CN104684619A - 用于治疗牙齿敏感症的方法和组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供包含由初级颗粒组成的颗粒碳酸钙的组合物，所述初级颗粒为偏三角面体的并且其具有2微米或更小的平均尺寸；所述组合物用于通过向天然人类牙齿施用该组合物来治疗其中出现的敏感症。所述偏三角面体的碳酸钙颗粒作为牙质小管封闭剂是有效的。此外，当配制成产品比如洁牙剂时，它们可以提供细腻且令人愉快的口感。当并入洁牙剂产品形式中时，它们也可以起到脱敏剂和温和的牙齿增白剂的双重作用。

Description

用于治疗牙齿敏感症的方法和组合物

发明领域

本发明涉及使用某些颗粒碳酸钙治疗牙齿敏感症的方法。

背景和现有技术

牙齿敏感症是一种常见但疼痛的病症，影响高达20％的成年人群。高度敏感的牙齿可对于冷、热、空气或含糖食品敏感。

牙齿敏感症的发病率随年龄增加。牙齿敏感症被认为与牙根表面暴露的普遍增加有关，牙根表面暴露是牙周病、牙刷磨损、或接近牙本质釉质界的薄釉质的周期性负荷疲劳(cyclic loading fatigue)的结果。当牙根表面暴露时，牙质小管也被暴露。牙质小管天然存在于牙齿的牙质层中，它们提供牙齿的内部牙髓区域和外部牙根表面之间的渗透流。

牙齿敏感症的目前可接受的理论是流体动力学理论，其基于开放暴露的牙质小管允许流体流过小管的理念。该流动刺激牙髓的神经末梢。在扫描电子显微镜(SEM)中观察到敏感牙齿的临床复制品(replicas)显示不同数量的开放或部分封闭的牙质小管。

存在基于两种作用模式的治疗牙齿敏感症的两类疗法。第一类神经去极化剂为药物试剂比如硝酸钾，其通过干扰痛觉刺激的神经转导起作用。

第二类，称为封闭剂，通过物理阻断牙质小管的暴露末端从而减少牙质流体运动和减少与流体动力学理论所描述的剪切应力有关的刺激来起作用。

封闭剂的实例可见于US 5,270,031，其中描述了小管封闭脱敏剂，包括聚丙烯酸比如聚合材料。另一种小管封闭组合物公开在US 5,374,417中，其中公开了合成阴离子聚合物比如聚羧酸的钾盐。

持续需要这样的脱敏剂，其可以提供对过敏症的治疗和缓解，同时使其配制在其中的产品保持使人愉快的“口感”。

本发明人已经发现通过使用具有特定粒径和形状的某些颗粒碳酸钙可以解决该问题。

发明概述

本发明提供包含由初级颗粒组成的颗粒碳酸钙的组合物，所述初级颗粒为偏三角面体的(scalenohedral)并且其具有2微米或更小的平均尺寸；所述组合物用于通过向天然人类牙齿施用该组合物来治疗其中出现的敏感症。

本发明还提供一种治疗天然人类牙齿中出现的敏感症的方法，所述方法包括向其施用有效量的如上所述的组合物。

本发明还涉及由初级颗粒组成的颗粒碳酸钙用于治疗天然人类牙齿中出现的敏感症的用途，其中所述初级颗粒为偏三角面体的并且其具有2微米或更小的平均尺寸。

如上定义的偏三角面体的碳酸钙颗粒作为牙质小管封闭剂是有效的。此外，当配制成产品比如洁牙剂时，它们可以提供细腻且令人愉快的口感。另外，通过与磷酸盐(比如唾液中天然存在的那些)反应，如上定义的偏三角面体的碳酸钙颗粒可以有助于增强牙釉质或牙本质或使其再矿化，并且可以有助于在小管中形成栓塞，这进一步降低敏感性。

偏三角面体的碳酸钙在文献中已经被提议作为洁牙剂组分。然而，没有暗示偏三角面体的碳酸钙在现在描述的内容，即治疗天然人类牙齿中出现的敏感症和特别是牙质小管闭塞中是有效的。

