CN104781743B - 在微流体装置中的流速控制 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了用于控制在微流体网络中流动的至少一种流体的流速的方法，所述微流体网络包含至少一个微通道和多个输入/输出接口端口(21‑25，71‑72)，所述方法包括：在至少一个输入/输出接口端口(21‑25，71‑72)上相继施加多个压力，在所述微流体网络中的流速测量点(31‑33，61‑62)测量所述微流体网络响应所述多个施加的压力产生的所述流体的流速值的时间序列，根据所述施加的压力值和所测量的输出流速值时间序列估算微流体网络模型响应输入压力值的参数，计算每个所述至少一个输入/输出接口端口(21‑25，71‑72)处、与所述流速测量点(31‑33，61‑62)处的预定流速值相对应的目标压力值，其中所述预定流速值与所述微流体网络模型响应所述目标压力值的输出值相对应，并将所述计算的目标压力值施加在所述至少一个输入/输出接口端口(21‑25，71‑72)上。

Description

在微流体装置中的流速控制
发明领域
本公开提供了用于控制微流体装置中的流速、特别是用于控制在一个或几个微通道中流动的流体流速的方法。
发明背景
微流体技术处理小级别流体的控制，通常是亚毫米级例如微米级和纳米级。微流体技术首先由分析科学家引进，旨在提供具有提高的分离和检测性能的分析方法,例如色谱法、电泳法或流动注射分析。因为建立了流体可以在小型化环境中精确操控的概念证据，浮现出人们可以提供芯片实验室(LOC)或微型全分析系统(micro-TAS)的理念，引领这项技术结合到许多其他科学领域例如化学、生物学或光学中。
微流体技术提供了许多优点。第一个明显的优点是小型化装置使用较少的流体和较少的底物，因此提供了更安全的工作环境、更少的废料和成本降低。
利用微流体装置提供了许多其他优点。例如，在化学中，观察到许多改善，例如更高的选择性、更高的收率、更快的扩散混合、较少的反应时间或更高的两相反应控制。另外，因为微流体装置中的表面与体积比大，已经改善了许多表面化学方法，例如固相多相催化或需要更高/更快控制局部化温度的方法。另外，微流体装置给使用者提供了高的控制度，因此允许设计新的实验模型，所述实验模型提供更深入了解各种化学过程的途径。
以相同的方式，利用微流体装置已经在许多生物和生化方法例如药物筛选、细胞研究、免疫测定、电泳、血液分析、蛋白质结晶、DNA序列测定等等中产生大量的改进。
如上所示出的，除了检测和分离之外，可以在单个微流体装置中进行很大的一组复杂的化学或生物过程。微流体装置也可以在其他技术例如微电子和光学中成功地实施。因此，正在开发数量日益增加的适合将流体工艺规模缩小到微米级的装置。
另外，为了执行例如在经典化学工程中的多种功能，微流体装置可以并联或串联放置。因此，在所述装置中也纳入了数量日益增多的元件，例如致动器和传感器等(例如泵，压力计，流速传感器，检测元件，加热/冷却元件，多路复用器)，从而增加了它们的复杂性。
在微流体装置运行的水平(通常微米级水平或纳米级水平)下，参数例如表面张力、粘度、扩散、能量耗散、流体阻力、渗漏或试验误差变得突出。没有那些参数的广泛研究，用于在宏观级水平下控制流体流速的已知化学工程方法不能转换到微米或纳米级水平。因此，需要用于精确调整和控制微流体装置中流体流速的专用方法，所述方法可在这样的装置运行的水平下使用。
用于控制给定流体在单个微通道内的流速的方法已经开发出来，并且依靠通过测量微通道中的流速Q和微通道的入口和出口之间的压差Δp并通过Q＝Δp/R确定所述微通道内特定流体的流体动力阻力R来校准所述装置。然而，即使对于这种简单化的微流体装置，由于试验误差、存在内部或外部干扰、微通道或流体的弹性和/或存在渗漏、气泡等等，这种方法也不考虑变化形式。
因此，需要用于控制在微流体网络中流动的流体流速的方法，所述方法可操作，包括在包含一个或多个微通道的微流体网络上。
发明内容
根据第一个方面，本公开提供了用于控制在微流体网络中流动的至少一种流体的流速的方法，所述微流体网络包含至少一个微通道和多个输入/输出接口端口(21-25，71-72)，所述方法包括：在至少一个输入/输出接口端口(21-25，71-72)上相继施加多个压力，在所述微流体网络中的流速测量点(31-33，61-62)测量所述微流体网络响应施加的所述多个压力产生的所述流体的流速值的时间序列，根据所述施加的压力值和所测量的输出流速值的时间序列估算微流体网络模型响应输入压力值的参数，计算每个所述至少一个输入/输出接口端口(21-25，71-72)处的、与所述流速测量点(31-33，61-62)处的预定流速值相对应的目标压力值，其中所述预定流速值与所述微流体网络模型响应所述目标压力值的输出值相对应，并将所计算的目标压力值施加在所述至少一个输入/输出接口端口(21-25，71-72)上。
