CN104761721A - 一种基于寡聚氨基酸两亲分子可注射非离子型超级水凝胶 - Google Patents
一种基于寡聚氨基酸两亲分子可注射非离子型超级水凝胶 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类基于寡聚氨基酸两亲分子可注射非离子型超级水凝胶。该基于聚氨基酸的两亲分子，其结构通式如式Ⅰ、式II、式III或式IV所示。本发明提供的基于寡聚氨基酸两亲分子可注射非离子型水凝胶具有生物相容性和可生物降解性等性质；且相比于其它聚氨基酸类水凝胶具有成本低廉、凝胶浓度极低、易于大量制备的优点，在生物医用材料和药物缓释等领域具有极高的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于材料领域，涉及一种基于寡聚氨基酸的两亲分子可注射非离子型超级水凝胶。
背景技术
随着现代化社会的进步与经济发展，人类对健康医疗的要求不断提升，现有的生物医用材料已难以满足不断增长的需求，因而开发具有优良性能的新型生物医用材料迫在眉睫。生物医用材料类别很多，例如药物控制释放制剂、组织工程细胞支架、人工软组织以及人造骨骼器官等。药物的可控释放制剂顾名思义就是通过利用控释制剂对药物实现一个长期而稳定的控制缓释，它要求制剂能够包覆药物并保持药物应有的活性，再者在病灶部位控释以使药物浓度能够长期维持在一个有效的药物浓度区间。水凝胶就是一种应用较为广泛的药物控释体系，它可以将药物在水凝胶形成前就均匀分散于水凝胶前体溶液中，通过注射的方法将前体溶液注射至病灶部位，待水凝胶形成后，药物便均匀的分散在水凝胶网络之中(对于可注射水凝胶，则直接将负载有药物的水凝胶注射至病灶部位)，通过调节相应的参数可控制药物从凝胶网络扩散出来的速率，从而达到可控释放的目的。一般地，从凝胶的形成方式可将水凝胶划分为化学交联和物理交联水凝胶两大类。其中物理交联水凝胶以其良好的可逆性和低凝胶浓度备受研究者们的关注。在物理交联水凝胶领域，研究最为热门的当属聚氨基酸类两亲分子水凝胶，聚氨基酸类的水凝胶具有与生俱来的生物相容性、生物可降解性和生物可吸收性。天然的20种氨基酸侧链官能团中：有亲水的、有疏水的；有带电荷的、有不带电荷的；有带正电的，有带负电。这些具有不同侧链官能团性质的氨基酸能够赋予氨基酸独特的理化性质，氨基酸单元间氢键的形成方式就决定了它们的二级结构差异性，亲疏水相互作用、大范围的氢键相互作用以及二级结构的折叠方式能够提供给分子进行自组装的驱动力，分子间多层级的自组装最终可形成多种宏观的水凝胶体系。
近些年，基于氨基酸类化合物制备水凝胶的研究呈现快速增长的趋势，如在该研究领域比较著名的美国西北大学Stupp教授，他的实验室从2001年至今在Nature、Science以及JACS等国际顶级化学类期刊上发表了大量关于以烷基链提供疏水核心、多肽链为亲水部位的两亲性多肽水凝胶的工作，并申请了相应的专利(US 20060149036、US 20080177033、US 20090042804、US 20090156505、US 20100221224、US20110008890、US7371719、US7452679、US7534761)，不过他们的工作中所用到的烷基链-多肽两亲分子均是通过固相合成的方法得到，合成过程复杂、成本高昂。当然国际上还有很多的课题组在该领域做出了大量杰出的工作，但是他们其中大部分的工作都是利用固相合成、基因表达法或天然蛋白质得到多肽分子而进行水凝胶的制备，成本高昂、不利于实现规模化生产；同时，他们所设计的非天然多肽分子很多都是含有带电荷的氨基酸单元，这些氨基酸上的离子受外界盐浓度及pH影响很大，特别是将来要应用在人体内(体液中离子浓度较高、蛋白质丰富)，这种问题会更加的凸显；再者，小分子的氨基酸在制备水凝胶时过程繁琐复杂，而且凝胶浓度较高。以上种种的问题都在很大程度上限制了它们的应用，因而为解决以上问题，需要从别的其他途径来实现。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于寡聚氨基酸两亲分子可注射非离子型超级水凝胶。
