CN104689383A - 一种银杏内酯b在制备血管植入器械中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，该银杏内酯B用于制备血管植入器械的药物涂层。该血管植入器械包含冠脉药物支架或药物球囊等。该药物涂层是将液体的银杏内酯B与聚乳酸以1:0.5~1.4的比例混合后，通过喷涂或浸泡涂附于血管植入器械表面而制备。药物涂层制备后，通过称重确定药物含量，再将所得的血管植入器械低温烘干保存。该药物涂层制备后，每10mm血管植入器械上含有8~12μg银杏内酯B。药物涂层光滑并均匀覆盖血管植入器械表面，其厚度为5~10μm。本发明提供的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，银杏内酯B具有良好的促进血管内皮细胞生长及抗血栓作用，适合血管植入性器械应用的要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种银杏内酯B的用途，具体地，涉及一种银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途。
背景技术
药物洗脱支架可显著降低冠脉介入治疗再狭窄率的发生，但是支架内皮化不良、支架晚期血栓形成是经皮冠状动脉介入术的突出问题。近年研究表明，药物洗脱支架植入后可出现支架内血栓、聚合物高敏反应、支架贴壁不良、动脉瘤等并发症，而支架内血栓尤其是晚期支架内血栓是药物洗脱支架（DES）最严重的并发症，已引起国内外学者的高度重视。研究显示，目前临床应用的主要药物洗脱支架(如雷帕霉素和紫杉醇洗脱支架)在植入血管后存在支架内皮化延迟，并可能是晚期支架内血栓形成的主要原因，因此促进损伤冠脉内皮的早期修复，减少支架局部炎症反应，增强支架局部抗栓作用具有重要的临床意义。无论是CYPHER支架采用的雷帕霉素，还是TAXUS支架使用的紫杉醇，都对内皮细胞强烈抑制，必然会对支架术后血管的再内皮化过程起着抑制作用。所以设想选择对平滑肌细胞抑制强而对内皮细胞不抑制或较弱的抑制血管内皮细胞生长，并具有抗血栓和抗炎作用的药物，期望在有效抑制内膜增殖的同时，具有抗血栓形成、抗炎症反应和促进支架内皮化的作用。旨在通过干预再狭窄发生的多个环节，在抑制平滑肌增殖和促进内皮化间的平衡来预防支架术后再狭窄的发生率，并促进支架内皮化的过程。
冠脉介入治疗后再狭窄的中医病机理论主要以气虚血瘀痰浊为主，但是对于局部而言，“脉不舒”视作其发病的重要机制。有研究者将砒霜作为药物洗脱支架的载体药物，证实其具有良好的抗再狭窄作用，但是其作用与目前上市的雷帕霉素药物洗脱支架相仿，而且其内皮化延迟仍未得到解决。故我们需要寻找一种既具有良好抗支架再狭窄作用及优良促内皮化作用的药物作为新一代药物洗脱支架的药物载体。
银杏(Ginkgo biloba L.)在植物分类学上隶属于裸子植物类中的银杏科，其叶入药在中国已有上千年的历史。银杏叶古已作药用，首载于《本草品汇精要》，认为其具有活血化瘀，宽胸止痛作用。《中药志》：“甘苦涩，平。”“敛肺气，平喘咳，止带浊。治痰喘咳嗽，白带白浊。” 银杏的主要活性物质为银杏内酯类与银杏黄铜类化合物，其中银杏内酯B作为天然的血小板活化因子拮抗剂，其药理作用还具有抗过敏、抗炎症、抗休克作用，对缺血损伤及器官移植的排斥反应也有保护作用。近年来银杏内酯在心血管疾病中的运用已引起广泛的重视。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于制备血管植入器械中的药物的用途，采用既具有良好抗支架再狭窄作用及优良促内皮化作用的药物作为新一代药物洗脱支架的药物载体，能够显著促进血管内皮细胞的增殖，有利于促进支架快速内皮化，不仅从根本上预防晚期支架内血栓，还有助于抑制再狭窄的发生。
为了达到上述目的，本发明提供了一种银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其中，该银杏内酯B 用于制备血管植入器械的药物涂层。
上述的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其中，所述的药物涂层是将液体的银杏内酯B与聚乳酸以1：0.5~1.4的比例混合后，所得浆液通过喷涂或浸泡涂附于血管植入器械表面而制备。
上述的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其中，所述的药物涂层中，银杏内酯B与聚乳酸混合时比例优选为1：1。
上述的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其中，所述的药物涂层制备后，通过称重确定药物含量，再将所得的血管植入器械低温烘干保存。
上述的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其中，所述的药物涂层制备后，每10mm血管植入器械上含有10μg银杏内酯B。