发明详述

颗粒碳酸钙

用于本发明的组合物特别地包括如上定义的由具有特定形状和尺寸的初级颗粒组成的颗粒碳酸钙。

“初级颗粒”指定义为最小的离散颗粒的单个颗粒，其可以通过电子显微镜分析看到(比如，例如单个晶体)。出于本发明的目的，颗粒碳酸钙的初级颗粒是偏三角面体的且具有2微米或更小的平均尺寸。

初级颗粒可以在一定条件下结合形成更大的二级结构，比如聚集物或团聚物。

出于本发明的目的，如上定义的颗粒碳酸钙的合适来源包括其中单个晶体具有偏三角面体的形态学且2微米或更小的平均尺寸的结晶碳酸钙。

术语“结晶”(在颗粒碳酸钙的内容中)通常指其中至少50重量％、优选至少75重量％、更优选至少90重量％、最优选多于95重量％且理想地多于99重量％的碳酸钙颗粒为晶体形式的颗粒碳酸钙。

术语“晶体”指由以通过平面表面(其是内部结构的外在表现)限制的有序重复阵列排列的原子组成的基本上完全致密的固体。晶体可以通过本领域技术人员已知的标准技术比如X-射线衍射来鉴定和表征。

碳酸钙的结晶形式是天然可获得的，或者可以以三种特定的结晶形态学(方解石、霰石和较少见的球霰石)来合成制备。球霰石形式的碳酸钙是亚稳态的，并且不可逆地转变成方解石和霰石。对于这些结晶形式中的任一种，存在许多不同的多晶型(晶体习性)。方解石结晶形态是最常使用的碳酸钙晶体形式。在文献中，已经报道了超过300种的方解石的结晶形式。

提及“偏三角面体的晶体形态学”(在结晶碳酸钙的内容中)通常指其中至少50重量％、优选至少75重量％、更优选至少90重量％、最优选多于95重量％和理想地多于99重量％的晶体为偏三角面体的晶体的结晶碳酸钙。偏三角面体的晶体具有向垂直或“c”-轴方向倾斜的一组晶面，其各自为不等边三角形(即，三个边长度不等的三角形)。出于本发明的目的，优选的偏三角面体的晶体具有三方晶系的偏三角面体形状，具有十二个不等边三角形晶面。晶体形状可以通过本领域技术人员已知的标准技术比如扫描电子显微术(SEM)来确定。SEM是基于检测当被扫描电子束照射时物质发射的电子和X-射线的成像和分析技术。成像能使使用者区别初级颗粒和聚集物或团聚物。

通常，晶体在三个方向：长度、宽度和高度上生长。然而，某些晶体具有一个或两个优先的生长方向。出于本发明的目的，优选的偏三角面体的碳酸钙晶体是具有晶体的长度和宽度之比(所谓的长宽比)大于1∶1，通常为约5∶1直至约10∶1(长度∶宽度)的细长形的。颗粒(例如晶体)的长宽比通常可以由SEM照相通过对1次照相的至少10个颗粒测量的颗粒的长度和宽度之比求平均值来获得。

出于本发明的目的，优选的偏三角面体的碳酸钙晶体具有的平均尺寸通常在约0.05至约1.5微米的范围内，优选的尺寸范围为约0.1至约1微米，更优选约0.15至约0.5微米，最优选约0.2至0.35微米。本领域技术人员已知的用于测定单个晶体的平均尺寸的标准技术为根据Lea和Nurse方法的空气渗透测定法(标准NF×11-601和NF×11602)。该分析技术通过使用水压力计测量跨越填充粉末床的压力降来确定平均粒径。压力降为填充床的渗透性的函数。这与颗粒的表面积有关，然后基于假定颗粒是球形的将其转化成平均尺寸。通过假定所有的颗粒都是球形的、无孔的和等直径的，并且忽视颗粒之问的接触面，由来源于Lea和Nurse法的质量面积(massic area，SM)获得平均粒径(Dp)。Dp和SM之间的关系如下：

Dp＝6/(·SM)