本发明提供的基于聚氨基酸的两亲分子，其结构通式如式I、式II、式III或式IV所示，
所述式I和式II中，R为H或
所述式III中，R′为-OH或
所述式IV中，R″为-OH或
m均为10、12、14或16，
n均为2～30的自然数，具体可为2～30、2、3、5、10或30；
x均为1或2，
y均为2、3、4、5或6，
k均为1、2或3。
具体的，所述式I所示化合物为式V或式VIII所示化合物：
所述式II所示化合物具体为式VI所示化合物：
所述式III所示化合物具体为式IX所示化合物：
所述式IV所示化合物具体为式VII所示化合物：
本发明提供的制备式I或式II所示化合物的方法，包括如下步骤：
将式a所示化合物与直链烷烃醇胺或支化型醇胺在2-羟基吡啶的催化下进行胺解反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；
将式a所示化合物与含寡聚乙二醇类的醇胺化合物在2-羟基吡啶的催化下进行胺解反应，反应完毕得到所述式II所示化合物；
所述式a中，m、n、x和R的定义均与权利要求1中的定义相同。
上述方法中，所述直链烷烃醇胺选自乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、戊醇胺和己醇胺中的至少一种；
所述支化型醇胺选自异丙醇胺、异丁醇胺和异戊醇胺中的至少一种；
所述含寡聚乙二醇类的醇胺化合物选自二乙二醇胺和三乙二醇胺中的至少一种；
所述式a所示化合物中氨基酸重复单元与直链烷烃醇胺或支化型醇胺或含寡聚乙二醇类的醇胺化合物的摩尔比为1：5～30，具体为1：20；
所述式a所示化合物中氨基酸重复单元与2-羟基吡啶的摩尔比均为1：1～10，具体为1：5；
所述胺解反应步骤中，温度均为40℃～60℃，具体为45℃或50℃；
时间均为24小时～72小时，具体为48小时。
所述胺解反应均在惰性气体下进行，具体可为氮气或氩气。
作为原料的式a所示化合物是按照包括如下步骤的方法制备而得：
1)将γ-苄基-谷氨酸酯或β-苄基-天冬氨酸酯与光气或三光气进行反应，得到所示的N-羧基-环内酸酐化合物；
其中，γ-苄基-谷氨酸酯和β-苄基-天冬氨酸酯的结构式如所示，其中，x＝2时为γ-苄基-谷氨酸酯，x＝1时为β-苄基-天冬氨酸酯；
2)将步骤1)所得N-羧基-环内酸酐化合物在烷基链伯胺的引发作用下进行开环聚合反应，得到所述式a所示化合物。
上述方法的步骤1)中，γ-苄基-谷氨酸酯或β-苄基-天冬氨酸酯与三光气的投料摩尔比为1:0.3-0.5，具体为1:0.4；
所述γ-苄基-谷氨酸酯或β-苄基-天冬氨酸酯与光气的投料摩尔比为1：1.1～1.5；
所述反应步骤中，溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环、二氯甲烷或三氯甲烷；
温度为40℃～60℃，具体为50℃；
时间为3～5小时，具体为4小时；
所述反应在惰性条件下进行，具体可为氮气或氩气；
所述步骤2)中，所述烷基链伯胺为十二胺、十四胺、十六胺或十八胺；
所述烷基链伯胺与N-羧基-环内酸酐化合物的投料摩尔份数比为1：2～30；
所述开环聚合反应步骤中，温度为20℃～50℃，具体为25℃或40℃；
时间为8小时～36小时，具体为12小时；
溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃和二氧六环中的至少一种；
所述开环聚合反应在惰性条件下进行。
本发明提供的制备式III或式IV所示化合物的方法，包括如下步骤：
将式b所示化合物与直链烷烃醇胺或支化型醇胺在酰胺化试剂催化下进行酰胺化反应，反应完毕得到所述式III所示化合物；
