CN104622886A - 烟酰胺核糖在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及烟酰胺核糖在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物中的应用。本发明通过非酒精性脂肪性肝炎动物模型，证实了烟酰胺核糖可以降低动物模型的肝脏脂质含量、肝脏炎症及肝纤维化程度，提示烟酰胺核糖可用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物。本发明拓展了烟酰胺核糖的用途，为治疗非酒精性脂肪性肝炎提供了一种新途径，有助于非酒精性脂肪性肝炎的防治和预后。
Description
技术领域
本发明涉及烟酰胺核糖的一种新用途，具体地说，涉及烟酰胺核糖在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物中的应用。
背景技术
烟酰胺核糖英文名为nicotinamide riboside，CAS号1341-23-7，分子式C11H16N2O5。
非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的一种类型，除了可发生于中年、肥胖、抗胰岛素的糖尿病、高脂血症和女性外，还可见于其他许多情况(药物的接触、异常铁沉积、HEF基因的突变、男性和10～15岁的儿童)。最近尚有报道其发生肝硬化的比率达到了16％，也有报道肝移植后NASH复发的情况。
NASH的常见损伤有：脂肪沉积、小叶炎症(典型者伴有多形核白细胞浸润)、肝细胞气球样变、窦周纤维化，可能还有Mallory小体，糖生成核(glycogenated nuclei)也常出现。目前NASH的诊断主要根据临床和病理特点作出，而且尚无临床或组织学标志能判定哪种病人会继续进展到肝病末期。
NASH的发生可能是由环境、遗传、饮食和代谢等因素相互作用的结果，其组织病理学改变可能是由于多种机制所致，它们包括脂肪酸堆积、线粒体功能障碍、自由基的产生、氧应激、脂质过氧化和内毒素介导的细胞因子释放等。
但是目前关于烟酰胺核酸在治疗非酒精性脂肪性肝炎方面的作用还未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供烟酰胺核糖的新用途。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
第一方面，本发明提供了烟酰胺核糖在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物中的应用。
第二方面，本发明提供了烟酰胺核糖在制备药物中的应用，所述的药物用于：
a)降低患有非酒精性脂肪性肝炎的哺乳动物的肝脏脂质含量；
b)减轻患有非酒精性脂肪性肝炎的哺乳动物的肝脏炎症；和/或
c)降低患有非酒精性脂肪性肝炎的哺乳动物的的肝纤维化程度。
作为本发明的一个优选例，所述的哺乳动物是人或小鼠。
本发明优点在于：本发明涉及烟酰胺核糖在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物中的应用。本发明通过非酒精性脂肪性肝炎动物模型，证实了烟酰胺核糖可以降低动物模型的肝脏脂质含量、肝脏炎症及肝纤维化程度，提示烟酰胺核糖可用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物。本发明拓展了烟酰胺核糖的用途。非酒精性脂肪性肝炎的机制目前还不完全清楚，本发明为治疗非酒精性脂肪性肝炎提供了一种新途径，有助于非酒精性脂肪性肝炎的防治和预后。
具体实施方式
下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1
1、方法
动物为8周年龄的雄性C57BL/6小鼠，采用能量比例为60％的高脂肪饮食(北京维通利华动物公司，市售可得)，持续3个月，诱导非酒精性脂肪性肝炎。2个月后，取肝脏切片，做以下检测可确认非酒精性脂肪性肝炎的制备成功：(1)用油红O染色证明肝脏组织内沉积大量脂质；(2)经免疫组化染色可见肝脏内有大量F4/80阳性的细胞(10倍物镜下每个视野超过20个)，即激活的Kupffer细胞(肝脏浸润的巨噬细胞)；(3)Real-time PCR检测可知肝脏内的肿瘤坏死因子(TNF-α)表达明显升高(相对正常饮食动物超过3倍)。结果证明模型制备成功。