根据第二个方面，本公开提供了用于控制在微流体网络中流动的流体的流速的微流体网络控制器，所述微流体网络包含至少一个微通道和多个输入/输出接口端口(21-25，71-72)，所述微流体网络控制器包含识别模块(51)，其配置用于：根据在至少一个输入/输出接口端口(21-25，71-72)上相继施加的压力值和在流速测量点(31-33，61-62)处所述微流体网络响应所述多个施加的压力产生的输出流速的时间序列的测量值估算微流体网络模型响应输入压力值的参数；所述微流体网络控制器还包含命令模块(53)，其配置用于：计算每个所述至少一个输入/输出接口端口(21-25，71-72)处的、与所述流速测量点(31-33，61-62)处的预定流速值相对应的目标压力值，其中所述预定流速值与所述微流体网络模型响应所述目标压力值的输出值相对应，并将所计算的目标压力值施加在所述至少一个输入/输出接口端口(21-25，71-72)上。
即使对于复杂的微流体网络(即包含多个微通道)，使用者现在也能找到产生期望流速的正确的压力值组合。事实上，所提出的方法可应用于复杂的微流体网络，其控制需要说明许多参数，例如微流体网络体系结构的特性、通道耦合效应、网络内每个微通道的弹性、流体的弹性、测量误差、以及扰动、渗漏、气泡、阻塞、堵塞等的存在/增长/减退。
根据第三个方面，本公开提供了微流体装置，其包含微流体网络和上述的微流体网络控制器。
根据第四个方面，本公开提供了用于控制在微流体网络中流动的至少一种流体的流速的系统，所述微流体网络包含至少一个微通道和多个输入/输出接口端口(21-25，71-72)，所述系统包括：计算机处理器(100)；识别引擎(101)，其被配置为当在计算机处理器(100)上执行时，估算微流体网络模型响应输入压力值的参数；和命令引擎(102)，其被配置为当在计算机处理器(100)上执行时，计算与预定流速值相对应的目标压力值，使得所述预定流速值与所述微流体网络模型响应所述目标压力值的输出值相对应。
根据第五个方面，本公开提供了计算机可读存储介质，其包含收录在其中的计算机可读程序代码，用于引起计算机系统执行用于控制在微流体网络中流动的至少一种流体的流速的方法，所述微流体网络包含至少一个微通道和多个输入/输出接口端口(21-25，71-72)，所述方法包括：估算微流体网络模型响应输入压力值的参数，并计算与预定流速值相对应的目标压力值，使得所述预定流速值与所述微流体网络模型响应所述目标压力值的输出值相对应。
附图说明
图1显示了微流体网络例子的示意性视图。
图2显示了响应施加的压力随时间变化的流速测量。
图3A是用于校准微流体网络的输入压力值和输出流速值范围的识别模块的示例性体系结构的示意性视图。
图3B是用于根据微流体网络的预定流速值施加目标压力值范围的命令模块的示例性体系结构的示意性视图。
图4是显示本公开模型的施加的输入压力和测量的输出流速值之间关系的流程图。
图5显示了用于测试本公开方法性能的微流体网络的示意性视图。
图6显示了在根据图5的微流体网络的流速测量点处，预定流速随时间的变化。
图7显示了在施加根据本公开的模型计算并且与根据图6的预定流速相对应的目标压力之后，流速值随时间的变化。提供现有技术的控制性能例子以供比较。
图8显示了根据图5的微流体网络利用根据本公开的微流体网络控制器的行为。所述图显示了本公开实施方式的扰动抑制能力。
图9显示了在计算环境的背景下图3A和3B的示例系统。
具体实施方式
现在将参考附图详细描述本公开的具体实施方式。在下面本公开的实施方式详细描述中，阐述了许多具体细节以便提供对本公开实施方式的彻底了解。然而，可以在没有这些具体细节下实施本公开的实施方式，对于本领域的普通技术人员而言将是显而易见的。在其他情况下，没有详细描述公知的特征以避免不必要地使描述复杂化。
本文中，单词“包含”与“包括”、“含有”是同义的(意指相同的事物)，是包含性的或开放式的，并且不排除其他未列举的元素。利用例如单词“从”、“从…至”、“低于”、“多于”、“大于”、“小于”、“少于”和“至少”等的范围极限值被认为包括在所述范围内。
在本文件中使用时，术语“微流体装置”是指包含至少一个微流体网络以及多个致动器和传感器(例如泵，压力计，流速传感器，检测元件，加热/冷却元件，多路复用器)的装置。微流体网络包含一个或多个微通道和多个输入/输出接口端口，允许流体在所述一个或多个微通道内引入/排出。另外，我们将微通道定义为在其至少一部分长度上包含宽度小于1毫米的段和/或表面与体积比大于1mm-1、优选大于4mm-1、更优选大于10mm-1、例如大于1μm-1的段的通道。
图1显示了微流体网络例子的示意性视图，其包含：
-包含小宽度段(1-7)和大宽度段(11-15)的多个微通道，
