CN104688741A - 用于高度致吐性化疗的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于高度致吐性化疗的药物组合物及其制备方法，属于医药及医药制备技术领域。本发明所述的用于高度致吐性化疗的药物组合物由以下重量百分含量的原料制成：阿瑞匹坦25-45％、增溶剂0.1-1％、水溶性聚合物5-30％、粘合剂20-50％、润滑剂0.1-1％、微晶纤维素球5-30％。本发明所述的用于高度致吐性化疗的药物组合物，其配方简单，原料成本低，口服生物利用度和安全系数高；本发明同时提供了简单易行、省时节能的制备方法，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于高度致吐性化疗的药物组合物及其制备方法，属于医药及医药制备技术领域。
背景技术
化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也作为一种毒性物质在损伤机体正常的组织细胞，其毒副作用表现多样，尤以消化道反应最为常见，75％以上的化疗病人均会出现不同程度的恶心、呕吐。严重呕吐会致水电解质失衡、营养缺乏，严重削弱机体自身抵抗力，对治疗效果不利。因此，深入研究化疗所致呕吐的机理从而及时、有效地加以预防，不仅能改善病人的生活质量，也可使其化疗顺利进行。
阿瑞匹坦是由默克公司开发上市的一种P物质拮抗剂的药物，通过作用于神经激肽Ⅰ受体发挥其效应。2003年经FDA批准以口服胶囊剂在美国上市，用于预防术后恶心呕吐，或者与其他止吐药联用来预防化疗药引起的恶心呕吐。
阿瑞匹坦，英文名称：Aprepitant，分子式：C23H21F7N4O3，化学名称：5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮基，性状：白色或微白色晶体，相对分子质量为534.43，分子结构式如下：
阿瑞匹坦略溶于乙醇和乙酸异丙酯，微溶于乙腈，依据生物药剂学分类(BSC)，阿瑞匹坦应归属于BSCⅣ类。为了增加其水溶性，进而增加其口服生物利用度，W02003049718中首次公开了含阿瑞匹坦的纳米粒组合物，其中阿瑞匹坦的表面吸附了表面稳定剂，从而使得粒径小于1000nm。实施方案中提供的制备方法具体为将活性成分阿瑞匹坦分散在液体分散介质中，并在研磨介质和表面稳定剂的存在下，采用机械方法湿法碾磨，来降低活性成分的平均粒径，然后从研磨介质中分离所得的纳米组合物。但该工艺存在以下缺点：
虽然采用湿法研磨可以显著减小平均粒径，达到几百纳米，从而增加其水溶性。但是，其制备工艺比较复杂，在介质研磨过程中研磨介质有脱落的可能，虽为口服制剂，也存在一定的风险；同时需要的加工时间5天或更长的时间，而且必须从研磨介质中分离所得到的纳米颗粒，耗时耗能，不易于放大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于高度致吐性化疗的药物组合物，其配方简单，原料成本低，口服生物利用度和安全系数高；本发明同时提供了简单易行、省时节能的制备方法，适合工业化生产。
本发明所述的用于高度致吐性化疗(HEC)的药物组合物，由以下重量百分含量的原料制成：
所述增溶剂为十二烷基硫酸钠或聚山梨酯80。
所述水溶性聚合物为聚维酮或环糊精。所述聚维酮为聚维酮K25、聚维酮K30或聚维酮K90。所述环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。
所述粘合剂为蔗糖、淀粉浆或羟丙甲纤维素。
所述润滑剂为硬脂酸镁或微粉硅胶。
本发明所述的用于高度致吐性化疗的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将增溶剂溶解在水中，然后加入阿瑞匹坦，制成混悬液；
(2)采用高压均质机对步骤(1)所得的混悬液进行均质，均质至混悬液的平均粒径为300nm；
(3)向步骤(2)均质后的混悬液中加入粘合剂和水溶性聚合物混合后的水溶液，制成包衣混悬液，然后过滤；
(4)将步骤(3)过滤后的包衣混悬液喷到微晶纤维素球上，过筛得到药物包衣球；
(5)将药物包衣球与润滑剂混合，然后填充到胶囊中，制得用于高度致吐性化疗的药物组合物。
步骤(2)中，高压均质机喷嘴的直径为45-75m；均质压力为70-300Mpa，均质温度为40-60℃；均质循环10-30次。
步骤(3)中，水溶液与混悬液的体积比为1:1。
步骤(4)中，包衣混悬液喷出的速度为50-80g/min。
步骤(5)中，混合时间为5-10min。
基于对所述混合的包衣球和目标胶囊填充重量的检测来确定目标填充重量。保持目标填充胶囊的重量在上限和下限之间。如有必要，调整胶囊壳的型号已保持所需的目标重量。贮存所述胶囊产品直到将它们转移到包装工序。
高压均质机的工作过程是用柱塞泵将被加工物料加压到一定的压力下，使其通过一个狭窄的间隙，流体中的分散相颗粒在间隙中被粉碎并均匀混和。一般认为，使物料超细粉碎的原因是间隙内强大的液力剪切作用、空穴作用和撞击作用，即利用高压使得料液高速流过狭窄的缝隙时而受到强大的剪切力，料液被冲击而产生强大撞击力以及因静压力突降与突升而产生的空穴爆炸力等综合力的作用，将在液体中的颗粒粉碎成很小尺寸。均质机瞬间的加压、卸压产生了气泡在瞬时大量生成和溃灭的空穴现象，空穴现象似无数的微型炸弹，能量强烈释放产生强烈的高频振动。高频振动相当于超声的功能，使颗粒的粒径大大减小。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)配方简单，原料成本低；