上述的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其中，所述的药物涂层制备后，优选地每10mm血管植入器械上含有10μg银杏内酯B。
上述的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其中，所述的药物涂层光滑并均匀覆盖血管植入器械表面，所述药物涂层的厚度为5~10μm。
上述的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其中，所述的血管植入器械包含冠脉药物支架或药物球囊等。
上述的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其中，所述的药物涂层中的聚乳酸能够降解。
上述的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其中，所述的药物涂层的药物缓释时间大于或等于28天，所述的药物涂层的药物释放率能够达到85%。
上述的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其中，所述的药物涂层能够促进血管内皮细胞生长、抗血栓以及抗血管再狭窄。
本发明提供的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途具有以下优点：
银杏内酯B具有良好的促进血管内皮细胞生长及抗血栓作用，因此适合与血管植入性器械应用的要求，可以成为冠脉药物支架，药物球囊等血管介入器械的涂层药物。能够显著促进血管内皮细胞的增殖，有利于促进支架内皮化，而快速内皮化的本身不仅从根本上预防晚期支架内血栓，还有助于抑制再狭窄的发生。
附图说明
图1为本发明的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途中银杏内酯B药物支架的扫描电镜图。
图2为本发明的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途中银杏内酯B药物支架中的聚乳酸加速降解曲线图。
图3为本发明的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途中银杏内酯B药物支架的药物释放图。
图4为本发明的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途中银杏内酯B药物支架对细胞增殖生长的影响示意图。
图5为本发明的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途中银杏内酯B药物支架的凝血实验示意图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的具体实施方式作进一步地说明。
本发明提供的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，该银杏内酯B 用于制备血管植入器械的药物涂层。该血管植入器械包含冠脉药物支架或药物球囊等。
该药物涂层是将液体的银杏内酯B与聚乳酸以1：0.5~1.4的比例混合（优选为1：1等比混合），所得浆液通过喷涂或浸泡涂附于血管植入器械表面而制备。药物涂层制备后，通过称重确定药物含量，再将所得的血管植入器械低温烘干保存。
该药物涂层制备后，每10mm血管植入器械上含有8~12μg银杏内酯B，优选为10μg。药物涂层光滑并均匀覆盖血管植入器械表面，药物涂层的厚度为5~10μm。
该药物涂层中的聚乳酸能够降解。药物涂层的药物缓释时间大于或等于28天。药物涂层的药物释放率能够达到85%。
该药物涂层能够促进血管内皮细胞生长、抗血栓以及抗血管再狭窄。
本发明提供的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其中银杏内酯B有较强的促进猪髂动脉内皮细胞增殖的作用，在1×10-9 mol·L-1 ~ 2.4×10-7 mol·L-1范围内呈浓度依赖性促进内皮细胞增殖（与正常对照比较，增殖率在1.7% ~ 72.1%），尤其在OXLDL等氧化因子损伤的环境下，银杏内酯B有较强的促内皮细胞增殖作用，在细胞实验中证实其能下调P38MAPK的表达拮抗雷帕霉素对内皮细胞的抑制作用。这提示了银杏内酯B作为涂层药物有利于促进支架内皮化，快速内皮化的本身不仅从根本上预防晚期支架内血栓，还有助于抑制再狭窄的发生。发明人用聚乳酸（PLA）作为控释载体成功制备银杏内酯B（GB）/雷帕霉素（RAP）复合药物支架，并对银杏内酯B和雷帕霉素药物释放度进行了检测，发现其呈现稳定且合乎生物学要求的释放度曲线。银杏内酯B/雷帕霉素复合药物支架与金属裸支架在动静脉血栓模型，银杏内酯B/雷帕霉素复合药物支架在1小时的血液灌流中未有血栓出现，而金属裸支架满布血栓。1周的动物实验结果显示，银杏内酯B/雷帕霉素复合药物支架较金属裸支架更快速内皮化，电镜及激光共聚焦显示，银杏内酯B/雷帕霉素复合药物支架几乎完全内皮化，而金属裸支架仅为64.3%。因此银杏内酯B与雷帕霉素制成复合药物洗脱支架较单纯的雷帕霉素具有一定的优势。