-多个输入/输出接口端口(21-24)，在其中引入/排出所述流体，在其中施加压力并在其中测量压力值(P1-P5)(在这个例子中，接口端口数量M是5)，和
-多个流速测量点(31-33)，在其中测量流速值(Q1-Q3)(在这个例子中，流速测量点数量L是3)。
如图1中所示，通过在2个或更多个输入/输出接口端口之间施加一个或多个压差Δp，在所述微流体网络内产生一种或多种流体的流动。在一些实施方式中，微通道的小宽度段(1-7)包含在一个或多个微流体芯片(41)内。一个或多个输入/输出接口端口上的压力可以用各种压力控制装置施加，例如，用加压容器、膜式泵、注射泵或蠕动泵，优选加压容器。然而，可以使用其他压力控制装置，对于本领域的普通技术人员而言将是显而易见的。在一些实施方式中，在一个或多个输入/输出接口端口中施加的压力是大气压。
图2显示了微流体装置的经典响应时间，其对应于所述微流体网络响应一种或几种施加的输入压力通过瞬变状态达到它的平衡所需要的时间。所述微流体网络的响应时间还可以更具体地定义为在响应误差内一种或几种输入压力的施加与流速值的稳定之间的时间。通常，所述响应时间规定在响应误差小于5％之内，但是它也可以相对于更小的响应误差、例如3％、或1％进行规定。超调量(over shoot)是在施加相应的目标压力以达到期望的流速之后，超过预定流速的流速百分比。流速值定义为当它的值不波动超过静态误差容限时的静态流速值。优选地，所述静态误差等于或小于所述响应误差。例如，对于5％的响应误差容限选择静态误差小于2％，对于3％的响应误差容限选择静态误差小于1％，和对于1％的响应误差容限选择静态误差小于0.5％。
本公开的一个目的是提供能够在微流体网络内精确控制流速剖面(flow rateprofiles)的方法。例如，通过面对扰动稳定一种或多种预定流速，和/或通过降低施加计算的目标压力与建立相应的预定流速之间的超调量和/或响应时间。
图3A和3B示出了识别模块，其能够通过学习/估算将施加的压力与测量的流速值相联系的关系/参数来鉴别微流体网络。因为利用由测试/测量所述施加的压力和所述测量的流速值之间的多个平衡而组成的模型(即静态模型)对于鉴别复杂的微流体网络相当缓慢和繁琐，申请人已经发现可建立能够通过瞬变状态估算施加的压力和测量的流速值之间的参数的更快和更精确模型(即动态模型)。更具体地说，所述模型容许通过根据响应输入压力值的输出流速值来估算参数，来建立所述微流体网络内压力和流速之间的关系。
图3B示出了命令模块，其能够在所述微流体网络模型的所述估算参数基础上，响应所述流速测量点处的预定流速值来计算和施加在所述输入/输出接口端口处的目标压力值。实际上，所述目标压力值可以通过能够在不改变瞬变状态下计算目标压力值的静态命令进行估算，所述网络通过所述瞬变状态达到它的平衡。
图3A示出了用于校准微流体网络的输入压力值和输出流速值的范围的识别模块的示例性体系结构。示例性的体系结构包括用于校准微流体网络(52)的输入压力值和输出流速值范围的识别模块(51)，所述微流体网络(52)包含M个输入/输出接口端口和L个流速测量点。在第一步骤中，所述识别模块在所述微流体网络的M个输入/输出接口端口的每一个上施加第一压力。作为响应，通过流速测量机构测量所述微流体网络中L个流速测量点的每一个处的一个或多个流速值。在一些实施方式中，所述流速值在第一预定速率下测量。此外，通过所述识别模块以时间序列的形式收集在所述M个输入/输出接口端口处测量的所述压力值和在所述L个流速测量点的每一个处测量的所述一个或多个流速值。然后通过所述识别模块向所述M个输入/输出接口端口再施加多个新的压力，直到所述识别模块收集到足够数量的压力值和流速值为止。所述多个压力可以随机、根据预先设置或在第二预定速率下施加，优选随机施加。例如，施加的压力范围从500毫秒至5秒，优选从1秒至3秒。优选，所述第一预定速率低于所述施加的压力。例如所述第一预定速率范围从10毫秒至500毫秒，优选100毫秒。所述识别模块根据所收集的压力值和输出流速值估算所述微流体网络模型响应输入压力值的参数。所述模型的估算参数送到命令模块。
图3B是根据微流体网络的预定流速值施加目标压力值范围的命令模块的示例性体系结构的示意性视图。示例性的体系结构包括用于管理和/或保持微流体网络(52)的输入压力值和输出流速值范围的命令模块(53)，所述微流体网络(52)包含M个输入/输出接口端口和L个流速测量点。图3B显示了第二步骤，在其中所述命令模块在所述微流体网络模型响应输入压力值的估算参数基础上，对M个输入/输出接口端口的每一个计算与L个流速测量点的每一个处的预定流速值对应的目标压力值。此外，所述命令模块在M个输入/输出接口端口的每一个处施加所述计算的目标压力值。