(2)采用高压均质机使得混悬液的平均粒径减小至300nm，颗粒表面积增大及高压带来的综合效应极大的加速了可溶物的渗透和扩散，进而增加了药物口服的生物利用度。
(3)制得的药物口服安全系数高；
(4)制备方法简单易行、省时节能，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。
所述用于高度致吐性化疗的药物组合物的规格为：80mg。
实施例1
所述的用于高度致吐性化疗的药物组合物，由以下原料制成，见表1。
表1实施例1配方
本发明所述的用于高度致吐性化疗的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将十二烷基硫酸钠溶解在400g的纯化水中，然后加入阿瑞匹坦，制成混悬液；
(2)采用高压均质机对步骤(1)所得的混悬液进行均质，高压均质机喷嘴的直径为45μm，在70Mpa、40℃下均质循环10次，至混悬液的平均粒径为300nm；
(3)将蔗糖和聚维酮K30溶于400g纯化水中，边加边搅拌，直至全部溶解为水溶液，然后将水溶液加入到步骤(2)均质后的混悬液中，水溶液与混悬液的体积比为1:1，制成包衣混悬液，然后过滤；
(4)设定进风温度为70℃，干燥转速为1800rpm，排风转速为2500rpm，向流化制粒包衣机中加入微晶纤维素球，当片床温度超过60℃时开始包衣，将步骤(3)过滤后的包衣混悬液以50g/min的速度喷到微晶纤维素球上，过筛得到药物包衣球；通过一号标准筛和二号标准筛，收集小于一号标准筛和大于二号标准筛的包衣球；
(5)将药物包衣球与硬脂酸镁混合5min，然后按照80mg的剂量填充到硬明胶胶囊中，制得用于高度致吐性化疗的药物组合物。
实施例2
所述的用于高度致吐性化疗的药物组合物，由以下原料制成，见表2。
表2实施例2配方
本发明所述的用于高度致吐性化疗的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将聚山梨酯80溶解在400g的纯化水中，然后加入阿瑞匹坦，制成混悬液；
(2)采用高压均质机对步骤(1)所得的混悬液进行均质，高压均质机喷嘴的直径为75m，在300Mpa、60℃下均质循环30次，至混悬液的平均粒径为300nm；
(3)先将400g纯化水煮沸，加入80g淀粉，制成淀粉浆，然后加入聚维酮K25边加边搅拌，直至全部溶解为水溶液，然后将水溶液加入到步骤(2)均质后的混悬液中，水溶液与混悬液的体积比为1:1，制成包衣混悬液，然后过滤；
(4)设定进风温度为70℃，干燥转速为1800rpm，排风转速为2500rpm，向流化制粒包衣机中加入微晶纤维素球，当片床温度超过60℃时开始包衣，将步骤(3)过滤后的包衣混悬液以80g/min的速度喷到微晶纤维素球上，过筛得到药物包衣球；通过一号标准筛和二号标准筛，收集小于一号标准筛和大于二号标准筛的包衣球；
(5)将药物包衣球与微粉硅胶混合10min，然后按照80mg的剂量填充到硬明胶胶囊中，制得用于高度致吐性化疗的药物组合物。
实施例3
所述的用于高度致吐性化疗的药物组合物，由以下原料制成，见表3。
表3实施例3配方
本发明所述的用于高度致吐性化疗的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将十二烷基硫酸钠溶解在400g的纯化水中，然后加入阿瑞匹坦，制成混悬液；
(2)采用高压均质机对步骤(1)所得的混悬液进行均质，高压均质机喷嘴的直径为60μm，在150Mpa、50℃下均质循环20次，至混悬液的平均粒径为300nm；
(3)将羟丙甲纤维素和β-环糊精溶于400g纯化水中，边加边搅拌，直至全部溶解为水溶液，然后将水溶液加入到步骤(2)均质后的混悬液中，水溶液与混悬液的体积比为1:1，制成包衣混悬液，然后过滤；
(4)设定进风温度为70℃，干燥转速为1800rpm，排风转速为2500rpm，向流化制粒包衣机中加入微晶纤维素球，当片床温度超过60℃时开始包衣，将步骤(3)过滤后的包衣混悬液以50g/min的速度喷到微晶纤维素球上，过筛得到药物包衣球；通过一号标准筛和二号标准筛，收集小于一号标准筛和大于二号标准筛的包衣球；
(5)将药物包衣球与硬脂酸镁混合8min，然后按照80mg的剂量填充到硬明胶胶囊中，制得用于高度致吐性化疗的药物组合物。
以下通过实验进一步验证制得的用于高度致吐性化疗的药物组合物的性能：
表4制得产品的水溶解度和Log P
由表4可看出制备的用于高度致吐性化疗的药物组合物的水溶解度和脂水分配系数良好。
对制备的用于高度致吐性化疗的药物组合物的溶出度进行考察：
分别取实施例1-3制备的用于高度致吐性化疗的药物组合物，放入沉降篮中，按照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录ⅩC第二法)，以2.2％十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经20分钟时，取溶液适量，滤过，以续滤液作为供试品溶液，对应实施例1-3依次编号1#，2#，3#；另取阿瑞匹坦对照品约33mg，精密称定，置于100ml量瓶中，加甲醇2ml使溶解，再用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取25ml置100ml量瓶中(80mg规格)或精密量取20ml置50ml量瓶中(125mg规格)，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。按照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录ⅤD)测定，色谱条件如下。精密量取供试品溶液1#、2#、3#和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积分别计算每粒的溶出量，限度为标示量的85％，应符合规定。溶出度测试数据见表5。
