CN104710109A - 一种增强型自组装单分子膜的制备及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种增强型自组装单分子膜的制备方法及其应用，该方法包括以下步骤：（1）将钛基底用溶剂清洗；（2）将经步骤（1）清洗后的钛基底用碱溶液处理；（3）将经步骤（2）处理后的钛基底用含有锆离子的水溶液处理；（4）将经步骤（3）处理后的钛基底浸渍在含有磷酸或膦酸酯分子的有机溶液中。根据本发明提供的方法克服了膦酸类自组装单分子膜的水解问题，且采用本发明的方法制备的自组装单分子膜在37℃的磷酸缓冲液（PBS）中浸泡2周后能够保持稳定，以及本发明的制备方法中所用的原料经济易得，且该制备方法简便易行，利于推广到工业化生产中。
Description
技术领域
本发明涉及一种增强型自组装单分子膜的制备方法，具体地，本发明涉及一种在钛基底上的有机磷酸或有机膦酸酯的自组装单分子膜的制备方法，以及制备的该有机膦酸自组装单分子膜在生物分子固定方面的应用。
背景技术
以纯钛或钛合金为代表的钛基生物材料已被广泛应用于牙种植体、人工关节等外科修复、植入类医疗器械。在使用中，通常只有钛基生物材料的表面与体内组织直接接触。例如针对钛基人工种植牙材料，从临床的角度，仍然需要提高材料的生物活性、缩短临床骨整合时间、提高材料与骨组织整合的效果和效率，所以对钛基材料表面的改性研究，特别是在表面固定生物活性分子和蛋白等生物分子表面修饰方法的研究近年来颇受关注。
目前种植体的表面处理方法多达几十种，主要包括通过烧结或等离子喷涂等方法制备多孔的表面形貌，或通过物理沉积、涂层覆盖、等离子体接枝和化学交联方法对材料表面进行改性。在这其中，带有磷酸或膦酸酯基团的有机分子在钛基材料表面形成自组装单分子膜的方法具有诸多优点。首先，组装膜可以在成膜分子的溶液中自动形成，制备方法简便易行；其次，通过订制磷酸分子末端官能团，能够通过化学键实现生物分子在钛基材料表面的固定，从而实现生物改性修饰；再次，二者之间的结合属于化学键合，能够克服喷涂等方法制备的涂层与基底连接不牢固的弊端。
但是，传统的磷酸或膦酸酯基团在钛基材料表面形成的自组装单分子膜虽然是通过化学键连接，但膦酸基团在水溶液及生理环境中能够发生水解反应，造成成膜分子的整体脱落。如果利用该分子膜的末端官能团在基底表面固定生物分子，同样会造成脱附，并且大量脱附的成膜分子可能会带来其他与生物组织的不良反映，严重限制了此类自组装单分子膜在生物领域的应用。
因此，有待于对自组装单分子膜进行更进一步地研究。
发明内容
本发明的目的是为了克服传统膦酸膜的水解问题，提供了一种增强型自组装单分子膜的制备方法及采用本发明所述的方法制备的自组装单分子膜在生物分子固定以及生物改性修饰方面的应用。
本发明提供给了一种增强型自组装单分子膜的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）将钛基底用溶剂清洗；
（2）将经步骤（1）清洗后的钛基底用碱溶液处理；
（3）将经步骤（2）处理后的钛基底用含有锆离子的水溶液处理；
（4）将经步骤（3）处理后的钛基底浸渍在含有磷酸或膦酸酯分子的有机溶液中。
本发明还提供了由上述所述方法制备的增强型自组装单分子膜。
本发明还提供了由上述所述方法制备的增强型自组装单分子膜在生物分子固定中的应用。
在本发明中，将钛基底用碱溶液处理，再用含有锆离子的水溶液处理后，然后再将其浸渍在含有磷酸或膦酸酯分子的有机溶液中，能够增强磷酸或膦酸酯官能团与钛基材料的连接，从而得到增强的自组装单分子膜，克服了膦酸类自组装单分子膜的水解问题，且采用本发明的方法制备的自组装单分子膜在37℃的磷酸缓冲液（PBS）中浸泡2周后能够保持稳定，以及本发明的制备方法中所用的原料经济易得，且该制备方法简便易行，利于推广到工业化生产中。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是本发明实施例3制备的自组装单分子膜及其在缓冲液中浸泡2周后的P2p区域的X射线光电子能谱；