然后，将这些小鼠分为两组，一组为对照组(n＝8)，另外一组为给药组(n＝8)。给药组每天腹腔注射烟酰胺核糖(200mg/kg/次，终体积1ml，上午下午各一次)。烟酰胺核糖注射液的配制方式：烟酰胺核糖先溶于二甲亚砜(DMSO)，再溶于去离子水以稀释100倍，DMSO的终浓度为1％。对照组则每天腹腔注射等体积的1％的DMSO，上午下午各一次。给药时间持续1个月。在此期间，饲料仍为高脂饮食。
1个月后，检测肝脏的各项指标，对比对照组和给药组的非酒精性脂肪肝炎病变程度。
2、结果
2.1烟酰胺核糖有效的降低肝脏的脂质含量
检测手段：麻醉小鼠，放血处死后，取肝脏。去离子水冲洗3遍后，剪下重量为1g的肝脏组织，然后使用北京普利莱(APPLYGEN)基因技术有限公司的甘油三酯测定试剂盒和胆固醇测定试剂盒(市售可得)检测。检测过程按照说明书操作。结果如表1所示，给药组的肝脏甘油三酯和总胆固醇含量与对照组相比较，经统计学t检验，有显著意义(P<0.05)。
表1各组肝脏甘油三酯和总胆固醇含量
| 对照组 | 给药组 | |
| 肝脏甘油三酯含量(mg/g组织) | 32.9±4.1 | 25.7±3.2(P<0.05) |
| 肝脏总胆固醇含量(mg/g组织) | 1.6±0.28 | 1.1±0.16(P<0.05) |
2.2烟酰胺核糖有效的降低非酒精性脂肪肝炎的Kupffer炎症细胞数目
检测手段：麻醉小鼠，放血处死后，取肝脏。去离子水冲洗3遍后，剪下黄豆大小的肝脏组织，然后检测肝脏组织中的Kupffer细胞数目。Kupffer细胞数目用F4/80冰冻免疫组化染色方法检测，具体流程简述如下：新鲜肝脏组织立即用OCT包埋剂(德国莱卡公司)包裹，然后用冷冻切片机(德国莱卡)切片，厚度为8μm。裱片后，立即用电吹风吹干。染色前用4％多聚甲醛再固定30分钟。去离子水洗3次，每次5分钟，然后用0.1％的triton-X100(德国Sigma公司，市售可得)打孔。用3％的H2O2灭活内源性过氧化物酶，避光孵育20分钟。再用去离子水洗3次，每次5分钟。用5％的山羊正常血清封闭后，滴加F4/80单克隆抗体(德国Sigma公司，市售可得)37℃孵育2小时。用含有Tween-20的去离子水洗5分钟，3次。然后滴加生物素化的二抗，37℃，40分钟。再用SABC-AP孵育，最后用DAB显色。显微镜放大倍数40倍下观察，计算肝脏Kupffer细胞数目，棕褐色细胞为阳性细胞。结果如表2所示，经统计学t检验，两组肝脏Kupffer细胞数目有显著意义(P<0.05)。
表2各组肝脏组织中的Kupffer细胞数目
| 对照组 | 给药组 | |
| 肝脏Kupffer细胞数目(个/视野) | 52.1±8.1 | 34.1±4.2(P<0.05) |
2.3烟酰胺核糖有效的降低非酒精性脂肪肝炎的纤维化程度
纤维化程度用α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)免疫组化染色检测。α-SMA是肝脏纤维化的重要表现，表达越高，纤维化越严重。α-SMA免疫组化染色与上述F4/80免疫组化染色过程类似，第一抗体更换为α-SMA单克隆抗体(德国Sigma公司，市售可得)即可。显微镜放大倍数40倍下观察，计算肝脏α-SMA的相对染色强度(以对照组为100％)，即可半定量α-SMA在肝脏的表达。结果如表3所示，经统计学t检验，两组肝脏α-SMA的相对染色强度有显著意义(P<0.05)。
表3各组肝脏α-SMA的相对染色强度
| 对照组 | 给药组 | |
| 肝脏α-SMA的相对染色强度(100％) | 100±8.1 | 64.8±6.1(P<0.05) |
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (3)
1.烟酰胺核糖在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物中的应用。
2.烟酰胺核糖在制备药物中的应用，其特征在于，所述的药物用于：
a)降低患有非酒精性脂肪性肝炎的哺乳动物的肝脏脂质含量；
b)减轻患有非酒精性脂肪性肝炎的哺乳动物的肝脏炎症；和/或
c)降低患有非酒精性脂肪性肝炎的哺乳动物的的肝纤维化程度。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的哺乳动物是人或小鼠。
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