下面通过实施例对本发明做更进一步描述。
实施例1：银杏内酯B药物支架的性质。
（1）制备银杏内酯B药物支架。
将液体的银杏内酯B与聚乳酸以1：1等比混合后，所得浆液通过喷涂或浸泡涂附于支架表面。药物涂层制备后，通过称重确定药物含量，再将所得的支架低温烘干保存。
（2）银杏内酯B药物支架涂层粘附力检测。
将球囊嵌于支架表面，对银杏内酯B药物支架进行12个大气压扩张12秒后扫描电镜观察，支架表面均匀光滑（参见图1a所示），在100倍电子扫描镜下（参见图1b所示），支架表面涂层没有出现明显撕裂，表明该药物涂层能稳定的应用于金属裸支架。
（3）银杏内酯B药物支架涂层厚度检测。
采用扫描电镜测量支架涂层厚度，支架涂层厚度大约在5~10μm，在支架表面均匀覆盖。
（4）银杏内酯B药物支架聚乳酸涂层的可降解实验。
采用加速降解实验表明，喷涂到支架管材表面的聚乳酸在70℃、降解3天后，质量损失约20~40%，数均分子量由56000降低到了5000，而降解7天后，降解率达到了90%，基本完全降解为小分子，参见图2所示。
（5）银杏内酯B药物支架药物释放实验。
采用韩国英麟Acem9000高效液相色谱（HPLC）及质谱检测系统进行测定，测定结果提示，银杏内酯B药物支架具有良好的药物生物释放度，在28天时，药物基本完全释放，释放率达到85%左右，参见图3所示。
实施例2：银杏内酯B对血管内皮细胞的保护作用。
（1）研究对细胞增殖生长的作用及其机制。加工不锈钢培养槽同6孔板大小（底面积9.5cm2），将银杏内酯B/雷帕霉素涂层膜修饰于不锈钢培养槽表面作为银杏内酯B/雷帕霉素（GB-RAP）涂层膜组，与银杏内酯B（GB）涂层膜组、雷帕霉素（RAP）涂层膜组和对照组分别进行内皮细胞培养。每个6孔板中加入20000个内皮细胞，分别培养24小时、48小时和72小时，观察不同涂层对内皮细胞增殖的作用。
结果：GB涂层及GB-RAP涂层较RAP涂层能促进内皮细胞增殖，其中GB涂层在24小时、48小时、72小时较RAP涂层对内皮细胞增殖作用分别为163.16%、181.48%和167.65%。参见图4所示。
（2）研究对内皮细胞p38信号通路的调控。
分别制备银杏内酯B/雷帕霉素（GB-RAP）支架、银杏内酯B（GB）支架和雷帕霉素（RAP）支架，其中GB-RAP支架的药物涂层中银杏内酯B、雷帕霉素与聚乳酸的比例为1：1：1。采用RT-PCR和westernblot的方法对p38MAPK通路上的蛋白进行了测定，测定结果如表1所示。从中可见，雷帕霉素是通过上调p38途径诱导内皮细胞凋亡，而银杏内酯B可以通过抑制其对p38途径的上调作用从而保护内皮细胞的生长。p38上游信号可能是通过MKK3/4/6，MEKK途径达成。
表1：银杏内酯B和雷帕霉素支架对p38MAPK通路上的蛋白的影响。
实施例3：银杏内酯B对血液抗凝作用的影响。
（1）凝血实验：通过体外实验评价银杏内酯B复合药物支架对凝血功能的影响。
分别制备银杏内酯B/雷帕霉素（GB-RAP）支架和雷帕霉素（RAP）支架，其中GB-RAP支架的药物涂层中银杏内酯B、雷帕霉素与聚乳酸的比例为1：1：1。对GB-RAP支架、RAP支架以及金属裸支架（BMS，bare metal stents）分别进行体外凝血测试。检测的指标包括血浆凝血酶原时间（PT），活化部分凝血活酶时间（APTT）和血浆凝血酶时间（TT），结果如图5所示。
实验结果提示银杏内酯B复合涂层（GB-RAP）支架较单纯雷帕霉素（RAP）支架及金属裸支架强。
实施例4：银杏内酯B复合药物支架的抗血栓、促进内皮化及抗再狭窄的作用。
（1）动静脉分流实验。
方法：本实验猪均经阿司匹林及氯吡格雷抗血栓作用。无菌条件下，分离猪股动脉及股静脉，采用消毒后的30 cm×3 mm皮管链接动静脉，形成动脉静脉循环，将如前文制得的GB-RAP支架、RAP支架与BMS于皮管内扩张，每种支架重复3个样本，使用3只小香猪进行实验，每只小香猪中放入不同组的3个支架，每支血管置入1枚支架，将血液灌流，血流控制在90 ml/ min，灌流60 min，隔开管道，取出支架，所有样品经干燥进行称重、光镜比较。
结果：所有的BMS与RAP支架在不足1小时出现支架内血流堵塞，而所有的GB-RAP支架管腔内仍保持通畅。取出支架，用磷酸盐缓冲液（PBS）轻柔冲洗支架，50℃常压烘干，见RAP支架与BMS表面满覆血栓，而GB-RAP支架表面基本无血栓。称重，GB-RAP支架血栓重量为（0.96±0.23）mg，比RAP支架血栓重量为（8.42±2.78）mg、金属裸支架血栓重量（7.93±1.96）mg均低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见下表2所示。