色谱条件与系统适用性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Zorbax Rx-C815cm×4.6mm，5μm或其他性能相当色谱柱)；以0.1％磷酸溶液(向700ml水中小心加入1.2ml的磷酸，加水稀释至1000ml)-乙腈(50:50)为流动相，流速为每分钟1.5mL；检测波长为220nm。取对照品溶液10μl注入液相色谱，调整色谱系统，使阿瑞匹坦峰的保留时间约为4.0-5.0分钟。
表5溶出度测试结果
| 样品 | 溶出度(％) |
| 对照品 | 90 |
| 1# | 95 |
| 2# | 98 |
| 3# | 97 |
如表5所示，本发明制得产品的溶出度高于市售品，主药释放完全，进一步验证了本发明的有益效果，即采用高压均质机使得混悬液的平均粒径减小至300nm，颗粒表面积增大及高压带来的综合效应极大的加速了可溶物的渗透和扩散，进而增加了药物口服的生物利用度。
Claims (10)
1.一种用于高度致吐性化疗的药物组合物，其特征在于由以下重量百分含量的原料制成：
2.根据权利要求1所述的用于高度致吐性化疗的药物组合物，其特征在于：增溶剂为十二烷基硫酸钠或聚山梨酯80。
3.根据权利要求1所述的用于高度致吐性化疗的药物组合物，其特征在于：水溶性聚合物为聚维酮或环糊精。
4.根据权利要求1所述的用于高度致吐性化疗的药物组合物，其特征在于：粘合剂为蔗糖、淀粉浆或羟丙甲纤维素。
5.根据权利要求1所述的用于高度致吐性化疗的药物组合物，其特征在于：润滑剂为硬脂酸镁或微粉硅胶。
6.一种权利要求1-5任一所述用于高度致吐性化疗的药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将增溶剂溶解在水中，然后加入阿瑞匹坦，制成混悬液；
(2)采用高压均质机对步骤(1)所得的混悬液进行均质，均质至混悬液的平均粒径为300nm；
(3)向步骤(2)均质后的混悬液中加入粘合剂和水溶性聚合物混合后的水溶液，制成包衣混悬液，然后过滤；
(4)将步骤(3)过滤后的包衣混悬液喷到微晶纤维素球上，过筛得到药物包衣球；
(5)将药物包衣球与润滑剂混合，然后填充到胶囊中，制得用于高度致吐性化疗的药物组合物。
7.根据权利要求6所述的用于高度致吐性化疗的药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，高压均质机喷嘴的直径为45-75μm；均质压力为70-300Mpa，均质温度为40-60℃；均质循环10-30次。
8.根据权利要求6所述的用于高度致吐性化疗的药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，水溶液与混悬液的体积比为1:1。
9.根据权利要求6所述的用于高度致吐性化疗的药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，包衣混悬液喷出的速度为50-80g/min。
10.根据权利要求6所述的用于高度致吐性化疗的药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，混合时间为5-10min。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11065265B2 (en) | 2018-05-18 | 2021-07-20 | Spes Pharmaceuticals Inc. | Compositions of fosaprepitant and methods of preparation |
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- 2015-03-24 CN CN201510130908.9A patent/CN104688741A/zh active Pending
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 张晓燕等: "纳米效应对难溶性药物阿瑞匹坦体内外性质的影响", 《中国药学杂志》 * |
| 陆小洁等: "阿瑞吡坦纳米混悬剂的工艺优化", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US11065265B2 (en) | 2018-05-18 | 2021-07-20 | Spes Pharmaceuticals Inc. | Compositions of fosaprepitant and methods of preparation |
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