图2是对比例1制备的自组装单分子膜及其在缓冲液中浸泡2周后的P2p区域的X射线光电子能谱；
图3是本发明按照应用例1的方法利用增强型自组装单分子膜在钛基底上制备荧光蛋白图案样品的荧光图片；
图4是本发明应用例1中使用400目掩模的光学显微镜照片。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供了一种增强型自组装单分子膜的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）将钛基底用溶剂清洗；
（2）将经步骤（1）清洗后的钛基底用碱溶液处理；
（3）将经步骤（2）处理后的钛基底用含有锆离子的水溶液处理；
（4）将经步骤（3）处理后的钛基底浸渍在含有磷酸或膦酸酯分子的有机溶液中。
根据本发明，在步骤（1）中，所述钛基底可以为表面具有氧化钛层的基底材料或钛基合金材料。在本发明，在将所述基底材料表面获得氧化钛层的方法没有具体限定，可以为本领域技术人员所熟知的方法，例如，可以使用电子束蒸镀法或热蒸镀法在该基底材料上镀上一层具有50-100nm厚度的金属钛，然后在空气中放置0.5-1小时，优选为0.5小时使其表面自然氧化，得到自然氧化二氧化钛层，即可以得到本发明使用的具有氧化钛层的基底材料。另外，所述钛基合金材料可以选自钛箔、Ti-6Al-4V和镍钛诺（Ti-Ni）中的一种或多种。
根据本发明，在步骤（1）中，所述溶剂可以为丙酮、乙醇和纯水中的一种或多种；所述清洗可以为在超声波下清洗5-30分钟，优选5-15分钟。另外，在本发明，当所述溶剂为丙酮、乙醇和纯水中的多种时，清洗所述钛基底时，所述溶剂的先后顺序没有具体限定。例如，当所述溶剂为丙酮、乙醇和纯水中的任意两种时，如所述溶剂为丙酮和乙醇时，可以先用丙酮清洗所述钛基底再用乙醇清洗所述钛基底，也可以先用乙醇清洗所述钛基底再用丙酮清洗所述钛基底；同理，当所述溶剂为丙酮、乙醇和纯水三种时，清洗所述溶剂没有先后顺序，可以将丙酮、乙醇和纯水以任意的顺序排列进行清洗。在本发明，优选地，所述溶剂可以为丙酮、乙醇和纯水分别清洗所述钛基底。
根据本发明，在步骤（2）中，所述碱溶液可以为含有过氧化氢和氨的水溶液，优选为双氧水、氨水和去离子水的混合溶液，且所述双氧水的浓度可以为25-35质量%，优选为28-32质量%，所述氨水的浓度可以为25-30质量%，优选为25-28质量%，且所述去离子水、所述双氧水以及所述氨水的用量的体积比可以为150-250：1-8：1，优选为180-220：2-6：1，更优选为190-210：3-5：1。
根据本发明，在步骤（2）中，所述碱溶液处理的温度可以为50-80℃，优选为65-75℃，更优选为68-72℃；所述碱溶液处理的时间可以为0.5-20分钟，优选为1-10分钟，更优选为1-8分钟。
根据本发明，在步骤（3）中，所述含有锆离子的水溶液的浓度可以为3-10mmol/L，优选为4-6mmol/L；所述含有锆离子的水溶液处理的温度可以为50-70℃，优选为55-65℃，更优选为58-62℃；所述含有锆离子的水溶液处理的时间可以为1-3天，优选为1-2天。
根据本发明，在步骤（4）中，在经上述步骤（1）、（2）和（3）处理的钛基底上制备自组装单分子膜的方法没有特殊要求，可以参照现有技术进行。具体地，所述含有磷酸或膦酸酯分子的有机溶液的浓度可以为0.5-5mmol/L，优选为1-3mmol/L。在本发明，可以将所述含有磷酸或膦酸酯分子溶解在有机溶剂中配制成所述含有磷酸或膦酸酯分子的有机溶液，其中，对溶解所述磷酸或膦酸酯分子的有机溶剂没有特殊要求，可以为本领域所熟知的有机溶剂，例如，可以为乙醇、异丙醇中的一种或多种，优选地，可以为乙醇。