识别模块(51)可选地测定和更新所述微流体网络的参数，以便将出现的新扰动(例如外部干扰、反压的变化、流体抵抗力和/或流体粘度的改变、渗漏、气泡、阻塞、堵塞、所述输入/输出接口端口处流体体积的变化等等...)纳入考虑。因此，因为所述微流体网络模型的参数是基于所述施加的目标压力值和所述测量的输出流速值不定期或定期地再估算的,并且因为与所述流速测量点处的预定流速值对应的每个所述至少一个输入/输出接口端口处的目标压力值是不定期或定期再计算和再施加的，所以所述识别模块与命令模块的组合容许识别微流体网络中的任何物理变化。
在一些实施方式中，所述命令模块在所述至少一个输入/输出接口端口上相继施加多个压力，同时所述识别模块在流速测量点测量所述多个流速值的时间序列。
在一些实施方式中，所述压力测量装置是基于压力的泵和/或注射泵。例如，对于基于压力的泵而言，所述压力测量装置优选的是位于与所述输入/输出接口端口连接的气动回路上的压力传感器，而对于注射泵而言，所述压力测量装置是位于微流体网络上或注射泵系统内的机械压力传感器。在一些实施方式中，所述流速测量装置是流量传感器，例如但不限于热传感器、Coriolis系传感器、或称量系统。然而，可以使用其他压力测量装置和其他流速测量装置，对于本领域的普通技术人员而言将是显而易见的。在一些实施方式中，所述流体是气体和/或液体，例如极性或非极性溶剂，可选地包含可溶或不溶的材料。例如，所述液体选自包含水、醇和/或油的列表。在一些实施方式中，一种或多种流体包含有机、无机和/或生物材料，例如有机试剂、细胞、细菌、和/或粒子(例如磁性粒子)。
我们现在考虑包含M个输入压力命令(即压力值)和L个输出流速值的微流体网络。我们标注pT是压力命令的向量以及qT是流速值的向量：
pT＝[p1…pM]和qT＝[q1…qL].
现在将与图4相关描述所述识别模块。对于每个L流速测量点提出的(离散和动态)模型如下：
Q(z)＝Hd(z).P(z)
其中Q(z)表示所述模型的流速，P(z)表示其命令压力且Hd(z)表示其动态线性传递函数。更具体地说，Q(z)、P(z)和Hd(z)是通常用于信号和系统的离散时间描述的z-转换变量。
在一些实施方式中，考虑到偏离贡献(offset contribution)并且模型如下：
Qr(z)＝H(z).P(z)+B(z) (1)
Qr(z)表示真实的流速，H(z)表示所述系统的动态线性传递函数，P(z)表示命令压力以及B(z)是偏离贡献。更具体地说，所述动态线性传递函数H(z)表示矩阵，其每个元素是显示压力对流速影响的标量传递函数。另外，偏离贡献B(z)表示由于例如所述系统内不希望有的反压或所述微通道或流体的弹性变化，存在渗漏、气泡、阻塞、堵塞，所述输入/输出接口端口处流体体积的变化等等，所引起的残余流速。在一些实施方式中，所述偏离贡献被最小化(即≈0)。
在一些实施方式中，所述模型还考虑了流速测量装置由于例如传感器噪音引起的附加误差贡献：
q(n)＝qr(n)+e(n)
q(n)表示在所述时间序列的样品n处的测量的流速值，qr(n)表示在样品n处的真实流速值且e(n)表示在样品n处的误差贡献。z-转换形式是：
Q(z)＝Qr(z)+E(z)
在一些实施方式中，所述误差贡献被最小化到无意义的值(即≈0)。
现在将根据无量纲化的压力命令和流速值进一步描述所述模型。然而，所述模型可以不用无量纲化而实现，对于本领域的普通技术人员而言将是显而易见的。我们介绍以下无量纲化的参数：
其中Qi是L个流速测量装置中的一个的全刻度，qi是测量的流速值，和是所述M个流速测量装置中的一个的给定压力范围的最大和最小压力。于是，所述无量纲化模型因此可以写成如下：
Yr(z)＝Hadim(z).U(z)+Badim(z)
y(n)＝yr(n)+eadim(n)
其中所述模型的动态线性传递函数Hadmin(z)是：
其中每项是传递函数的矩阵。因此，鉴别所述模型依靠对于所述L个流速测量点的每一个的已知的输入命令值(u(n))n＝1…N和输出测量值(y(n))n＝1…N的基础上估算参数(ai l)l＝1…q，i＝1….L和(bi,j k)k＝1…p，i＝1…L，j＝1…M的值。
从现在开始，选择p和q相等；然而，可以不同地选择p和q，对本领域普通技术人员而言将是显而易见的。通常，p(和q)设定得越大，估算越精确。然而，如果p设定得太大，需要过多的计算。在一些实施方式中，p范围从5至15，优选从8至12，更优选p＝10。
因为所述偏离贡献的时间特征Toff(通常在分钟范围内)大于所述动态线性传递函数Hadmin(z)的时间特征Tdyn和所述时间特性误差贡献(通常在秒范围内)，所以通过只考虑在施加压力之后第一预定时间(THP)内测量的流速值，可使得所述偏离贡献函数可忽略不计(B(z)≈0)。事实上，在高频状态下(针对高于1/THP频率的高通滤波器)，所述偏离贡献计量为零或接近零。