其中，·为碳酸钙的比质量。如此得到的平均粒径(Dp)代表平均当量球径或平均ESD，其中当量球径(ESD)定义为具有与所述颗粒相同体积的理论球形的直径。

出于本发明的目的，优选的偏三角面体的碳酸钙晶体可以进一步表征为具有高于或等于0.1m²/g、优选高于或等于1m²/g、更优选高于或等于3m²/g且最优选高于或等于4m²/g的BET比表面积。根据本发明的碳酸钙颗粒具有低于或等于30m²/g、优选低于或等于25m²/g、更优选低于或等于20m²/g、且最优选低于或等于15m²/g的BET比表面积。BET比表面积通常根据标准ISO 9277测量，其规定为根据Brunauer、Emmett和Teller(BET)方法，通过测量物理吸附的气体的量来测定分散的或多孔的固体的整体特定外表面积和内表面积。

如上所述，初级颗粒(比如单个晶体)可以在一定条件下结合形成更大的二级结构比如聚集物或团聚物。特别地，上述偏三角面体的碳酸钙晶体可以在一定条件下结合形成二级结构。这些二级结构的尺寸通常为约Dp(如上定义的)×10，并且可以通过本领域技术人员已知的标准技术比如沉降来测定。从沉降技术获得的粒径值通常也用术语当量球径(ESD)表示，即具有与颗粒相同体积的理论球形的直径。可以基于如Stokes′Law定义的所述颗粒的沉降速率计算ESD值(Micromeritics5100Particle Size Analysis System Operator′s Manual，V2.03，1990)。使用低能量X-射线的细准直光束测量沉降速率，所述光束穿过样品室到达检测器。对于颗粒的样品群，所述室中不同点的粒子质量分布影响到达检测器的X-射线脉冲数。该X-射线脉冲计数用于获得以给定粒径下的质量百分比表示的粒径分布。可以由该分布获得的ESD的中位值(即，累积质量分布曲线上的特定ESD值，在该值50％质量的群具有较高的ESD，且50％质量的群具有较低的ESD)通常被引述为样品群的平均粒径。用于本发明的优选的偏三角面体的碳酸钙晶体可以形成具有平均粒径(通过沉降测定的中位值ESD)为约2至3微米的二级结构，比如玫瑰花结、簇或“星爆炸”结构(即，由中心核散发的大量初级颗粒)。

具有偏三角面体的晶体形态学(如上所述)且适用于本发明的碳酸钙的结晶形式是天然可获得的，或者可以通过沉降制备技术来制备。通常，通过将氢氧化钙浆液暴露于碳化反应来制备沉淀碳酸钙。在碳酸钙的成核和生长期间控制特定溶液环境决定了所得沉淀碳酸钙产品中晶体的尺寸和形状。

出于本发明的目的，特别优选类型的颗粒碳酸钙包括结晶碳酸钙，其中单个晶体具有偏三角面体的形态学和2微米或更小的平均尺寸，以及其中至少50重量％、优选至少80重量％的晶体为具有约0.2至0.35微米的平均尺寸(通过空气渗透测定法测量的Dp)和约5∶1直至约10∶1的长宽比的三方晶系偏三角面体的方解石晶体。

适用于本发明的颗粒碳酸钙的市售可获得的来源为S2E沉淀碳酸钙(PCC)，来自Solvay S.A。

也可以使用任何上述物质的混合物。

为了治疗天然人类牙齿中出现的敏感症，如上定义的颗粒碳酸钙(下文称为“偏三角面体的碳酸钙”)通常并入口腔护理组合物中。这样的口腔护理组合物的实例包括洁牙剂、嗽口水、牙粉、口香糖、锭剂或适用于局部施用于牙齿的其它口腔护理产品形式。

并入这样的组合物中的偏三角面体的碳酸钙的相对含量在某种程度上取决于所使用的组合物的类型及其通常使用模式(例如，通常产品剂量和其与受影响的部位保持接触的时间量)。

在用于本发明的洁牙剂中，例如，偏三角面体的碳酸钙的含量范围通常可以为1至50％、优选10至40％、更优选30至40％，以基于该洁牙剂总重量的偏三角面体的碳酸钙的总重量计。