根据本发明，在步骤（4）中，对所浸渍的条件没有特殊要求，优选地，所述浸渍的条件可以包括：温度为10-40℃，时间为48-100小时，更优选地，温度为20-30℃，时间为24-100小时。另外，在本发明中，所述浸渍优选在静置条件下进行。
根据本发明，在步骤（4）中，所述磷酸或膦酸酯分子选自正己基磷酸、正辛基磷酸、正癸基磷酸、正十二烷基磷酸、正十四烷基磷酸、正十六烷基磷酸、正十八烷基磷酸和10-巯基癸基磷酸以及它们的酯。
本发明还提供了由上述所述方法制备的增强型自组装单分子膜。
本发明还提供了由上述所述方法制备的增强型自组装单分子膜在生物分子固定中的应用。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明的保护范围并不仅限于这些实施例。
在以下实施例和对比例中，各个参数的测定方法如下。
接触角分析
根据本发明所述的制备方法制备自组装单分子膜，将钛基底经静态接触角检测，以监测自组装单分子膜的形成，以及该自组装单分子膜在水溶液中长时间浸泡后膜的变化情况。
接触角的数值主要反映了有机膦酸自组装单分子膜在基底表面的密度以及其形成的单分子膜中分子排列的有序度和致密性。在此，自组装单分子膜的质量越好，对应的接触角数据越倾向于疏水。实施例中检测使用测量仪器为DSA100Drop Shape Analysis System检测时使用的液滴无特殊要求，优选地为0.5～2μL，液滴接触表面后立即读数。
在以下实施例和对比例中，X射线光电子能谱分析购自赛默飞世尔（Thermo Fisher Scientific）公司型号为ESCALAB250Xi；倒置荧光显微镜购自徕卡(Leica)公司型号为Leica DMI6000B。
在以下实施例和对比例中：
1-辛基磷酸（正辛基磷酸）（L18586）、1-辛基膦酸二乙酯（L18588）、1-癸基膦酸二乙酯（L13038）、正十四烷基磷酸（A17511）、正十八烷基磷酸（20645）、钛箔（13975）、镍钛合金箔（44953）购自Alfa Aesar公司；
10-巯基癸基磷酸（），具体合成方法参见文献Colloids Surf.B,2013,108,66-71；
3-马来酰亚胺丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(H27329）购自Alfa Aesar公司；
实施例1
本实施例用于说明采用本发明的方法在钛基底上制备增强型1-辛基磷酸自组装单分子膜。
（1）钛基底的制备：将显微镜玻璃盖玻片置于体积比为3：2的H2SO4（98重量%）和H2O2（30重量%）混合溶液中，清洗1小时，然后用去离子水冲洗干净。将清洁后的显微镜玻璃盖玻片用电子束蒸镀法蒸镀一层50nm厚的金属钛，然后在空气中放置0.5小时使其表面自然氧化，得到自然氧化二氧化钛层，即本实施例使用的钛基底；
（2）钛基底的清洗：将步骤（1）制备的钛基底用丙酮、乙醇和纯水分别在超声波下清洗5分钟；
（3）钛基底的碱溶液处理：使用含有双氧水（30质量%）及氨水（25质量%）的去离子水的混合溶液处理经步骤（2）后的钛基底，其中，去离子水、双氧水与氨水的比例为210：5：1，处理温度为75℃，处理时间为0.5分钟；
（4）含锆离子(Zr4+)的水溶液处理：使用浓度为10mmol/L的氯氧化锆（ZrOCl2·8H2O）水溶液，将经步骤（3）后的钛基底浸入上述溶液中，恒温55℃保持两天；
（5）自组装单分子膜的制备：使用浓度为0.5mmol/L的1-辛基磷酸的乙醇溶液，将经过步骤（4）处理后的钛基底浸入上述溶液中，室温保持100小时。