为了得到所述动态线性传递函数Hadmin(z)的参数和所述误差贡献e(n)的参数的改进估算，设定所述第一预定时间(THP)大于特征时间Tdyn。Tdyn是动态线性传递函数Hadmin(z)演变的特征时间并反映了达到动态平衡时的速度。通常，5％时的响应时间等于3×Tdyn。因此，所述响应时间和特征时间Tdyn通过微流体网络控制器确定并且设定第一预定时间(THP)大于或等于特征时间Tdyn。根据微流体网络的响应时间的值，Tdyn优选小于10秒并通常小于1秒。
为了得到所述偏离参数的改进估算，设定第二预定时间(TLP)小于所述第一预定时间(THP)。该第二预定时间对应于低频状态(针对低于1/TLP频率的低通滤波器)，其中所述误差贡献(例如传感器噪音)可以忽略(E(z)＝0)。在这种低频状态下运行，E(z)可忽视并且所述参数B(z)可估算。优选，TLP范围从Tdyn至THP。
既然估算了所述模型的全部参数，能够响应预定流速值估算和施加目标压力的所述命令模块的静态命令可以应用于估算每个所述至少一个输入/输出接口端口处、与流速测量点处的预定流速值相对应的目标压力值，所述预定流速值是所述静态命令的输出值且所述目标压力值是所述静态命令的输入值。首先，在下面静态表达式中估算动态表达式(1)：
yeq＝K.ueq+badim
其中yeq和ueq分别是所述流速值和目标压力处于均衡时(例如在所述响应时间之后)的归一化压力和流速函数，K是静态增益的倒数。更具体地说，根据下式，K是动态线性传递函数H(z)的极限：
所述K矩阵不能直接逆转，并且矩阵求逆方案例如均方差方法可用于估算所述逆转的矩阵。例如，根据均方差方法，人们计算u变量，按照如下规定将J表达式最小化：
J＝1/2||K.u+badim-yeq||2
另外，在通常的均方差方法中，u变量必须遵守最小和最大限。最优值可根据各种最优化算法计算，并且特别是可运用二次规划算法。
因此，以上描述的示例性的识别模块能够通过施加压力和学习将在所述输入/输出接口端口处所施加的压力与所述微流体网络内所测量的流速值相关联的关系并估算其参数来识别微流体网络。另外，本公开提供了命令模块，其能够在所述估算的参数基础上，响应所述流速测量点处预定的流速值而在所述输入/输出接口端口处计算和施加目标压力值。
所提出的示例性识别模块和命令模块的组合能够通过包括所述微流体网络体系结构的主要参数和测量误差，例如流体抵抗力、通道耦合效应、微通道/流体弹性、渗漏、气泡、阻塞、堵塞的存在、和/或输入/输出接口端口处流体体积的变化，响应预定的流速值来估算所述参数关联的施加目标压力值。在识别期间，所述方法确定所述L个流速测量点的每一个处所述施加的压力值和所述测量的流速值之间的关系。在所述命令期间，所述控制器计算哪种目标压力(或目标压力组合)将产生期望/预定的流速。
所提出的方法因此使任何微流体网络的流速控制能够具有精确度和稳定性改善的效益，例如响应时间降低、滞后降低、超调量降低，如图7和8中所示。它可以应用于未知的微流体网络以帮助使用者了解所述系统的行为。
例如，如果使用者输入命令阶段的预定流速,所提出的流速控制方法可以通过通知使用者所要求或期望的流速不能被受到控制的微流体系统达到而被补充。事实上，在一些实施方式中，所述微流体网络可以在压力致动器极限(最大/最小压力工作范围)内工作，和/或所述微流体网络可以与所要求的预定流速不相容。优选地，所述施加压力和所述目标压力在预定工作范围内施加。因此，在一些实施方式中，根据使用者规定的所述工作范围的优选量级，所述微流体网络控制器包含用于警告使用者计算的目标压力值是否落在预定工作范围之外和/或用于响应一种或多种使用者规定的预定流速计算在一种或多种工作范围以外的一种或多种目标压力的装置。
因此可利用所提出的方法控制大型和大数量的微流体网络(从具有一个输入压力的单个微通道到具有独立微通道的质量并联系统，或所述微通道之间具有若干耦合效应的单个/多个并联或串联的复杂微流体网络)。
在一些实施方式中，使用者还可以在所述M个输入/输出接口端口的任一个处设定新的压力工作范围或在所述L个流速测量点的任一个处设定新的预定流速。例如，在一些实施方式中，一个或多个微通道被激活以达到预定流速，同时一个或多个其他微通道失活(即关闭)。
另外，所提出的方法可在存在正和负流速以及停止流动下执行。例如，通过所述命令模块，经施加相应的目标压力，获得反向流动或停止流动。所提出的方法还能够处理由于偏离贡献(例如大气压变化，罐中的液面变化)以及所述微流体网络在使用期间的改变(例如微通道的部分阻塞)产生的测量误差和/或干扰，对流速控制和精确度没有影响。
因为所述微流体网络控制器知道在所述微流体网络内的所述施加的压力和所述测量的流速，它容许由于例如流体抵抗力和/或流体粘度的改变来确定和更新所述微流体网络的参数(通过估算所述动态线性传递函数和可选地估算所述误差贡献和/或所述偏离贡献)。因此，所提出的微流体网络控制器能够识别所述微流体网络中的任何物理改变，例如阻塞或气泡(包括它们在微流体网络中的体积和定位)。
