CN104666112B - 一种生物活性透明质酸牙膏 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种生物活性透明质酸牙膏，包括具有抗炎活性的生物活性透明质酸，以及与所述生物活性透明质酸有增效协同作用的山梨糖醇。本发明的牙膏可用于防治牙龈炎和口咽腔粘膜炎，促进牙龈和口咽腔粘膜健康，控制口腔异味，缓解牙龈不适与胀痛、牙龈出血、牙龈颜色改变等。

Description

一种生物活性透明质酸牙膏

技术领域

本发明涉及口腔护理用品或口腔药物领域，具体地，涉及一种生物活性透明质酸牙膏。

背景技术

我国牙龈炎多发，非常需要安全有效方便的控制手段。最近的研究表明，细胞外基质大分子透明质酸可被透明质酸酶活化成生物活性透明质酸，生物活性透明质酸与细胞外CD44和TLR4受体结合，可以促进皮肤粘膜分泌防卫素2，进而抑制炎症和拮抗内毒素的炎症刺激作用。因此，发展一种安全有效的生物活性透明质酸，并将其应用到口腔用品中，制成日用品牙膏、医用牙膏或药物牙膏，可期望提供一种促进口腔保健、缓解或治疗口腔问题的途径。

发明内容

本发明的目的是提供一种生物活性透明质酸牙膏，具有高效的口腔抗炎活性，可用于防治牙龈炎和口咽腔粘膜炎，促进牙龈和口咽腔粘膜健康，控制口腔异味，缓解牙龈不适与胀痛、牙龈出血、牙龈颜色改变等。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种生物活性透明质酸牙膏，其特征在于，包括具有抗炎活性的生物活性透明质酸，以及与所述生物活性透明质酸有增效协同作用的增稠剂山梨糖醇。

进一步地，所述具有抗炎活性的生物活性透明质酸是分子量为0.7KD-100KD的生物活性透明质酸片段。

进一步地，所述生物活性透明质酸片段是使用CHO细胞生产的有糖化的重组人透明质酸酶PH20切割大分子透明质酸获得，且所述透明质酸片段至少有一端是使用能识别透明质酸正常结构的重组人透明质酸酶切割的末端。

进一步地，所述生物活性透明质酸的重量百分含量为0.4-4％，所述山梨糖醇的重量百分含量为30-70％。

进一步地，所述牙膏中还包括重量百分比的以下物质：聚乙二醇400 1-5％、糖精钠0.02-0.2％、海藻酸钠0.03-0.3％、月桂醇硫酸酯钠0.2-2％、水合硅石DS100 0.5-16.2％、水合硅石DS200 0.2-4％、苯甲酸钠0.03-0.3％、香精0.5-1.1％，余量为水。

进一步地，所述生物活性透明质酸的重量百分含量为2％，所述山梨糖醇的重量百分含量为60％。

进一步地，所述牙膏中还包括重量百分比的以下物质：聚乙二醇400 5％、糖精钠0.2％、海藻酸钠0.3％、月桂醇硫酸酯钠2％、水合硅石DS100 16.2％、水合硅石DS200 4％、苯甲酸钠0.3％、香精1.1％，余量为水。

由于采用上述技术方案，本发明至少具有以下优点：

本发明的牙膏可用于防治牙龈炎和口咽腔粘膜炎，促进牙龈和口咽腔粘膜健康，控制口腔异味，缓解牙龈不适与胀痛、牙龈出血、牙龈颜色改变等，是安全有效的牙龈炎控制手段。

本发明的牙膏中采用的增稠剂辅料与生物活性透明质酸具有协同增效作用，能够增加生物活性透明质酸的的生物活性和人体治疗效果。

具体实施方式

目前尚没有添加生物活性透明质酸的牙膏制品，因此，鉴于生物活性透明质酸的特殊用途，需要发展配伍合适的牙膏辅料，创设出高效口腔抗炎活性的生物活性透明质酸牙膏。

在牙膏辅料中，增稠剂作为主导牙膏稳定性的关键原料，其主要作用为：(1)使牙膏具有适当的粘度和稠度，又不感到粘腻，有良好的流动性能。(2)使牙膏具有骨架，挤出的牙膏能停留在牙刷上不会塌下，有良好的成条性能。(3)在刷牙时牙膏容易分散，有良好的扩散性能。(4)自身稳定性好，不易发生生物降解，贮存期间膏体稳定不分层，不分离出水，不影响牙膏的气味和色泽，有良好的稳定性能。(5)使膏体细腻光泽，磨料分散均匀，不结粘返粗。(6)与牙膏中其他组分，特别是活性物质的相容性好，有良好的配伍性能。