测得实施例1制备的自组装单分子膜的接触角数据如表1所示。
实施例2
本实施例用于说明采用本发明的方法在钛基底上制备增强型1-辛基膦酸二乙酯自组装单分子膜。
（1）钛基底的制备：将显微镜玻璃盖玻片置于体积比为3：2的H2SO4（98重量%）和H2O2（30重量%）混合溶液中，清洗1小时，然后用去离子水冲洗干净。将清洁显微镜玻璃盖玻片用热蒸镀法蒸镀一层60nm厚的金属钛，然后在空气中放置0.5小时使其表面自然氧化，得到自然氧化二氧化钛层，即本实施例使用的钛基底；
（2）钛基底的清洗：将步骤（1）制备的钛基底用丙酮、乙醇和纯水分别在超声波下清洗10分钟；
（3）钛基底的碱溶液处理：使用含有双氧水（30质量%）及氨水（28质量%）的去离子水的混合溶液处理经步骤（2）后的钛基底，其中，去离子水、双氧水与氨水的比例为190：3：1，处理温度为80℃，处理时间为1分钟；
（4）含锆离子(Zr4+)的水溶液处理：使用浓度为3mmol/L的氯氧化锆（ZrOCl2·8H2O）水溶液，将经步骤（3）后的钛基底浸入上述溶液中，恒温65℃保持两天；
（5）自组装单分子膜的制备：使用浓度为1mmol/L的1-辛基膦酸二乙酯的异丙醇溶液，将经过步骤（4）处理后的钛基底浸入上述溶液中，室温保持三天。
测得实施例2制备的自组装单分子膜的接触角数据如表1所示。
实施例3
本实施例用于说明采用本发明的方法在钛基底上制备增强型正十八烷基磷酸自组装单分子膜。
（1）钛基底的制备：将显微镜玻璃盖玻片置于体积比为3：2的H2SO4（98重量%）和H2O2（30重量%）混合溶液中，清洗1小时，然后用去离子水冲洗干净。将清洁后的显微镜玻璃盖玻片用电子束蒸镀法蒸镀一层70nm厚的金属钛，然后在空气中放置0.5小时使其表面自然氧化，得到自然氧化二氧化钛层，即本实施例使用的钛基底；
（2）钛基底的清洗：将步骤（1）制备的钛基底用丙酮、乙醇和纯水分别在超声波下清洗15分钟；
（3）钛基底的碱溶液处理：使用含有双氧水（35质量%）及氨水（30质量%）的去离子水的混合溶液处理经步骤（2）后的钛基底，其中，去离子水、双氧水与氨水的比例为200：4：1，处理温度为70℃，处理时间为3分钟；
（4）含锆离子(Zr4+)的水溶液处理：使用浓度为5mmol/L的氯氧化锆（ZrOCl2·8H2O）水溶液，将经步骤（3）后的钛基底浸入上述溶液中，恒温60℃保持两天；
（5）自组装单分子膜的制备：使用浓度为1mmol/L的正十八烷基磷酸的乙醇溶液，将经步骤（4）处理后的钛基底浸入上述溶液中，室温保持两天。
测得实施例3制备的自组装单分子膜的接触角数据如表1所示。
通过X射线光电子能谱对实施例3制备的自组装单分子膜的P元素区域的扫描，其峰形、峰位及峰面积可以反映钛基底表面的自组装单分子膜的情况，其中峰面积可以半定量反映P元素在钛基底表面的含量，从而反应自组装单分子膜在钛基底上的密度。
图1中谱线1为实施例3制得的自组装单分子膜经X射线光电子能谱分析的P2p区域谱图；谱线2该自组装单分子膜经过2周磷酸缓冲液浸泡后的P2p区域谱图。对比两条谱线，可知，其中的峰位及峰面积均未有明显变化，说明在缓冲液浸泡过程中，P元素的价态及含量未发生明显变化。
图2中谱线1为对比例1未经过碱溶液处理及含锆离子水溶液处理的自组装单分子膜经X射线光电子能谱分析的P2p区域谱图；谱线2为该自组装单分子膜经过2周缓冲液浸泡后的P2p区域谱图。对比两条谱线，可以看出在峰位无变化的情况下，峰强度及峰面积均有显著减小，表明经过长时间盐溶液中浸泡，基底表面P元素含量降低。因此，可以推测该现象是由于在浸泡过程中发生了磷酸成膜分子从钛基底表面脱落造成的。
因此，采用本发明的制备方法制得的自组装单分子膜在磷酸缓冲液中长时间浸泡下能够保持稳定。