将根据本公开的微流体网络控制器的性能与根据现有技术的控制器比较。更具体地说，所提出的微流体网络控制器在包含IMT玻璃芯片(参考ICC-SY05)的微流体网络上被测试(参见图5)并与在相同芯片上的高精度注射泵相比较。
图5显示了用于测试根据本公开的方法的性能的微流体网络例子的示意性视图。所述微流体网络包含微通道，3个输入/输出接口端口(71-73)和2个流速测量点(61，62)。
以下Fluigent装置用于微流体网络控制器的测试：一个MFCSTMFLEX 1000mbar，一个Fluiwell 2mL和一个Flowell(2个流速通道，范围7μL/min)，使用的流体是去离子水。对于比较试验，所述MFCSTMFLEX和Fluiwell被两个高精度注射泵代替，每个泵具有250mL注射器。
当命令预定流速Q2在流速测量点62处为从-4μL/min至4μL/min、同时命令预定流速Q1在流速测量点61处保持2μL/min不变时，比较这两个试验的响应时间和流速行为(例如响应时间，超调量，滞后)(参见图6)。
图7显示了在如上所述的条件下(图6的条件)利用所述微流体网络控制器的测量的流速Q1和Q2以及在相同的条件下利用高精度注射泵的测量的流速Q11和Q12。与高精度注射泵解决方案相比，使用微流体网络控制器导致响应时间较短。所述响应时间分别是利用微流体网络控制器为1.7秒和利用高精确注射泵解决方案为8.5秒。另外，与高精度注射泵解决方案相比，利用所述微流体网络控制器容许限制Q1和Q2之间的相互作用。用所提出的方法，对Q1的改变保持准时和有限：它导致超过分配体积0.01μL。用所述注射泵解决方案，对Q11的扰动导致低于分配体积0.07μL。
图8示出了根据本公开的微流体网络控制器用于控制受到干扰例如外部扰动的微流体网络的示例性性能。在通过所述识别模块估算图5的微流体网络的参数之后，在流速测量点61和62处的预定流速Q1和Q2为2μL/min和-2μL/min被发送给所述微流体网络控制器。然后，所述系统受到外部扰动，手动降低和增加输入/输出接口端口63处的所述施加的压力值P3，分别从200毫巴至50毫巴和从50毫巴至250毫巴。图8还描述了通过所述微流体网络控制器计算的P1和P2变动，以在P3处受到扰动时保持流速不变。表1量化了所述流速控制的性能，并且显示所提出的微流体网络控制器和方法即使在受到干扰例如外部扰动的微流体网络上也能够保持性能，标准差的最大值是0.03μL/min(在干扰期间)。
表1
图9显示了在计算环境的背景下图3A和3B的识别模块和命令模块例子。
在所示出的例子中，计算装置110通过传感装置例如流速传感器120和控制装置例如用于发送压力命令121的压力调节器与微流体网络122通讯联接，以控制在微流体网络中流动的一种或若干种流体的流速。
在所显示的实行中，计算装置110执行部件例如识别引擎101、命令引擎102和流速控制引擎103。所述识别引擎101、命令引擎102和流速控制引擎103作为软件示出，但可作为硬件或作为硬件和软件指令的组合执行。
识别引擎101包括根据施加在微流体网络122上的压力值(例如通过压力调节器121)和测量的输出流速值的时间序列(例如通过流速传感器120)，响应输入压力值来估算微流体网络模型122的参数的功能。例如，识别引擎101可以包括计算动态线性传递函数的参数、偏离参数和/或误差参数的相应估算值的功能。由识别引擎101进行的模型识别可以相当于参考图3A示出的系统的初始系统识别，和/或参考图3B示出的系统的动态系统识别，以使识别引擎101可以包括初始识别和动态识别这两种功能。
命令引擎102包括计算与预定流速值对应的目标压力值的功能，因为所述预定流速值对应于所述微流体网络模型响应由识别引擎101识别的目标压力值的输出值。所述预定流速值可以是使用者确定的并通过用户界面控制器111、输入装置例如键盘、鼠标或触摸屏(未示出)和显示器104输入到计算装置110。
流速控制引擎103包括向微流体网络122的接口端口施加由命令引擎102确定的目标压力值的功能。这种目标压力值可以例如通过压力调节器121经所述计算装置的接口模块109施加于所述微流体网络。
当例如在处理器100上执行时，识别引擎101、命令引擎102、和流速控制引擎103彼此运行性连接。例如，识别引擎101、命令引擎102和流速控制引擎103可以是相同软件应用的部分，识别引擎101可以是命令引擎102和流速控制引擎103的插件，或者另一种方法可以用来连接识别引擎101、命令引擎102和流速控制引擎103。在一种或多种实施方式中，识别引擎101、命令引擎102和流速控制引擎103与用户界面控制器111和显示器104运行性连接。在一种或多种实施方式中，识别引擎101、命令引擎102和/或流速控制引擎103与控制装置(未示出)运行性连接，所述控制装置例如可以向命令引擎102提供所要求的预定流速。
