CN104768569A - 具有PEG干扰素α-2b的稳定的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包括PEG-干扰素α-2b的稳定的药物组合物。更特别地，本发明涉及一种稳定的药物组合物，该药物组合物包括PEG-干扰素α-2b和冷冻保护剂，该冷冻保护剂选自由2-羟基丙基β-环糊精、三氯蔗糖、或聚乙烯吡咯烷酮4000构成的组。本发明还涉及制备该组合物的方法、该组合物的给药的方法和包含该组合物的试剂盒。

Description

具有PEG干扰素α-2b的稳定的药物组合物
技术领域
本发明提供了包括PEG-干扰素α-2b的稳定的药物组合物。本发明还提供了制备该组合物的方法、该组合物的给药方法和包括该组合物的试剂盒。
背景技术
干扰素为真核细胞响应病菌(如细菌、病毒或寄生虫)的感染而分泌的细胞因子。因此，这些蛋白质类对各种感染(主要是病毒感染和增殖异常，如癌症)具有治疗潜力(Pfeffer等，1998Cancer Research 58,2489-2499)。
人干扰素基于其细胞来源和抗原性分为3类：α-干扰素(白细胞)、β-干扰素(成纤维细胞)和γ-干扰素(B细胞)(US 7632491)。重组α干扰素在超过二十年以前首次被US FDA批准用于治疗多毛细胞白血病。从那以后，不同类型重组干扰素是市售的，用于治疗很多疾病，如慢性丙型肝炎、恶性黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤等(Pfeffer等，1998Cancer Research58,2489-2499和Wang等，2002Advanced Drug Delivery Reviews 54,547-570)。
然而，与很多其他肠胃外给药蛋白质类类似，其使用由于抗原性(导致形成中和抗体)和短的药理学半衰期(因此导致给药重复的剂量以实现期望的血浓度)具有一些限制(US6180096)。该问题可通过将这些蛋白质与聚合物(如聚乙二醇(PEG))共轭来克服。PEG为非免疫原性和无毒的聚合物。此外，其溶于水和多种有机溶剂。当蛋白质与PEG部分化学地共轭时，该蛋白质的溶解性提高(US 700314)。聚乙二醇化可提高分子的药物代谢动力学性质，产生热和物理稳定性，抗酶降解，和延长体内循环半衰期(由于从身体的清除减少)。然而，PEG分子的合适尺寸、蛋白质-PEG比和聚乙二醇化工艺参数的选择对聚乙二醇化工艺和获得生物活性蛋白质分子是重要的(Bailon等，1998Pharm.Sci.Technology Today，第1卷，第8期，352-356)。
该共轭物的稳定性可通过合适的组合物来获得，该组合物可使共轭蛋白质保持为稳定形式且通过如冷冻干燥/冻干法的技术将水从组合物中除去(US20100074865)。
美国专利No.US 5730969公开了一种蛋白质组合物，该蛋白质组合物包括有效稳定量的环糊精。
美国专利No.US7846427、US6180096、US6250469、US5766582和US7632491公开了包括PEG-干扰素的药物组合物。
PCT申请WO 2010064258、WO 200135987、WO2008062481和WO2004096263公开了干扰素组合物。
本发明涉及一种包括聚乙二醇干扰素α-2b共轭物的稳定组合物。
发明内容
在一个实施例中，本发明涉及一种稳定的药物组合物，该药物组合物包括生物活性的PEG-干扰素α-2b(PEG-IFNα-2b)和冷冻保护剂，该冷冻保护剂选自由2-羟基丙基β-环糊精(HPBCD)、三氯蔗糖和聚乙烯吡咯酮4000(PVP 4000)构成的组。