实施例4
本实施例用于说明采用本发明的方法在钛基底上制备增强型1-癸基膦酸二乙酯自组装单分子膜。
（1）钛基底的制备：将显微镜玻璃盖玻片置于体积比为3：2的H2SO4（98重量%）和H2O2（30重量%）混合溶液中，清洗1小时，然后用去离子水冲洗干净。将清洁后的显微镜玻璃盖玻片用热蒸镀法蒸镀一层80nm厚的金属钛，然后在空气中放置0.5小时使其表面自然氧化，得到自然氧化二氧化钛层，即本实施例使用的钛基底；
（2）钛基底的清洗：将步骤（1）制备的钛基底用丙酮、乙醇和纯水分别在超声波下清洗20分钟；
（3）钛基底的碱溶液处理：使用含有双氧水（25质量%）及氨水（26质量%）的去离子水的混合溶液处理经步骤（2）后的钛基底，其中，去离子水、双氧水与氨水的比例为190：5：1，处理温度为75℃，处理时间为5分钟；
（4）含锆离子(Zr4+)的水溶液处理：使用浓度为4mmol/L的氯氧化锆（ZrOCl2·8H2O）水溶液，将经步骤（3）后的钛基底浸入上述溶液中，恒温70℃保持两天；
（5）自组装单分子膜的制备：使用浓度为2mmol/L的1-癸基膦酸二乙酯的异丙醇醇溶液，将经过步骤（4）处理后的钛基底浸入上述溶液中，室温保持两天。
测得实施例4制备的自组装单分子膜的接触角数据如表1所示。
实施例5
本实施例用于说明采用本发明的方法在钛基底上制备增强型正十四烷基磷酸自组装单分子膜。
（1）钛基底的制备：购得的钛箔使用线切割方法切割成约1×1cm2样品，分别经200、400、800、1200目碳化硅砂纸打磨，然后在空气中放置0.5小时使其表面自然氧化，得到自然氧化二氧化钛层，即本实施例使用的钛基底；
（2）钛基底的清洗：将步骤（1）制备的钛基底用丙酮、乙醇和纯水分别在超声波下清洗25分钟；
（3）钛基底的碱溶液处理：使用含有双氧水（28质量%）及氨水（27质量%）的去离子水的混合溶液处理经步骤（2）后的钛基底，其中，去离子水、双氧水与氨水的比例为250：8：1，处理温度为65℃，处理时间为8分钟；
（4）含锆离子(Zr4+)的水溶液处理：使用浓度为6mmol/L的氯氧化锆（ZrOCl2·8H2O）水溶液，将经步骤（3）后的钛基底浸入上述溶液中，恒温62℃保持两天；
（5）自组装单分子膜的制备：使用浓度为5mmol/L的正十四烷基磷酸的乙醇溶液，将经过步骤（4）处理后的钛基底浸入上述溶液中，室温保持一天。
测得实施例5制备的自组装单分子膜的接触角数据如表1所示。
实施例6
本实施例用于说明采用本发明的方法在钛合金基底上制备增强型正十八烷基磷酸自组装单分子膜。
（1）钛基合金材料的制备：购得的镍钛合金箔使用线切割方法切割成约1×1cm2样品，分别经200、400、800、1200目碳化硅砂纸打磨，然后在空气中放置0.5小时使其表面自然氧化，得到自然氧化层，即本实施例使用的钛合金基底；
（2）钛基合金材料的清洗：将步骤（1）制备的钛基底用丙酮、乙醇和纯水分别在超声波下清洗30分钟；
（3）钛基合金材料的碱溶液处理：使用含有双氧水（32质量%）及氨水（25质量%）的去离子水的混合溶液处理经步骤（2）后的钛基底，其中，去离子水、双氧水与氨水的比例为210：3：1，处理温度为72℃，处理时间为10分钟；
（4）含锆离子(Zr4+)的水溶液处理：使用浓度为5mmol/L的氯氧化锆（ZrOCl2·8H2O）水溶液，将经步骤（3）后的钛基合金材料浸入上述溶液中，恒温58℃保持两天；
（5）自组装单分子膜的制备：使用浓度为3mmol/L的正十八烷基磷酸的异丙醇溶液，将经过步骤（4）处理后的钛基合金材料浸入上述溶液中，室温保持一天。
测得实施例6制备的自组装单分子膜的接触角数据如表1所示。
实施例7
本实施例用于说明采用本发明的方法在钛合金基底上制备增强型10-巯基癸基磷酸自组装单分子膜。