将式b所示化合物与含寡聚乙二醇类的醇胺化合物在酰胺化试剂催化下进行酰胺化反应，反应完毕得到所述式IV所示化合物；
所述式b中，m、n和x的定义均与权利要求1中的定义相同。
上述方法中，所述式b所示化合物可由固相合成的方法制备得到或通过直链烷烃羧酸与保护的谷氨酸或天冬氨酸进行逐步的溶液缩合得到，也可从公开商业途径购买得到；
所述直链烷烃醇胺选自乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、戊醇胺和己醇胺中的至少一种；
所述支化型醇胺选自异丙醇胺、异丁醇胺和异戊醇胺中的至少一种；
所述含寡聚乙二醇类的醇胺化合物选自二乙二醇胺和三乙二醇胺中的至少一种；
所述酰胺化试剂选自EDC、DCC、EDC/NHS、DCC/NHS、DCC/DMAP和EDC/DMAP中的至少一种；
其中，所述EDC/NHS中，EDC和NHS的摩尔比为1：0.8～1.2；
所述DCC/NHS中，DCC和NHS的摩尔比为1：0.8～1.2；
所述DCC/DMAP中，DCC和DMAP的摩尔比为1：0.1～0.5；
所述EDC/DMAP中，EDC和DMAP的摩尔比为1：0.1～0.5；
所述式b所示化合物中氨基酸重复单元与所述直链烷烃醇胺或支化型醇胺或含寡聚乙二醇类的醇胺化合物的摩尔比为1：1.1～2，具体为1:1.5；
所述式b所示化合物中氨基酸重复单元与所述酰胺化试剂的投料摩尔份数比为1：1.1～2，具体可为1：1.5；其中，所述酰胺化试剂为EDC/NHS或EDC/DMAP时，所述酰胺化试剂的投料摩尔份数以EDC计，所述酰胺化试剂为DCC/NHS或DCC/DMAP时，所述酰胺化试剂的投料摩尔份数以DCC计。
所述酰胺化反应步骤中，温度均为20℃～40℃；
时间均为24小时～72小时；
所述酰胺化反应均在溶剂中进行；所述溶剂具体选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃和二氧六环中的至少一种。
另外，由上述本发明提供的式I、式II、式III和式IV所示化合物中的至少一种与纯水或盐的水溶液组成的生物相容性材料、生物可降解性材料和生物医用材料中的任意一种，也属于本发明的保护范围。其中，所述生物相容性材料或生物可降解性材料或生物医用材料为水凝胶；
所述式I、式II、式III或式IV所示化合物在所述生物相容性材料或生物可降解性材料或生物医用材料中的质量百分比具体为0.05％～10％，更具体为0.08％、0.1％、0.5％、1％或5％；
所述盐的水溶液具体选自生理盐水、细胞培养基、磷酸盐缓冲溶液、Tris-HCl缓冲溶液、醋酸盐缓冲溶液和硼酸盐缓冲溶液中的至少一种。
本发明提供的基于聚氨基酸的两亲分子的制备方法，其原料来源广泛，均为已商业化产品，价格低廉，合成方法简单易行，合成周期短；本发明提供的基于聚氨基酸的两亲分子水凝胶，其聚氨基酸嵌段为聚-L-谷氨酸或聚-L-天冬氨酸。
由于谷氨酸或天冬氨酸均为天然的20种蛋白质中的常见的α氨基酸，所以其具有良好的生物相容性和生物可降解性，并且降解后的烷基短链亦可通过肾脏代谢途径直接被排除体外而不会造成生物毒性。因此，本发明提供的基于聚氨基酸的两亲分子水凝胶具有生物相容性和生物可降解性等特点，而且相比于其它类型的聚氨基酸类水凝胶材料它具有制备成本低廉、制备方法简单、制备周期短、易于规模化生产的优点，且通过调节分子结构参数能够得到临界凝胶浓度极低、凝胶能力极强的超级水凝胶材料，解决目前基于氨基酸类水凝胶合成线路复杂、成本高昂、不易于大量制备、凝胶浓度较高以及对pH变化和离子的耐受能力差等问题，在生物医药材料领域具有极高的应用前景。
附图说明
图1为式Ⅴ所示基于聚氨基酸的两亲分子1H-NMR谱图。
图2为式Ⅵ所示基于聚氨基酸的两亲分子1H-NMR谱图。
图3为式Ⅶ所示基于聚氨基酸的两亲分子1H-NMR谱图。