在另一实施例中，本发明涉及一种稳定的药物组合物，该药物组合物包括PEG-IFNα-2b、冷冻保护剂和缓冲剂，该冷冻保护剂选自由HPBCD、三氯蔗糖和PVP 4000构成的组。
在再另一实施例中，本发明涉及一种稳定的药物组合物，该药物组合物的pH在4.0至8.0范围内，该药物组合物包括PEG-IFNα-2b、冷冻保护剂和缓冲剂，该冷冻保护剂选自由HPBCD、三氯蔗糖和PVP 4000构成的组，且该缓冲剂选自由磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸盐、左旋组氨酸和左旋精氨酸盐酸盐和其组合构成的组。
在再另一实施例中，本发明涉及一种稳定的药物组合物，该药物组合物进一步包括一种或多种表面活性剂。
在再另一实施例中，本发明涉及一种稳定的药物组合物，该药物组合物进一步任选地包括一种或多种张度剂以保持该药物组合物的张度。
在再另一实施例中，本发明涉及一种制备本发明的稳定的药物组合物的方法。
在再另一实施例中，本发明涉及一种使用本发明的稳定的药物组合物治疗人体疾病的方法。该疾病可为丙型肝炎、乙型肝炎或黑素瘤(包括完全淋巴结切除术的确定性外科手术切除术的84天内的显微镜下或肉眼可见的淋巴结转移)。
以下提出的本发明的一个或多个实施例的细节本身仅为说明性的且不用于限制本发明的范围。本发明的其他特征、目的和优点将从说明书和权利要求书中变得明显。
具体实施方式
本发明提供了一种稳定的药物组合物，该药物组合物包括PEG-IFNα-2b和冷冻保护剂，该冷冻保护剂选自由HPBCD、三氯蔗糖和PVP 4000构成的组。更特别地，该稳定的药物组合物为无菌的且准备用于肠胃外给药。
本发明的药物组合物包括纯化PEG-IFNα-2b和冷冻保护剂、缓冲剂、表面活性剂、张度改性剂和其适当组合的其他赋形剂，该冷冻保护剂选自由HPBCD、三氯蔗糖和PVP 4000构成的组。
本发明的稳定的药物组合物包装在小瓶、预装注射器或药管中。优选的包装为小瓶。
在本发明的实施例中，使用由使用大肠杆菌细胞的重组DNA技术获得的PEG12000干扰素PEG-IFNα-2b。PEG-IFNα-2b的浓度为0.03mg/ml至2mg/ml。
在本发明的另一实施例中，PEG-IFNα-2b组合物包括冷冻保护剂，该冷冻保护剂选自由HPBCD、三氯蔗糖和PVP 4000构成的组。冷冻保护剂的浓度为约10至250mg/ml。
在本发明的再另一实施例中，缓冲剂选自由磷酸盐-柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、组氨酸乙酸盐、组氨酸-组氨酸盐酸盐、左旋组氨酸、左旋精氨酸盐酸盐、碳酸氢盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、Tris缓冲剂(三羟甲基氨基甲烷缓冲剂)(单独或组合)构成的组。本发明的优选缓冲剂为磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐-柠檬酸盐缓冲剂、左旋组氨酸或左旋精氨酸盐酸盐。溶液中的缓冲剂的浓度为5mM至100mM，单独缓冲剂组分的摩尔浓度在1mM与100mM之间的范围内。
在本发明的再另一实施例中，本发明的缓冲剂体系将组合物的pH保持在4.0至8.0范围内。优选的pH为6.4至7.2。
在本发明的再另一实施例中，表面活性剂选自由基于聚山梨醇酯的非离子型表面活性剂、十二烷基硫酸盐(SDS)、卵磷脂(单独或组合)构成的组。另外，聚山梨醇酯选自聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。优选的表面活性剂为聚山梨醇酯80。表面活性剂的浓度为约0.01至1.0mg/ml。