计算装置110可以是计算机、计算机网络、或其他装置，其具有处理器100、存储器106、数据储存器105以及其他相关硬件例如接口模块109和用于读取与写下可移动存储介质107的媒体驱动器108。可移动存储介质107可以是，例如，高密度光盘(CD)；数字多用途光盘/数字视频光盘(DVD)；闪存盘，便携式大容量存储器；等等。可移动存储介质107和/或局部存储器105可以含有指令，当其通过计算装置110执行时，引起计算装置110执行本文中描述的一种或多种示例方法。因此，可移动存储介质107和/或局部存储器105可以包括用于实行和执行所述示例的识别引擎101、命令引擎102和/或流速控制引擎103的指令。识别引擎101、命令引擎102和/或流速控制引擎103的至少一些部分可作为指令储存在给定的可移动存储介质107的实体上、可移动装置上，或在局部数据存储器105中，以负载在存储器106中供处理器100执行。具体地说，用于执行实施方式的软件指令或计算机可读程序代码可以暂时或永久地完全或部分储存在非临时性计算机可读介质上，例如高密度光盘(CD)、本地或远程存储装置、本地或远程存储器、软盘、或任何其他计算机可读存储装置。
虽然所说明的示例性识别引擎101、命令引擎102和流速控制引擎103被描述为存在于存储器106中的程序，但识别引擎101、命令引擎102和/或流速控制引擎103的任一种的部分或全部可以作为硬件例如应用程序专用集成电路(ASIC)或作为硬件和软件的组合执行。
在这个示例系统中，计算装置110接受输入数据124，例如测量的流速供识别引擎101估算微流体网络模型响应输入压力值的参数。计算装置110可经接口模块109接受许多类型的数据集或命令。
计算装置110还可以通过接口模块109从控制装置接收输入数据或命令(例如要求的预定流速供命令引擎102使用)，计算装置110于是将与所述控制装置运行性连接。
计算装置110还可以生成或产生通过与其耦合的控制装置例如用于发送压力命令121的压力调节器使用或执行的控制信号或输出数据。这种控制信号或输出数据可以通过接口模块109传输到其他装置。例如，用于在微流体网络122的至少一个输入/输出接口端口上相继施加多个压力的命令可以被传输到压力调节器121，以便计算装置110的识别引擎101可以接受和利用由流速传感器121响应所述施加的压力值而测量的流速值的时间序列。
虽然本发明已经参考优选实施方式进行了描述，但本领域技术人员容易领会，在不背离所附权利要求书限定的本发明的精神或范围下可以对本发明做出各种改变和/或修改。特别是，本发明不限于关于识别微流体网络模型的参数和计算与目标流速对应的压力命令的识别模块和命令模块、流速传感器和压力控制器的体系结构的具体实施方式，并且在不背离所附权利要求书限定的其精神或范围下，可以利用各种各样的体系结构执行。
虽然本发明已经在某些优选实施方式的背景下公开，但应该理解，所述系统、装置和方法的某些优点、特征和方面可以在各种其他实施方式中实现。另外，预期本文中描述的各个方面和特征可分别、组合在一起、或彼此代替地实施，而且可产生所述特征和方面的各种组合和子组合并仍然属于本发明的范围。此外，上面描述的系统和装置不需要包括优选实施方式中描述的所有模块和功能。
本文中描述的信息和信号可利用各种不同的技术和技艺的任何来表现。例如，数据、指令、命令、信息、信号、比特、符号和芯片可通过电压、电流、电磁波、磁场或粒子、光场或粒子、或其任何组合来表现。
根据所述实施方式，本文中描述的任何方法的某些作用、事件或功能可以不同的顺序进行，可以同时添加、合并或省去(例如，不是所有描述的作用或事件都是实施所述方法必需的)。此外，在某些实施方式中，作用或事件可以同时而不是相继进行。

Claims (15)

1.一种用于控制在微流体网络中流动的至少一种流体的流速的方法，所述微流体网络包含至少一个微通道和多个输入/输出接口端口(21-25，71-72)，
所述方法包括：
-在至少一个输入/输出接口端口(21-25，71-72)上相继施加多个压力，
-在所述微流体网络达到平衡所需的时间内，在所述微流体网络中的流速测量点(31-33，61-62)直接测量所述微流体网络响应施加的所述多个压力的每一个而产生的所述流体的多个流速值的时间序列，
-根据所施加的压力值和所测量的输出流速值的时间序列估算微流体网络模型响应输入压力值的参数，
-计算每个所述至少一个输入/输出接口端口(21-25，71-72)处的、与所述流速测量点(31-33，61-62)处的预定流速值相对应的目标压力值，其中所述预定流速值与所述微流体网络模型响应所述目标压力值的输出值相对应，以及
-将所计算的目标压力值施加在所述至少一个输入/输出接口端口(21-25，71-72)上。