按照与实施例3相同的方法制备增强型10-巯基癸基磷酸自组装单分子膜，所不同是将正十八烷基磷酸替换为10-巯基癸基磷酸。
对比例1
按照与实施例3的制备方法相同，所不同之处在，该钛基底未经过碱溶液处理以及含锆离子(Zr4+)的水溶液处理。
测得对比例1制备的自组装单分子膜的接触角数据如表1所示。
表1
备注：表1中“成膜后”接触角数据是指自组装单分子膜形成后立即测量的数值；“浸泡2周后”接触角数据是指经过自组装单分子膜修饰的钛基底在37℃的磷酸缓冲液（PBS）中浸泡2周后测量的数值。
如表1中数据所示，实施例1-6制备的自组装单分子膜与对比例1制备的自组装单分子膜对比，从表1中可以看到：对比例1制备的自组装单分子膜经过2周浸泡后，接触角数值较成膜后有明显下降，表明在浸泡过程中有疏水的成膜分子从基底上脱落，造成了接触角数值的下降；而采用本发明的制备方法制备的自组装单分子膜（按照实施例1-6所述的制备方法分别制备的自组装单分子膜）经过2周浸泡后，接触角数值的变化在检测误差范围内，没有发生显著降低，说明采用本发明的制备方法制备的自组装单分子膜能在含有离子的缓冲液环境中保持稳定，克服了传统膦酸自组装单分子膜在水及水溶液中发生水解并从基底上脱落的弊端。
应用例1
荧光标记蛋白的固定
按照实施例7方法制备的10-巯基癸基磷酸自组装单分子膜的磷酸头端与锆修饰的钛基底结合，同时末端巯基暴露在表面。在掩模（本发明中使用的是透射电镜使用的铜网）存在的条件下使用深紫外灯对此自组装单分子膜进行曝光，得到图案化的自组装单分子膜模板。在曝光过程中，由于掩模的存在，自组装单分子膜的一部分区域暴露在紫外光照射下，可能造成了成膜分子的降解，破坏了末端的巯基官能团；而被掩模遮盖的区域保留了巯基官能团的活性，因此，只有被掩模遮盖的区域能够通过连接分子固定蛋白分子，从而在钛基底上形成荧光图案。
经过图案化的自组装单分子膜经过特定的连接分子固定蛋白的方法如下：3-马来酰亚胺丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯作为连接分子，其马来酰亚胺一端可以连接基底上自组装单分子膜的巯基末端，琥珀酰亚胺一端可以连接生物分子的氨基官能团。经过紫外曝光的图案化自组装单分子膜模板浸入浓度为25mg/5mL的连接分子N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶液中，室温保持10-24小时。此后，同一样品上依次叠加固定如下生物分子：氨基修饰生物素分子、链霉亲和素分子、生物素标记小鼠IgG蛋白、荧光素标记羊抗小鼠IgG蛋白。分别配置浓度为50μg/mL以上生物分子的磷酸盐缓冲溶液(PBS)，将钛基底分别浸入以上溶液，室温保持1小时后。待全部步骤完毕使用倒置荧光显微镜观察。可以观察到完整的荧光蛋白图案，如图3所示，其中浅色区域为FITC荧光标记信号，显示在该区域有在基底上固定的荧光标记蛋白；深色区域未有荧光信号，显示未能固定该荧光蛋白。
图4是本发明应用例1中荧光标记蛋白的固定使用400目掩模的光学显微镜照片。从图4中可以看出，掩模遮盖的范围由于在紫外曝光过程中保护了单分子膜末端的巯基官能团的活性，因此可以在后续步骤中连接生物分子，最终在这一范围发出荧光信号；而掩模的空洞区域在曝光中允许紫外光透过，破坏了钛基底上的巯基活性，因此该区域在后续过程中不能链接蛋白分子。该图4直观证明了利用本发明提供的制备方法在钛基底上固定生物分子的可能性。
本发明涉及在生物分子修饰方面在荧光标记蛋白的固定上的应用并不受限于上述方法，可以使用其他末端订制的磷酸或膦酸酯在钛基底上构建加强型自组装单分子膜，例如氨基末端或羧基末端，并使用相应的生物分子连接方法。连接的生物分子也不受限于此实施例，但因为钛基底对荧光信号具有淬灭作用，本实施例中使用的多步骤生物分子固定方法是为了在荧光显微镜下能够直观的观察到固定生物分子的结果。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (12)