在本发明的再另一实施例中，稳定的冻干组合物任选地包括肠胃外可接受的张度剂。张度剂选自由盐类(例如氯化钠、氯化钾、氯化钙)和糖类(例如甘露醇、蔗糖、葡萄糖等等)和/或氨基酸类(例如精氨酸、半胱氨酸、组氨酸等等)构成的组。优选的张度剂为氯化钠和甘露醇。更优选的张度剂为氯化钠。氯化钠的优选范围为0至9mg/ml。
本发明还可进一步包括其他药学上稳定的赋形剂，诸如防腐剂、抗螯合剂。赋形剂可选自包括糖类(选自包括甘露醇、半乳糖和麦芽糖的组)、EDTA、尿素、苯酚、间苯甲酚、对苯甲酚、邻苯甲酚的组。
在一个实施例中，本发明为在复水剂(reconstituting agent)中复水(reconstitute)的稳定的冻干的药物组合物。优选的复水剂为用于注射剂的无菌水或无菌盐水。本发明的稳定的冻干药物组合物包装在小瓶、预装注射器或药管中。优选的包装为小瓶。
稳定的药物组合物为冻干的且可在2℃至8℃下储存长时间且在25℃下储存6个月。
本发明的药物组合物在5℃、25℃和40℃、优选在5℃下是稳定的且具有大于6个月的长保质期。
在本发明的另一实施例中，本发明提供的组合物为稳定的聚乙二醇干扰素溶液，该聚乙二醇干扰素溶液包括冷冻保护剂、磷酸盐-柠檬酸盐缓冲剂、作为表面活性剂的聚山梨醇酯80和任选的作为张度剂的NaCl，该冷冻保护剂选自由HPBCD、三氯蔗糖和PVP 4000构成的组，该聚乙二醇干扰素溶液具有长保质期。
在本发明的另一实施例中，组合物为粉末、含水组合物或复水液体组合物。
实验部分
接下来的示例用于说明本发明且不用于限制。
通过rDNA技术从大肠杆菌细胞获得重组人类IFNα-2b，使用一个或多个色谱步骤(诸如疏水作用色谱法或离子交换色谱法)将该重组人类IFNα-2b纯化、过滤且聚乙二醇化以获得PEG-IFNα-2b。
用于制备PEG-IFNα-2b的稳定的药物组合物的大体方法
用于Peg-IFN药品的配制方法包括3个步骤，即制备配制本体、装进小瓶和冷冻干燥。配制本体通过将药品用配制缓冲剂稀释以使配制本体达到期望的浓度来制备。配制缓冲剂通过将需要的量的磷酸二钠二水合物和柠檬酸加入WFI，接着混合来制备。以分步的方式向该溶液中加入需要的量的冷冻保护剂和其他赋形剂，且调节pH之后，期望的体积用WFI调节。然后将配制缓冲剂用0.22μ无菌级PES过滤器消毒过滤。根据配料计算，将需要的量的Peg-IFN(相同的组合物中的)用过滤的配制缓冲剂消毒稀释以使Peg-IFN组合物达到期望的浓度。
示例1
用于Peg-IFN药品的配制方法包括3个步骤，即制备配制本体、装进小瓶和冷冻干燥。配制本体通过将药品用配制缓冲剂稀释以使配制本体达到期望的浓度来制备。配制缓冲剂通过将需要的量(如表1中提到的)的磷酸二钠二水合物和柠檬酸加入WFI，接着混合来制备。以分步的方式向该溶液中加入需要的量的冷冻保护剂HPBCD、氯化钠和聚山梨醇酯80，且在调节pH之后将期望的体积用WFI调节。然后将配制缓冲剂用0.22μ无菌级PES过滤器消毒过滤。根据配料计算，将需要的量的Peg-IFN(相同的配制品中的)用过滤的配制缓冲剂消毒稀释以使Peg-IFN组合物达到期望的浓度。将配制本体通过0.22μ无菌级PES过滤器过滤且消毒分配至小瓶。赋形剂与PEG-IFNα-2b的范围提供在表1中。
表1:各个赋形剂与PEG-IFNα-2b的量
成分 量
PEG-IFNα-2b 0.03至2mg/mL
缓冲剂 5至100mM
冷冻保护剂 10至250mg/mL
张度剂 0至9mg/mL
表面活性剂 0.01至1mg/mL
示例2
用于制备PEG-IFNα-2b组合物的方法描述在示例1中，其中使用的冷冻保护剂为HPBCD。赋形剂与PEG-IFNα-2b的量提供在表2中。
表2：稳定性研究中的PEG-IFNα-2b的组合物的单位配方
成分 量/小瓶 浓度 摩尔浓度(mM)
PEG-IFNα-2b 0.12mg 0.16mg/mL 0.005