通过大量的实验研究多种牙膏辅料，发明人发现，常用的牙膏辅料增稠剂胶粘剂，包括有机合成胶(羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、卡波树脂)、天然植物胶(如黄原胶、改性瓜尔胶、卡拉胶)、无机胶(增稠型二氧化硅、胶性硅酸镁铝)等，与生物活性透明质酸配伍的疗效不佳，有些辅料不仅不会增加生物活性透明质酸的人体生物活性，甚至会降低生物活性透明质酸的人体生物活性。如在采用如黄原胶增稠剂辅料时，生物活性透明质酸的活性降低，使用效果受到影响。

然而，发明人惊奇地发现，牙膏辅料增稠剂山梨糖醇不但没有降低生物活性透明质酸的活性，反而促进了生物活性透明质酸的人体使用效果，具有与生物活性透明质酸的协同作用。这种协同作用增强了生物活性透明质酸的抗炎效果，因此，山梨糖醇作为增稠剂的同时也是一种协同增效剂。

因此，利用安全有效的生物活性透明质酸，结合具有协同增效作用的增稠剂，生产出的牙膏能够更好地促进牙龈和口咽腔粘膜健康、防治牙龈炎和口咽腔粘膜炎症，可作为日用品牙膏或医用药物牙膏，提供缓解或治疗口腔问题的有效途径。

本发明利用上述发现提供了具有高效的口腔抗炎活性的生物活性透明质酸牙膏，包括具有抗炎活性的生物活性透明质酸，以及与所述生物活性透明质酸有增效协同作用的增稠剂山梨糖醇。

其中，所述具有抗炎活性的生物活性透明质酸是分子量为0.7KD-100KD的生物活性透明质酸片段。所述生物活性透明质酸片段可采用CHO细胞生产的有糖化的重组人透明质酸酶PH20切割大分子透明质酸的方式获得，且所述透明质酸片段至少有一端是使用能识别透明质酸正常结构的重组人透明质酸酶切割的末端。采用该方式获得的生物活性透明质酸具有安全性高、生物活性高的特点。

所述生物活性透明质酸片段在牙膏中的重量百分含量为0.4-4％，所述山梨糖醇的重量百分含量为30-70％。优选地，生物活性透明质酸片段的含量为2％，山梨糖醇的含量为60％。

以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1

目的：生物活性透明质酸片段的生产方法。

方法：原料为纯度90.0％-99.9％的200-600KD的大分子透明质酸，使用CHO细胞生产的重组人透明质酸酶PH20切割，每克透明质酸使用透明质酸酶1000-2000单位，37度消化4-6小时，pH5.0-5.5，130-160mM NaCl，0.5-1.0mMMgSO₄，1.5-2.5mM CaCl₂，最终制成的分子量为0.7KD-100KD透明质酸片段；所述的分子量为0.7KD-100KD透明质酸片段至少有一端是使用CHO细胞生产的不引起人类过敏反应的有糖化的能识别透明质酸正常结构的重组人透明质酸酶PH20切割的末端，具有促进细胞分泌防卫素2、杀灭微生物和和抑制皮肤粘膜炎症的生物活性，所述的生物活性既取决于透明质酸酶切割的透明质酸片段末端，也取决于透明质酸片段的分子量大小,透明质酸片段的分子量越小，所含重组人透明质酸酶PH20切割的末端越多，生物活性越好。

实施例2

目的：研究不同牙膏辅料对生物活性透明质酸的人体生物活性的影响。

方法：首先进行了小动物和细胞学预实验，发现有机合成胶类牙膏增稠剂羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、卡波树脂和天然植物胶牙膏增稠剂黄原胶、改性瓜尔胶、卡拉胶、无机胶牙膏增稠剂增稠型二氧化硅、胶性硅酸镁铝均降低或不增加生物活性透明质酸的人体生物活性。现采用人体实验的方法检测生物活性透明质酸的人体生物活性，即不同牙膏增稠剂对生物活性透明质酸治疗牙龈炎效果的影响。

本实验所有病例均为牙龈炎患者，实验组1采用山梨糖醇60％+生物活性透明质酸2％牙膏每天刷牙2次；实验组2采用黄原胶60％+生物活性透明质酸2％牙膏每天刷牙2次；实验组3采用羧甲基纤维素钠60％+生物活性透明质酸2％牙膏每天刷牙2次；阳性对照采用2％生物活性透明质酸每天刷牙2次；阴性对照采用普通牙膏每天刷牙2次；比较五组治疗3天后症状和体征改善情况。