图4为式Ⅷ所示基于聚氨基酸的两亲分子1H-NMR谱图。
图5为式Ⅴ所示基于聚氨基酸的两亲分子制备的不同浓度水凝胶材料的流变曲线。
图6为式Ⅴ所示基于聚氨基酸的两亲分子制备的水凝胶材料的流变回复曲线。
图7为式Ⅷ所示基于聚氨基酸的两亲分子制备的不同浓度水凝胶材料的流变曲线。
图8为式Ⅷ所示基于聚氨基酸的两亲分子制备的水凝胶材料的流变回复曲线。
图9为式Ⅸ所示基于聚氨基酸的两亲分子对L929小鼠成纤维细胞的24小时细胞毒性实验结果。
图10为式Ⅴ所示基于聚氨基酸的两亲分子对L929小鼠成纤维细胞的24小时细胞毒性实验结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1、归属式I的式Ⅴ所示基于聚氨基酸的两亲分子及其水凝胶的制备
(1)取10克γ-苄基-L-谷氨酸酯和5克三光气加入反应瓶中，在氮气保护条件下用200毫升的四氢呋喃将两者溶解，升温至50℃反应4小时，体系由浑浊变澄清，抽干溶剂，得淡黄色固体，用四氢呋喃和正己烷对其重结晶三次，得到白色针状晶体8.93克，产率80.47％。
(2)该步骤的开环聚合反应在氮气保护下的反应瓶中进行：取3克步骤(1)的白色产物，溶于60毫升四氢呋喃中，配制成50毫克/毫升的溶液。快速加入0.42克的十二胺。该体系中，步骤(1)得到的白色产物与十二胺的摩尔分数比为3:1。然后该体系在40℃下反应12小时。反应结束后，将反应液转移到单口瓶中，用旋转蒸发仪把反应液浓缩至100毫克/毫升。将反应液加入到大量的正己烷中，通过离心得到白色固体。产物质量2.38克，产率78.12％。
根据NMR谱图计算出其聚合度即氨基酸单元数为3，即n＝3。
(3)该步骤的反应在氮气保护下的反应瓶中进行：取2克步骤(2)的白色产物，溶于20毫升N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，配制成100毫克/毫升的溶液。加入9.13克乙醇胺和3.55克2-羟基吡啶。此体系中，谷氨酸单元、乙醇胺和2-羟基吡啶的摩尔份数比为1:20:5。此体系于45℃下反应72h，反应完毕后，浓缩反应液，用大量的乙醚沉淀，得黄色油状液体。将此黄色油状液体溶于水中，透析24h，冻干，得白色固体产物。产物质量0.61g，产率37％。该产物的1H-NMR谱图如图1所示。由图可知，该产物结构正确，为目标化合物。
(4)将步骤(3)得到的白色固体以0.05％的质量分数溶解于水，经过几个小时的静置即可得到稳定的水凝胶；或将步骤(3)得到的白色固体以0.1％的质量分数溶解于生理盐水中，经过几个小时的静置即可得到稳定的生理盐水水凝胶。
式Ⅴ所示基于聚氨基酸的两亲分子水凝胶在不同浓度条件下其储能模量和损耗模量如图5所示，由此图可知，随着两亲分子的浓度增加凝胶强度也逐渐增强，说明我们可以通过改变两亲分子的浓度来调控水凝胶的强度；
式Ⅴ所示基于聚氨基酸的两亲分子水凝胶在0.5％浓度下其凝胶的回复曲线如图6所示，在强剪切破坏后的水凝胶在15分钟内即可恢复到之前强度的90％以上，说明此水凝胶材料具有很好的剪切变稀以及快速恢复的特性，是一种良好的可注射水凝胶材料。
式Ⅴ所示的基于聚氨基酸两亲分子的细胞毒性实验
选取小鼠成纤维细胞L929作为实验对象，培养基选用1640培养基并加10％的FBS和1％的双抗，将式Ⅸ所示聚氨基酸两亲分子以一定的浓度溶解于上述培养基中，并以换液的方式将两亲分子溶液加至细胞已贴壁生长良好的细胞培养板中(每孔细胞密度约为1*105)，在含5％CO2的气氛、37℃无菌培养箱中培养24小时，通过CCK-8方法表征了该材料的24小时对L929细胞的细胞毒性情况。
式Ⅴ所示的基于聚氨基酸的两亲分子的细胞毒性实验结果如图10所示，即使在0.25毫克/毫升的高浓度条件下细胞存活率可达70％，说明该类材料具有良好的生物相容性，可用作生物医用材料。