洁牙剂代表在本发明的内容中口腔护理组合物的优选类型。术语“洁牙剂”表示用于清洁口腔表面的组合物。洁牙剂是一种口用组合物，其不是为了全身给药治疗剂而故意吞食的，而是为了口腔活性在口腔中保留足够时间以使其基本上接触所有牙齿表面和/或粘膜组织。优选地，洁牙剂适于采用牙刷施用，并且在使用之后冲洗掉。优选地，洁牙剂为可挤压的半固体，比如乳膏、糊状物或凝胶(或其混合物)的形式。

用于本发明的洁牙剂通常包含基于该洁牙剂总重量计40至99重量％的量的液体连续相。这种液体连续相通常包含各种相对量的水和多元醇的混合物，水的量通常为10至45重量％(基于该洁牙剂的总重量计)，并且多元醇的量通常为30至70重量％(基于该洁牙剂的总重量计)。典型的多元醇包括湿润剂，比如甘油、山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、丙二醇、木糖醇(及其它可食用的多元醇)、氢化部分水解的多糖及其混合物。

用于本发明的洁牙剂通常还包含增强性能和/或消费者可接受性的其它成分。

例如，洁牙剂通常包含基于该洁牙剂总重量计0.5至10重量％的量的粘合剂或增稠剂。合适的粘合剂或增稠剂包括羧乙烯聚合物(比如，与聚烯丙基蔗糖或聚烯丙基季戊四醇交联的聚丙烯酸)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、纤维素醚的水溶性盐(比如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠)、天然树胶(比如，角叉菜胶、刺梧桐树胶、瓜尔胶、黄原胶、阿拉伯胶和西黄蓍胶)、细碎的二氧化硅、锂蒙脱石、胶态硅酸铝镁及其混合物。然而，本发明的偏三角面体的碳酸钙的一个另外的优点是当并入洁牙剂产品形式时，其本身可以提供增稠作用。这允许将粘合剂或增稠剂(如上定义的)的含量减少至，例如基于该洁牙剂总重量计，少于5重量％，更优选少于1重量％，最优选少于0.1重量％。

洁牙剂通常还包含基于该洁牙剂总重量计0.2至5重量％的量的表面活性剂。合适的表面活性剂包括阴离子表面活性剂，比如以下物质的钠盐、镁盐、铵盐或乙醇胺盐：C₈至C₁₈烷基硫酸醇(例如十二烷基硫酸钠)、C₈至C₁₈烷基磺基琥珀酸酯(例如二辛基磺基琥珀酸钠)、C₈至C₁₈烷基磺基乙酸酯(比如十二烷基磺基乙酸钠)、C₈至C₁₈烷基肌氨酸盐(比如十二烷基肌氨酸钠)、C₈至C₁₈烷基磷酸酯(其可以任选包含至多10个环氧乙烷和/或环氧丙烷单元)和硫酸化单甘油酯。其它合适的表面活性剂包括非离子表面活性剂，比如任选聚乙氧基化的脂肪酸脱水山梨醇酯、乙氧基化脂肪酸、聚乙二醇的酯、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯的乙氧基化物、以及环氧乙烷/环氧丙烷嵌段聚合物。其它合适的表面活性剂包括两性表面活性剂，比如甜菜碱类或磺基甜菜碱类(sulphobetaines)。也可以使用任何上述物质的混合物。

本发明的偏三角面体的碳酸钙的一个另外的优点是当并入洁牙剂产品形式(比如上述的)时，其可以提供细腻且令人愉快的口感。这在牙齿敏感症治疗方面特别有利，因为其激励消费者定期反复使用产品，这增强了获得的抗敏感症益处。

