药后1h，从眼眶静脉丛取血，测白细胞。
表2 化合物III对环磷酰胺所致白细胞减少的治疗作用(109/L)
与模型组比较：**p<0.01
结果表明，与生理盐水组比较，环磷酸胺能使小鼠骨髓损伤，造成外周血细胞下降，化合物III组与模型组比较，均可明显对抗环磷酸胺所致小鼠白细胞下降。而化合物I和1-乙基吡咯烷不具有此活性。
三、化合物III对苯所致白细胞减少的治疗作用
对再生障碍性贫血小鼠的影响：昆明种小鼠50只，♀♂兼用，均分成5组(n＝10)，除生理盐水组外，其它组小鼠皮下注射苯0.5ml/kg，连续12天，造模的当日，同时口服给药，每天1次，共18天，末次给药后1h，眼眶静脉丛取血，测白细胞。
表3 化合物III对苯所致血细胞减少的治疗作用(109/L)
与模型组比较：**p<0.01
结果表明，化合物III组与模型组比较，可明显对抗苯所致再生障碍性贫血小鼠白细胞的下降。而化合物I和1-乙基吡咯烷不具有此活性。
结论：化合物III能够显著升高白细胞，可以用来制备抗白细胞降低药物。而化合物I和1-乙基吡咯烷不具有显著升高白细胞的活性，不可以用来制备抗白细胞降低药物。
实施例5 本发明所涉及化合物II和III片剂的制备
取20克Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物或者其药学上可接受的盐当中的一种，加入制备片剂的常规辅料180克，混匀，常规压片机制成1000片。
实施例6 本发明所涉及化合物II和III胶囊的制备
取20克Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物或者其药学上可接受的盐当中的一种，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克，混匀，装胶囊制成1000粒。
Claims (5)
1.一种具有式III所示结构的Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物及其药学上可接受的盐在升高白细胞药物中的应用，
2.如权利要求1所述的Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在升高白细胞药物中的应用，其特征在于所述Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物升高失血所致白细胞的降低。
3.如权利要求1所述的Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在升高白细胞药物中的应用，其特征在于所述Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物升高化学品所致白细胞的降低。
4.如权利要求3所述的Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在升高白细胞药物中的应用，其特征在于所述化学品为环磷酰胺。
5.如权利要求3所述的Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在升高白细胞药物中的应用，其特征在于所述化学品为苯。
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