牙龈痒、不适、胀痛、口臭症状疗效评价：显效：症状显著改善或消失，患者满意；有效：症状有改善或减轻，患者仍有不适，要求继续治疗；无效：症状无明显减轻，患者不满意。

体征疗效评价：显效：牙龈出血、牙龈颜色改变、探诊出血3个体征全部改善；有效：牙龈出血、牙龈颜色2个体征有改善，探诊出血不改善；无效：牙龈出血、牙龈颜色、探诊出血3个体征均无改善。

统计学方法：采用SPSS12.0统计学软件进行统计学处理，计量和计数资料组间比较采用t检验和x²检验，以p<0.05为有统计学意义差异。

结果：

如表1所示，第4天症状改善情况：实验组1显效10例，总有效率100％；实验组2显效0例，有效6例，无效4例，总有效率60％，显效率与实验组1比较P<0.01；实验组3显效0例，有效10例，总有效率100％，显效率与实验组1比较P<0.01；阳性对照显效5例，有效5例，总有效率100％，显效率与实验组1比较P<0.05。

表1第4天各组患者症状改善情况比较

如表2所示，第4天临床体征改善情况：实验组1显效10例，总有效率100％；实验组2显效0例，有效5例，无效5例，总有效率50％，显效率与实验组1比较P<0.01；实验组3显效0例，有效8例，无效2例，总有效率80％，显效率与实验组1比较P<0.01；阳性对照显效4例，有效6例，总有效率100％，显效率与实验组1比较P<0.01。

表2第4天各组患者体征改善情况比较

结论：

实验组1(山梨糖醇)明显比实验组2(黄原胶)、实验组3(羧甲基纤维素钠)、阳性对照有效。本发明用人体实验表明(1)山梨糖醇对生物活性透明质酸治疗牙龈炎的疗效有明显协同作用；(2)黄原胶对生物活性透明质酸治疗牙龈炎的疗效有抑制作用；(3)羧甲基纤维素钠与阳性对照相比，疗效没有显著差异。

实施例3

目的：研究不同浓度山梨糖醇辅料对生物活性透明质酸的人体生物活性的影响。

方法：制造0.4％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％生物活性透明质酸和30％、40％、50％、60％、70％山梨糖醇牙膏，适当调整聚乙二醇400、糖精钠、海藻酸钠、月桂醇硫酸酯钠、水合硅石DS100、水合硅石DS200、苯甲酸钠、香精、水的百分含量。本实验所有病例均为牙龈炎患者，实验组1-5分别采用山梨糖醇30％+生物活性透明质酸0.4％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％牙膏每天刷牙2次，观察牙龈炎治疗后的情况；实验组6-10分别采用山梨糖醇40％+生物活性透明质酸0.4％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％牙膏每天刷牙2次，观察牙龈炎治疗后的情况；实验组11-15分别采用山梨糖醇50％+生物活性透明质酸0.4％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％牙膏每天刷牙2次，观察牙龈炎治疗后的情况；实验组16-20分别采用山梨糖醇60％+生物活性透明质酸0.4％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％牙膏每天刷牙2次，观察牙龈炎治疗后的情况；实验组21-25分别采用山梨糖醇70％+生物活性透明质酸0.4％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％牙膏每天刷牙2次，观察牙龈炎治疗后的情况；阴性对照使用普通牙膏每天刷牙2次治疗牙龈炎，观察牙龈炎治疗后的情况；阳性对照1-5分别采用0.4％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％生物活性透明质酸，每天刷牙2次，观察牙龈炎治疗后的情况；每组5个病人，比较25组治疗3天后症状和体征改善情况。

牙龈痒、不适、胀痛、口臭症状疗效评价、体征疗效评价标准同上。

统计学方法：采用SPSS12.0统计学软件进行统计学处理，计量和计数资料组间比较采用t检验和x²检验，以p<0.05为有统计学意义差异。

结果：

表3第4天各组患者症状改善情况比较

如表3中所示，第4天各实验组组患者症状改善情况比较，P>0.05,无差别。

表4第4天各组患者体征改善情况比较

如表4中所示，第4天各实验组组患者体征改善情况比较，P>0.05,无差别。

结论：经人体使用实验，结果表明使用0.4％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％生物活性透明质酸和30％、40％、50％、60％、70％山梨糖醇制造的牙膏对牙龈炎症均有治疗效果。使用小于30％和大于70％山梨糖醇制造牙膏生产和使用开始不现实(即太少不能实现膏状，太多缺乏可流动性)，不在本实验认证范围。

实施例4

本发明生物活性透明质酸牙膏的配方为：生物活性透明质酸0.4-4.0％、山梨糖醇30-70％、聚乙二醇400 1-5％、糖精钠0.02-0.2％、海藻酸钠0.03-0.3％、月桂醇硫酸酯钠0.2-2％、水合硅石DS100 0.5-16.2％、水合硅石DS200 0.2-4％、苯甲酸钠0.03-0.3％、香精0.5-1.1％，余量为水。