本发明的偏三角面体的碳酸钙的一个进一步的优点是当并入洁牙剂产品形式(比如上述的)时，其可以起到脱敏剂和温和的牙齿增白剂的双重作用。

因此，当例如如下所述进行测量时，用于本发明的优选的洁牙剂表现出令人满意的清洁水平，而不会过度磨擦和损害牙齿。

用于本发明的这种洁牙剂可以包含磨料物质，选自磨料二氧化硅、碳酸钙(其不同于上述偏三角面体的碳酸钙)、磷酸二钙、磷酸三钙、煅烧氧化铝、偏磷酸钠和偏磷酸钾、焦磷酸钠和焦磷酸钾、三偏磷酸钠、六偏磷酸钠、颗粒羟磷灰石及其混合物。然而，基于该洁牙剂总重量计，优选这些磨料物质的总量少于5重量％、更优选少于1重量％、和最优选少于0.1重量％。

用于本发明的洁牙剂的清洁能力水平可以通过评价其对蓄积表层(accumulated pellicle)的作用来测量，例如通过使用如Pickles等描述的方法(International Dental Journal 55(2005)，pp.197-202)。该模型使用包埋在甲基丙烯酸酯树脂中的从牛的中门牙切下的釉质板。将釉质表面手动使用在玻璃块上的氧化铝糊状物来使其光滑(smooth)并且轻微酸蚀以促进污渍积累和粘着。将釉质块放置在设置为50℃恒定温度的孵育箱中，并且缓慢旋转以在浸渍于污染肉汤(由茶、咖啡和粘蛋白组成)中和空气干燥之间交替。每天改变肉汤，并且在五天后取出该板且用蒸馏水洗涤以去除任何松散碎屑。然后，将污染的板在机械刷洗机中用蒸馏水刷洗以去除任何松散粘附的污渍。然后，将它们干燥，并且以L^*a^*b^*模式用色度计测量CIE L^*a^*b^*颜色体系的L^*值(L^* _污染)。为了评价清洁性能，然后将污染的样品安装在机械刷洗机上，并且向每个刷子施加所需的载荷。将测试组合物分散在水性稀释剂中以形成浆液(通常38.5g测试组合物和61.5g的蒸馏水)，并且污染的样品用10ml的浆液洗刷设定数目的洗刷程序。在洗刷之后，用蒸馏水冲洗釉质板，干燥，并且再次测量L^*值(L^* _洗刷)。在最后阶段，使用研磨机/抛光机在软布上使用浮石粉从釉质板上去除所有污渍痕迹。然后，用蒸馏水冲洗釉质板、干燥并且测量和记录L^*值(L^* _浮石)。可以使用以下公式计算与通过浮石的完全去除相比的通过测试组合物去除的污渍的百分比(此后称为表层清洁比或PCR)：

PCR＝[(L^* _洗刷)-(L^* _污染)/(L^* _浮石)-(L^* _污染)]×100

用于本发明的洁牙剂优选地具有的PCR值为至少30％，更优选至少40％，最优选至少45％。

用于本发明的洁牙剂的磨损性水平可以通过评价其放射性牙质磨损试验(RDA)值来测量。测量这些值的标准测试方法遵循美国牙科协会推荐的洁牙剂磨损性评价方法(Journal ofDental Research 55(4)563，1976)。在该方法中，用中子流照射提取的人类牙齿并且使其经受标准洗刷方案。从根部牙质去除的放射性磷32被用作测试组合物的磨损指数。还测量了在50cm³的0.5％羧甲基纤维素钠水溶液中包含10g焦磷酸钙的参考浆料，并且将该混合物的RDA任意地取为100。为了测量测试组合物的RDA，制备了25g测试组合物在40cm³水中的浆料，并且进行相同的洗刷方案。

用于本发明的洁牙剂优选地具有的RDA值不超过100，更优选不超过80，最优选不超过60。

用于本发明的洁牙剂优选地具有的PCR∶RDA比为至少0.5，更优选至少0.6，最优选至少0.8。

用于本发明的组合物(比如，特别是洁牙剂)也可包含本领域常用的其它任选的成分，比如氟离子源、抗牙结石剂、缓冲剂、调味剂、甜味剂、着色剂、遮光剂、防腐剂、抗过敏剂和抗微生物剂。