1.一种增强型自组装单分子膜的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）将钛基底用溶剂清洗；
（2）将经步骤（1）清洗后的钛基底用碱溶液处理；
（3）将经步骤（2）处理后的钛基底用含有锆离子的水溶液处理；
（4）将经步骤（3）处理后的钛基底浸渍在含有磷酸或膦酸酯分子的有机溶液中。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤（1）中，所述钛基底为表面具有氧化钛层的基底材料或钛基合金材料。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤（1）中，所述溶剂为丙酮、乙醇和纯水中的一种或多种；所述清洗为在超声波下清洗5-30分钟。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤（2）中，所述碱溶液为含有过氧化氢和氨的水溶液，优选为双氧水、氨水和去离子水的混合溶液，且所述双氧水的浓度为25-35质量%，优选为28-32质量%，所述氨水的浓度为25-30质量%，优选为25-28质量%，且所述去离子水、所述双氧水以及所述氨水的用量的体积比为150-250：1-8：1，优选为180-220：2-6：1，更优选为190-210：3-5：1。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤（2）中，所述碱溶液处理的温度为50-80℃，优选为65-75℃，所述碱溶液处理的时间为0.5-20分钟，优选为1-10分钟。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤（3）中，所述含有锆离子的水溶液的浓度为3-10mmol/L，优选为4-6mmol/L；所述含有锆离子的水溶液处理的温度为50-70℃，优选为55-65℃，所述含有锆离子的水溶液处理的时间为1-3天，优选为1-2天。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤（4）中，所述含有磷酸或膦酸酯分子的有机溶液的浓度为0.5-5mmol/L，优选为1-3mmol/L。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤（4）中，所述浸渍的条件包括：温度为10-40℃，时间为48-100小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤（4）中，所述磷酸或膦酸酯分子选自正己基磷酸、正辛基磷酸、正癸基磷酸、正十二烷基磷酸、正十四烷基磷酸、正十六烷基磷酸、正十八烷基磷酸和10-巯基癸基磷酸以及它们的酯。
10.由权利要求1-9中任意一项所述的方法制备的增强型自组装单分子膜。
11.根据权利要求10所述的自组装单分子膜，其中，所述增强型自组装单分子膜的厚度为1-10nm，优选为1-3nm。
12.根据权利要求10所述的增强型自组装单分子膜在生物分子固定中的应用。
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| 韩雪明乐等: "巯基末端自组装单分子膜的制备与应用", 《中国化学会第28届学术年会第4分会场摘要集》 * |
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