磷酸氢二钠二水合物 2.15mg 2.90mg/mL 16.46
无水柠檬酸 0.37mg 0.50mg/mL 2.58
HPBCD 59.20mg 80.00mg/mL 57.20
NaCl 4.44mg 6.00mg/mL 102.67
聚山梨醇酯80 0.07mg 0.10mg/mL 0.076
示例3
用于制备PEG-IFNα-2b组合物的方法与示例1中描述的方法相同，其中使用的冷冻保护剂为三氯蔗糖。赋形剂与PEG-IFNα-2b的量提供在表3中。
表3：稳定性研究中的PEG-IFNα-2b的组合物的单位配方
成分 量/小瓶 浓度 摩尔浓度(mM)
PEG-IFNα-2b 0.12mg 0.16mg/mL 0.005
磷酸氢二钠二水合物 2.15mg 2.93mg/mL 16.46
无水柠檬酸 0.37mg 0.34mg/mL 2.58
三氯蔗糖 59.20mg 80.00mg/mL 201.2
聚山梨醇酯80 0.074mg 0.10mg/mL 0.0763
示例4
用于制备PEG-IFNα-2b组合物的方法与示例1中描述的方法相同，其中使用的冷冻保护剂为三氯蔗糖且使用的缓冲剂为左旋组氨酸和左旋精氨酸。赋形剂与PEG-IFNα-2b的量提供在表4中。
表4：稳定性研究中的PEG-IFNα-2b的组合物的单位配方
成分 量/小瓶 浓度 摩尔浓度(mM)
PEG-IFNα-2b 0.12mg 0.16mg/mL 0.005
左旋组氨酸 0.85mg 1.15mg/mL 7.43
左旋精氨酸盐酸盐 10.54mg 14.24mg/mL 67.58
三氯蔗糖 59.20mg 80.00mg/mL 201.2
聚山梨醇酯80 0.074mg 0.10mg/mL 0.0763
示例5
用于制备PEG-IFNα-2b组合物的方法与示例1中描述的方法相同，其中使用的冷冻保护剂为PVP 4000且使用的缓冲剂为左旋组氨酸和左旋精氨酸。赋形剂与PEG-IFNα-2b的量提供在表5中。
表5：稳定性研究中的PEG-IFNα-2b的组合物的单位配方
成分 量/小瓶 浓度 摩尔浓度(mM)
PEG-IFNα-2b 0.12mg 0.16mg/mL 0.005
左旋组氨酸 0.85mg 1.15mg/mL 7.43
左旋精氨酸盐酸盐 10.54mg 14.24mg/mL 67.58
PVP 4000 59.20mg 80.00mg/mL 2.0
聚山梨醇酯80 0.074mg 0.10mg/mL 0.0763
示例6
将配制的PEG-IFNα-2b本体消毒地填充在小瓶(0.74ml/小瓶)中且在加载进冻干器之前用两腿溴丁基塞子半塞住。用于形成块的冻干循环在以下提到。
表6：冻干循环
冻干循环完成之后，在冻干器内将小瓶塞住且然后将小瓶从冻干器中取出。视觉观察小瓶，用于块形成。
分析包含冻干的组合物的小瓶的稳定性。
通过用尺寸排阻和离子交换色谱法检查蛋白质曲线在5℃、25℃下测定各个时间点(0周、1周、4周、8周、12周、24周)的蛋白质的稳定性。也测定pH、重量克分子渗透压浓度和含水量。
稳定性研究显示出，药物组合物在5℃至25℃下稳定6个月且在40℃下稳定4周。组合物的稳定性研究正在进行且将使用前面提到的相同参数在各个时间点检查蛋白质曲线。
为了在相同的程度上达到所有目的，本申请中引用的所有专利、专利申请和公开物在此通过引用全部并入本申请，就像每个独立专利、专利申请或公开物都被这样单独表示。
尽管以上已详细描述了一些实施例和示例，本领域普通技术人员将清楚地理解，在不超出本申请的教导的条件下，可能对实施例和示例进行很多改变。

Claims (17)

1.一种稳定的药物组合物，包括PEG-IFNα-2b和冷冻保护剂，所述冷冻保护剂选自由HPBCD、三氯蔗糖和PVP 4000构成的组。