实施例2、归属式II的式Ⅵ所示基于聚氨基酸的两亲分子及其水凝胶的制备
(1)取10克γ-苄基-L-谷氨酸酯和5克三光气加入反应瓶中，在氮气保护条件下用200毫升的四氢呋喃将两者溶解，升温至50℃反应4小时，体系由浑浊变澄清，抽干溶剂，得淡黄色固体，用四氢呋喃和正己烷对其重结晶三次，得到白色针状晶体9.00克，产率81.10％。
(2)该步骤的聚合反应在氮气保护下的反应瓶中进行：取2.37克步骤(1)的白色产物，溶于45毫升四氢呋喃中，并加入2毫升的二甲基亚酰胺帮助溶解，配制成约50毫克/毫升的溶液。快速加入0.55克的十二胺。该体系中，步骤(1)得到的白色产物与十二胺的摩尔分数比为3:1。然后该体系在25℃下反应12小时。反应结束后，直接将反应液加入到大量的正己烷中，通过离心得到白色固体。产物质量2.18克，产率86.64％。
根据NMR谱图计算出其聚合度即氨基酸单元数为3，即n＝3。
(3)该步骤的反应在氮气保护下的反应瓶中进行：取1克步骤(2)的白色产物，溶于10毫升N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，配制成100毫克/毫升的溶液。加入7克二乙二醇胺和0.95克2-羟基吡啶。此体系中，谷氨酸单元、二乙二醇胺和2-羟基吡啶的摩尔份数比为1:20:3。此体系于60℃下反应48小时，反应完毕后，用大量的乙醚沉淀，得黄色油状液体。将此黄色油状液体溶于甲醇中，再用大量乙醚沉淀，烘干产物，得白色固体粉末产物。产物质量0.64g，产率64.21％。
根据图2所示NMR谱图计算其胺解率为100％，且所得产物结构正确，为目标化合物。
(4)将步骤(3)得到的白色固体以0.5％的质量分数溶解于水，过夜静置即可得到稳定的水凝胶；或将步骤(3)得到的白色固体以1％的质量分数溶解于DMEM细胞培养基中，过夜静置即可得到稳定的细胞培养基水凝胶，可用于细胞支架材料。
实施例3、归属式IV的式Ⅶ所示基于聚氨基酸的两亲分子及其水凝胶的制备
(1)取0.312克十六烷基-谷氨酸三肽化合物溶于3毫升二甲基亚砜中，再往其中加入0.460克EDC和0.276克NHS酰胺化试剂，25℃下反应24小时，得到十六烷基-谷氨酸三肽的活化酯。
(2)往步骤(1)中的反应液中加入0.252克二乙二醇胺，继续25℃下反应24小时，通过旋蒸除去体系中的溶剂，用甲醇重新溶解产物，大量乙醚沉淀，离心得到白色固体，烘干，得到白色固体粉末产物。该产物的1H-NMR谱图如图3所示。由图可知，该产物结构正确，为目标化合物。
(3)将步骤(2)中得到的白色固体粉末以1％的质量分数溶解于水中，过夜静置即可得到稳定的水凝胶；或将步骤(2)中的白色固体粉末以1％的质量分数溶解于PBS缓冲溶液中，即可得到稳定的PBS缓冲溶液水凝胶。
实施例4、归属式I的式Ⅷ所示基于聚氨基酸的两亲分子及其水凝胶的制备
(1)取10克β-苄基-L-天冬氨酸酯和5.33克三光气加入反应瓶中，在氮气保护条件下用200毫升的四氢呋喃将两者溶解，升温至50℃反应4小时，体系由浑浊变澄清，抽干溶剂，得淡黄色固体，用四氢呋喃和正己烷对其重结晶三次，得到白色针状晶体9.56克，产率85.62％。
(2)该步骤的聚合反应在氮气保护下的反应瓶中进行：取3克步骤(1)的白色产物，溶于60毫升四氢呋喃中，配制成50毫克/毫升的溶液。快速加入0.97克的十六胺。该体系中，步骤(1)得到的白色产物与十六胺的摩尔分数比为3:1。然后该体系在40℃下反应12小时。反应结束后，将反应液转移到单口瓶中，用旋转蒸发仪把反应液浓缩至100毫克/毫升。将反应液加入到大量的正己烷中，通过离心得到白色固体。产物质量2.83克，产率82.32％。
根据NMR谱图计算出其聚合度即天冬氨酸单元数为3，即n＝3。