表2 三种支架在动静脉分流模型、高负荷血栓模型中的比较。
| 金属裸支架 | RAP支架 | GB-RAP支架 | |
| 动静脉分流模型支架称重（mg） | 7.93±1.96* | 8.42±2.87* | 0.96±0.23 |
| 高负荷血栓模型血栓形成时间（min） | 59±8.5* | 52±9.6* | 360.0±0.0# |
注：与*组比，GB-RAP支架与其 P<0.05。#研究共观察360分钟，至360分钟还未形成血栓。
（2）高血栓负荷实验。
方法：本实验猪未经阿司匹林及氯吡格雷抗血栓作用。将如前文制得的GB-RAP支架、RAP支架与BMS金属裸支架经12个大气压进行扩张植入猪冠脉，每种支架重复3个样本，使用3只小香猪进行实验，每只小香猪中放入不同组的3个支架，每支血管置入1枚支架，根据心电图ST段变化及每相隔10 min进行冠脉造影，并通过血管内超声明确血栓形成，观察比较不同支架形成血栓的时间。
结果：BMS平均在（59±8.5）min出现支架血栓，RAP支架平均在（52±9.6）min出现支架血栓，而GB-RAP支架在6 h内未出现支架血栓。如上表2所示。
本发明提供的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其中银杏内酯B具有良好的促进血管内皮细胞生长及抗血栓作用，适合血管植入性器械应用的要求，因此银杏内酯B成为冠脉药物支架，药物球囊等血管介入器械的涂层药物。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。
Claims (10)
1.一种银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其特征在于，该银杏内酯B 用于制备血管植入器械的药物涂层。
2.如权利要求1所述的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其特征在于，所述的药物涂层是将液体的银杏内酯B与聚乳酸以1：0.5~1.4的比例混合后，所得浆液通过喷涂或浸泡涂附于血管植入器械表面而制备。
3.如权利要求2所述的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其特征在于，所述的药物涂层中，银杏内酯B与聚乳酸混合时比例为1：1。
4.如权利要求3所述的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其特征在于，所述的药物涂层制备后，通过称重确定药物含量，再将所得的血管植入器械低温烘干保存。
5.如权利要求4所述的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其特征在于，所述的药物涂层制备后，每10mm血管植入器械上含有8~12μg银杏内酯B。
6.如权利要求5所述的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其特征在于，所述的药物涂层制备后，每10mm血管植入器械上含有10μg银杏内酯B。
7.如权利要求6所述的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其特征在于，所述的药物涂层光滑并均匀覆盖血管植入器械表面，所述药物涂层的厚度为5~10μm。
8.如权利要求7所述的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其特征在于，所述的血管植入器械包含冠脉药物支架或药物球囊。
9.如权利要求7所述的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其特征在于，所述的药物涂层的药物缓释时间大于或等于28天，所述的药物涂层的药物释放率能够达到85%。
10.如权利要求9所述的银杏内酯B在制备血管植入器械中的用途，其特征在于，所述的药物涂层能够促进血管内皮细胞生长、抗血栓以及抗血管再狭窄。
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|---|---|---|---|---|
| CN115569240A (zh) * | 2022-09-15 | 2023-01-06 | 辽宁垠艺生物科技股份有限公司 | 一种药物涂层塑料囊及其制备方法 |
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2015
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