参照下述非限制性实施例进一步阐述本发明。

实施例

制备根据本发明的洁牙剂制剂(实施例1)。成分显示在下表1中。

所有成分都以总制剂的重量百分比表示，并且表示为活性成分的含量。

表1

⁽¹⁾沉淀碳酸钙，来自Solvay S.A.，由偏三角面体的方解石晶体组成。该晶体具有0.28微米的平均粒径(通过空气渗透测定法测定的Dp)。

小管流动测量

测试实施例1的制剂、比较制剂A(代表治疗敏感牙齿的现有市售洁牙剂制剂)和10％草酸溶液(阳性对照)在水力传导测量中降低水动力学流体流动的能力。

所有制剂都经受标准水力传导程序并且测量水动力学流动。

方案

用多刃锯将完好的无龋齿人磨牙切片，并且从牙冠和牙髓腔之间取出牙质盘。在切片之后，该盘为约800微米厚。用800粒度砂纸将该盘平坦抛光至500微米厚度，并且最后用2500粒度砂纸抛光，以在该盘的两面上都得到平坦抛光的牙质表面。然后，将该盘放入6％w/w柠檬酸中，并且超声处理5分钟。

将水力传导装置连接压缩空气源，并且使溶剂室加压至1.0PSI。将牙质盘放入保持室中，并且使EBSS Earles平衡盐溶液(来自Sigma-Aldrich)通过该系统。在从规定的起始点计时之前，经由输入口将气泡引入毛细管中，并且允许沿着毛细管前进几秒。然后，记录气泡的开始位置，经五分钟对其进展计时，并且以一分钟间隔测量移动距离。

使用Benda刷将测试制剂施用于牙质盘10秒，然后使其浸泡在所述制剂中两分钟。然后，用反渗透获得的去离子水冲洗该盘。将第二次气泡引入毛细管中，并且在短暂停顿之后，再次经5分钟测量移动距离，以一分钟间隔记录移动距离。

水力传导结果

由来自毛细管的液体经5分钟的位移计算流速。通过计算随时间推移距离的r²确定流速的线性度。每个闭塞值为十次单独测定的结果。每次处理的平均闭塞百分比显示在下表2中。

表2

测试产品	闭塞％(SD)
		实施例1	39(10)
比较实施例A(2)	13(5)
		草酸	95(4)

⁽²⁾ Pro Expert Sensitive+Gentle Whitening

利用单因素ANOVA和Tukey均值比较进行数据组的统计学评价。首先，使用Shapiro-Wilks正态检验测试数据组的正态分布。所有数据组都具有大于0.05的概率因数，表明它们是正态分布的。

结论

使用标准水力传导方法，据发现10％草酸溶液(阳性对照)产生所有处理的最大闭塞，导致94.5％闭塞。根据本发明的实施例1产生比比较实施例A显著更多的小管闭塞。

Claims (7)

1.包含由初级颗粒组成的颗粒碳酸钙的组合物，所述初级颗粒为偏三角面体的并且其具有2微米或更小的平均尺寸；所述组合物用于通过向天然人类牙齿施用该组合物来治疗其中出现的敏感症。

2.根据权利要求1的组合物，其中所述颗粒碳酸钙选自其中单个晶体为偏三角面体的且具有2微米或更小的平均尺寸的结晶碳酸钙。

3.根据权利要求2的组合物，其中至少50重量％、优选至少80重量％的晶体为具有约0.2至0.35微米的平均尺寸和约5∶1直至约10∶1的长宽比的三方晶系偏三角面体的方解石晶体。

4.根据权利要求1至3中任一项的组合物，其为洁牙剂的形式并且包含基于该洁牙剂总重量计40至99重量％的量的液体连续相，所述液体连续相包含水和多元醇的混合物。

5.根据权利要求1至4中任一项的组合物，其中所述颗粒碳酸钙的含量范围为30至40％，以基于所述组合物总重量的颗粒碳酸钙的总重量计。

6.治疗天然人类牙齿中出现的敏感症的方法，所述方法包括向其施用有效量的根据权利要求1至5中任一项的组合物。

7.由初级颗粒组成的颗粒碳酸钙用于治疗天然人类牙齿中出现的敏感症的用途，其中所述初级颗粒为偏三角面体的并且其具有2微米或更小的平均尺寸。