2.根据权利要求1所述的用于控制在微流体网络中流动的至少一种流体的流速的方法，其中所述流速值的时间序列在预定速率下测量。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的用于控制在微流体网络中流动的至少一种流体的流速的方法，其中响应输入压力值的所述微流体网络模型包含表示矩阵的动态线性传递函数Hd(Z),所述矩阵的每个元素是显示压力对流速影响的标量传递函数。
4.根据权利要求3所述的用于控制在微流体网络中流动的至少一种流体的流速的方法，其包含：
-利用在施加所述压力之后第一预定时间(THP)内测量的流速值估算所述动态线性传递函数的参数，
其中所述第一预定时间(THP)大于所述动态线性传递函数的预定特征时间(Tdyn)。
5.根据权利要求3或权利要求4所述的用于控制在微流体网络中流动的至少一种流体的流速的方法，其中响应输入压力值的所述微流体网络模型包含偏离参数。
6.根据权利要求5所述的用于控制在微流体网络中流动的至少一种流体的流速的方法，其中所述第一预定时间(THP)少于所述偏离贡献的预定时间特征(Toff)。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的用于控制在微流体网络中流动的至少一种流体的流速的方法，其包含：
-利用在施加所述压力之后的第二预定时间(TLP)之后测量的流速值估算所述偏离参数。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的用于控制在微流体网络中流动的至少一种流体的流速的方法，其中响应输入压力值的所述微流体网络模型包含误差参数。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于控制在微流体网络中流动的至少一种流体的流速的方法，其中：
-响应所述多个施加的压力直接测量所述微流体网络中至少第二流速测量点(31-33，61-62)处所述流体的至少第二多个流速值，
-基于在所述至少第二流速测量点(31-33，61-62)处测量的输出流速值，进一步估算所述微流体网络模型响应输入压力值的参数，以及
-每个所述至少一个输入/输出接口端口(21-25，71-72)处的所述计算的目标压力值与相应的流速测量点(31-33，61-62)处预先规定的流速值对应，其中所述预定流速值与所述微流体网络模型响应所述目标压力值的输出值相对应。
10.根据前述权利要求任一项所述的用于控制在微流体网络中流动的至少一种流体的流速的方法，其还包含动态更新所述模型的参数。
11.根据权利要求10所述的用于控制在微流体网络中流动的至少一种流体的流速的方法，其包含：
-在所述微流体网络达到平衡所需的时间内，在所述微流体网络中的流速测量点(31-33，61-62)处直接测量所述微流体网络响应所述施加的目标压力产生的所述流体的流速值，
-不定期或定期地根据所述施加的目标压力值和所述测量的输出流速值重新估算所述微流体网络模型响应输入压力值的参数，
-不定期或定期重新计算每个所述至少一个输入/输出接口端口(21-25，71-72)处的、与所述流速测量处的预定流速值相对应的目标压力值，以及
-在所述至少一个输入/输出接口端口(21-25，71-72)上重新施加所述重新计算的目标压力。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用于控制在微流体网络中流动的至少一种流体的流速的方法，其中施加预定工作范围内的压力。
13.根据权利要求12所述的用于控制在微流体网络中流动的至少一种流体的流速的方法，其还包含如果计算的目标压力值落在所述预定工作范围之外则警告使用者。
14.一种用于控制在微流体网络中流动的流体的流速的微流体网络控制器，所述微流体网络包含至少一个微通道和多个输入/输出接口端口(21-25，71-72)，
所述微流体网络控制器包含识别模块(51)，其配置用于：
-根据在至少一个输入/输出接口端口(21-25，71-72)上相继施加的压力值和在流速测量点(31-33，61-62)处所述微流体网络响应所述多个施加的压力的每一个而产生的输出流速的时间序列的测量值估算所述微流体网络模型响应输入压力值的参数；
所述微流体网络控制器还包含命令模块(53)，其配置用于：
-计算每个所述至少一个输入/输出接口端口(21-25，71-72)处、与所述流速测量点(31-33，61-62)处的预定流速值相对应的目标压力值，其中所述预定流速值与所述微流体网络模型响应所述目标压力值的输出值相对应，以及
-将所述计算的目标压力值施加在所述至少一个输入/输出接口端口(21-25，71-72)上。
15.一种微流体装置，其包含微流体网络和根据权利要求14所述的微流体网络控制器。
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