(3)该步骤的反应在氮气保护下的反应瓶中进行：取2克步骤(2)的白色产物，溶于20毫升N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，配制成100毫克/毫升的溶液。加入8.55克乙醇胺和3.33克2-羟基吡啶。此体系中，天冬氨酸单元、乙醇胺和2-羟基吡啶的摩尔份数比为1:20:5。此体系于45℃下反应72h，反应完毕后，浓缩反应液，用大量的乙醚沉淀，得黄色油状液体。
将此黄色油状液体溶于水中，透析24h，冻干，得白色固体产物。产物质量1.05g，产率63.12％。
根据图4所示NMR谱图计算其胺解率为100％，且所得产物结构正确，为目标化合物。
(4)将步骤(3)得到的白色固体以0.8％的质量分数溶解于水，经过几个小时的静置即可得到稳定的水凝胶。
图7为式Ⅷ所示基于聚氨基酸的两亲分子制备的不同浓度水凝胶材料的流变曲线。由此图可知，随着两亲分子的浓度增加凝胶强度也逐渐增强，说明我们可以通过改变两亲分子的浓度来调控水凝胶的强度；
图8为式Ⅷ所示基于聚氨基酸的两亲分子制备的水凝胶材料的流变回复曲线。在强剪切破坏后的水凝胶在不到15分钟内即可恢复到之前强度的90％以上，说明此水凝胶材料具有很好的剪切变稀以及快速恢复的特性，是一种良好的可注射水凝胶材料。
实施例5、归属式III的式Ⅸ所示基于聚氨基酸的两亲分子及其水凝胶的制备
(1)取0.24克十二烷基-谷氨酸三肽化合物溶于3毫升二甲基亚砜中，再往其中加入0.460克EDC和0.276克NHS酰胺化试剂，25℃下反应24小时，得到十六烷基-谷氨酸三肽的活化酯。
(2)往步骤(1)中的反应液中加入0.151克乙醇胺，继续25℃下反应24小时，通过旋蒸除去体系中的溶剂，用甲醇重新溶解产物，大量乙醚沉淀，离心得到白色固体，烘干，得到白色固体粉末产物。
(3)将步骤(2)中得到的白色固体粉末以1％的质量分数溶解于水中，静置几个小时即可得到稳定的水凝胶；或将步骤(2)中的白色固体粉末以1％的质量分数溶解于DMEM高糖细胞培养基中，即可得到稳定的水凝胶。
式Ⅸ所示基于聚氨基酸的两亲分子水凝胶在不同浓度条件下其储能模量和损耗模量与图7无实质性差别，可知，随着两亲分子的浓度增加凝胶强度也逐渐增强，说明我们可以通过改变两亲分子的浓度来调控水凝胶的强度；式Ⅷ所示基于聚氨基酸的两亲分子水凝胶在0.5％浓度下其凝胶的回复曲线与图8无实质性差别，由图可知，在强剪切破坏后的水凝胶在15分钟内即可恢复到之前强度的90％以上，说明此水凝胶材料具有很好的剪切变稀以及快速恢复的特性，是一种良好的可注射水凝胶材料。
式Ⅸ所示的基于聚氨基酸两亲分子的细胞毒性实验
选取小鼠成纤维细胞L929作为实验对象，培养基选用1640培养基并加10％的FBS和1％的双抗，将式Ⅸ所示聚氨基酸两亲分子以一定的浓度溶解于上述培养基中，并以换液的方式将两亲分子溶液加至细胞已贴壁生长良好的细胞培养板中(每孔细胞密度约为1*105)，在含5％CO2的气氛、37℃无菌培养箱中培养24，通过CCK-8方法表征了该材料的24小时对L929细胞的细胞毒性情况。
式Ⅸ所示的基于聚氨基酸两亲分子的细胞毒性实验结果如图9所示，即使在0.5毫克/毫升的高浓度条件下细胞存活率均达到80％以上，说明该类材料具有良好的生物相容性，可用作生物医用材料。
Claims (7)
1.式Ⅰ、式II、式III或式IV所示化合物，
所述式I和式II中，R为H或
所述式III中，R′为-OH或
所述式IV中，R″为-OH或
m均为10、12、14或16，
n均为2～30的自然数，
x均为1或2，
y均为2、3、4、5或6，
k均为1、2或3。
2.一种制备权利要求1中式I或式II所示化合物的方法，包括如下步骤：
将式a所示化合物与直链烷烃醇胺或支化型醇胺在2-羟基吡啶的催化下进行胺解反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；
将式a所示化合物与含寡聚乙二醇类的醇胺化合物在2-羟基吡啶的催化下进行胺解反应，反应完毕得到所述式II所示化合物；