实施例5

作为优选的实施例，本发明生物活性透明质酸的牙膏配方：生物活性透明质酸2％、山梨糖醇60％、聚乙二醇400 5％、糖精钠0.2％、海藻酸钠0.3％、月桂醇硫酸酯钠2％、水合硅石DS100 16.2％、水合硅石DS200 4％、苯甲酸钠0.3％、香精1.1％，水8.9％。即上述实施例2中的实验组1。

本发明生物活性透明质酸牙膏可制成下述日用品牙膏、二型医疗器械牙膏、处方药牙膏：

实施例6

生物活性透明质酸日用品牙膏说明书

规格：50g/支

成分：水、生物活性透明质酸、山梨糖醇、水合硅石、聚乙二醇400、月桂醇硫酸酯钠、香精、海藻酸钠，糖精钠、苯甲酸钠。

功效：清洁牙齿，补充透明质酸、维护牙龈粘膜健康、营养牙龈、光洁牙齿。

使用方法：取足量牙膏，用电动牙刷或普通刷牙3-5分钟，可以用于轻刷牙龈软颚以及口腔黏膜。

储存方法：密闭常温保存。

实施例7

生物活性透明质酸医用牙膏(二型医疗器械)说明书

规格：50g/支

成分：水、生物活性透明质酸、山梨糖醇、水合硅石、聚乙二醇400、月桂醇硫酸酯钠、香精、海藻酸钠，糖精钠、苯甲酸钠。

功效：形成透明质酸保护层，用于辅助治疗牙龈和口咽腔粘膜炎症炎，促进牙龈和口咽腔粘膜，健康，控制口腔异味。

使用方法：取足量牙膏，电动牙刷或普通刷牙3-5分钟，可以用于轻刷牙龈软颚以及口腔黏膜。

储存方法：密闭常温保存。

实施例8

生物活性透明质酸牙膏(非处方药)说明书

规格：50g/支

成分：水、生物活性透明质酸、山梨糖醇、水合硅石、聚乙二醇400、月桂醇硫酸酯钠、香精、海藻酸钠，糖精钠、苯甲酸钠。

功效：抗炎和促进防卫素2分泌，治疗牙龈和口咽腔粘膜炎症炎，促进牙龈和口咽腔粘膜健康，控制口腔异味。

使用方法：取足量牙膏，电动牙刷或普通刷牙3-5分钟，可以用于轻刷牙龈软颚以及口腔黏膜。

储存方法：密闭常温保存。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，本领域技术人员利用上述揭示的技术内容做出些许简单修改、等同变化或修饰，均落在本发明的保护范围内。

Claims (5)

1.一种生物活性透明质酸牙膏，其特征在于，包括具有抗炎活性的生物活性透明质酸，以及与所述生物活性透明质酸有增效协同作用的增稠剂山梨糖醇；所述具有抗炎活性的生物活性透明质酸是分子量为0.7KD-100KD的生物活性透明质酸片段；所述生物活性透明质酸片段是使用CHO细胞生产的有糖化的重组人透明质酸酶PH20切割大分子透明质酸获得，且所述透明质酸片段至少有一端是使用能识别透明质酸正常结构的重组人透明质酸酶切割的末端。

2.根据权利要求1所述的生物活性透明质酸牙膏，其特征在于，所述生物活性透明质酸的重量百分含量为0.4-4％，所述山梨糖醇的重量百分含量为30-70％。

3.根据权利要求2所述的生物活性透明质酸牙膏，其特征在于，所述牙膏中还包括重量百分比的以下物质：聚乙二醇400 1-5％、糖精钠0.02-0.2％、海藻酸钠0.03-0.3％、月桂醇硫酸酯钠0.2-2％、水合硅石DS100 0.5-16.2％、水合硅石DS200 0.2-4％、苯甲酸钠0.03-0.3％、香精0.5-1.1％，余量为水。

4.根据权利要求1所述的生物活性透明质酸牙膏，其特征在于，所述生物活性透明质酸的重量百分含量为2％，所述山梨糖醇的重量百分含量为60％。

5.根据权利要求4所述的生物活性透明质酸牙膏，其特征在于，所述牙膏中还包括重量百分比的以下物质：聚乙二醇400 5％、糖精钠0.2％、海藻酸钠0.3％、月桂醇硫酸酯钠2％、水合硅石DS100 16.2％、水合硅石DS200 4％、苯甲酸钠0.3％、香精1.1％，余量为水。