2.根据权利要求1所述的稳定的药物组合物，进一步包括缓冲剂。
3.根据权利要求2所述的稳定的药物组合物，其中所述缓冲剂选自包含磷酸盐-柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、左旋组氨酸、左旋精氨酸盐酸盐、碳酸氢盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、Tris缓冲剂单独或组合的组。
4.一种稳定的药物组合物，包括PEG-IFNα-2b、冷冻保护剂、缓冲剂、表面活性剂和任选的张度剂，所述冷冻保护剂选自由HPBCD、三氯蔗糖和PVP 4000构成的组；其中所述组合物为无菌的且准备用于肠胃外给药，所述组合物具有在4.0至8.0范围内的pH。
5.根据权利要求4所述的稳定的药物组合物，其中所述缓冲剂为磷酸盐-柠檬酸盐缓冲剂。
6.根据权利要求4所述的稳定的药物组合物，其中所述缓冲剂为左旋组氨酸、左旋精氨酸盐酸盐缓冲剂。
7.根据权利要求4所述的稳定的药物组合物，其中所述表面活性剂选自包含聚山梨醇酯、十二烷基硫酸盐(SDS)、卵磷脂单独或组合的组。
8.根据权利要求4所述的稳定的药物组合物，其中所述张度剂选自盐类、糖类和/或氨基酸，所述盐类包括氯化钠、氯化钾、氯化钙，所述糖类包括甘露醇、蔗糖和葡萄糖等等，所述氨基酸类包括精氨酸、半胱氨酸、组氨酸等等。
9.根据权利要求4所述的稳定的药物组合物，包括PEG-IFNα-2b、冷冻保护剂、缓冲剂和作为表面活性剂的聚山梨醇酯80和任选的作为张度剂的氯化钠，所述冷冻保护剂选自由HPBCD、三氯蔗糖和PVP 4000构成的组，所述缓冲剂选自磷酸盐-柠檬酸盐缓冲剂和左旋组氨酸、左旋精氨酸盐酸盐缓冲剂；其中所述组合物为无菌的且准备用于肠胃外给药。
10.根据权利要求4所述的药物组合物，包括0.03mg/ml至2mg/ml的PEG-IFNα-2b、约10mg/ml至250mg/ml的HPBCD、约1mM至100mM的磷酸盐柠檬酸盐缓冲剂、约0mg/ml至9mg/ml的氯化钠和约0.01mg/ml至1mg/ml的聚山梨醇酯80，所述组合物具有在4.0至8.0范围内的pH。
11.根据权利要求4所述的药物组合物，包括0.03mg/ml至2mg/ml的PEG-IFNα-2b、约10mg/ml至150mg/ml的三氯蔗糖、约1mM至100mM的磷酸盐柠檬酸盐缓冲剂或约1mM至100mM的左旋组氨酸、左旋精氨酸盐酸盐和约0.01mg/ml至1mg/ml聚山梨醇酯80，所述组合物的pH在4.0至8.0范围内。
12.根据权利要求4所述的药物组合物，包括0.03mg/ml至2mg/ml的PEG-IFNα-2b、约10mg/ml至150mg/ml的PVP 4000、约1mM至100mM的左旋组氨酸、左旋精氨酸盐酸盐和约0.01mg/ml至1mg/ml的聚山梨醇酯80，所述组合物具有在4.0至8.0范围内的pH。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物为粉末、含水组合物或复水液体组合物。
14.一种试剂盒，包括根据前述权利要求中任一项所述的组合物和用于使用所述组合物的说明书。
15.根据权利要求14所述的试剂盒，其中所述组合物为液体或冻干粉末。
16.根据权利要求14所述的试剂盒，其中所述组合物储存在预装无菌注射器或小瓶或药管中。
17.一种治疗包括完全淋巴结切除术的确定性外科手术切除术的84天内的显微镜下或肉眼可见的淋巴结转移的丙型肝炎、乙型肝炎或黑素瘤的方法，包括给药权利要求1所述的药物组合物。
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