所述式a中，m、n、x和R的定义均与权利要求1中的定义相同。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述直链烷烃醇胺选自乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、戊醇胺和己醇胺中的至少一种；
所述支化型醇胺选自异丙醇胺、异丁醇胺和异戊醇胺中的至少一种；
所述含寡聚乙二醇类的醇胺化合物选自二乙二醇胺和三乙二醇胺中的至少一种；
所述式a所示化合物中氨基酸重复单元与直链烷烃醇胺或支化型醇胺或含寡聚乙二醇类的醇胺化合物的摩尔比为1：5～30；
所述式a所示化合物中氨基酸重复单元与2-羟基吡啶的摩尔比均为1：1～10；
所述胺解反应步骤中，温度均为40℃～60℃；
时间均为24小时～72小时。
所述胺解反应均在惰性气体下进行。
4.一种制备权利要求1所述式III或式IV所示化合物的方法，包括如下步骤：
将式b所示化合物与直链烷烃醇胺或支化型醇胺在酰胺化试剂催化下进行酰胺化反应，反应完毕得到所述式III所示化合物；
将式b所示化合物与含寡聚乙二醇类的醇胺化合物在酰胺化试剂催化下进行酰胺化反应，反应完毕得到所述式IV所示化合物；
所述式b中，m、n和x的定义均与权利要求1中的定义相同。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述直链烷烃醇胺选自乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、戊醇胺和己醇胺中的至少一种；
所述支化型醇胺选自异丙醇胺、异丁醇胺和异戊醇胺中的至少一种；
所述含寡聚乙二醇类的醇胺化合物选自二乙二醇胺和三乙二醇胺中的至少一种；
所述酰胺化试剂选自EDC、DCC、EDC/NHS、DCC/NHS、DCC/DMAP和EDC/DMAP中的至少一种；
其中，所述EDC/NHS中，EDC和NHS的摩尔比为1：0.8～1.2；
所述DCC/NHS中，DCC和NHS的摩尔比为1：0.8～1.2；
所述DCC/DMAP中，DCC和DMAP的摩尔比为1：0.1～0.5；
所述EDC/DMAP中，EDC和DMAP的摩尔比为1：0.1～0.5；
所述式b所示化合物中氨基酸重复单元与上述直链烷烃醇胺或支化型醇胺或含寡聚乙二醇类的醇胺化合物的摩尔比为1：1.1～2；
所述式b所示化合物中氨基酸重复单元与所述酰胺化试剂的投料摩尔份数比为1：1.1～2；
所述酰胺化反应步骤中，温度均为20℃～40℃；
时间均为24小时～72小时；
所述酰胺化反应均在溶剂中进行；所述溶剂具体选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃和二氧六环中的至少一种。
6.由权利要求1所述式I、式II、式III和式IV所示化合物中的至少一种与纯水或盐的水溶液组成的生物相容性材料、生物可降解性材料和生物医用材料中的任意一种。
7.根据权利要求6所述的材料，其特征在于：所述生物相容性材料或生物可降解性材料或生物医用材料为水凝胶；
所述式I、式II、式III或式IV所示化合物在所述生物相容性材料或生物可降解性材料或生物医用材料中的质量百分比具体为0.05％～10％；
所述盐的水溶液具体选自生理盐水、细胞培养基、磷酸盐缓冲溶液、Tris-HCl缓冲溶液、醋酸盐缓冲溶液和硼酸盐缓冲溶液中的至少一种。
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2015
- 2015-03-31 CN CN201510145725.4A patent/CN104761721B/zh not_active Expired - Fee Related
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