CN104582690A - 用于经鼻部施用的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物和用于经鼻部施用所述药物组合物的装置。本发明的目的是提高药物、代谢物和/或其它前述的用于治疗中枢神经系统的疾病和病症的活性材料的效果，以及降低药物的惯常所使用的剂量，以及实现更快速且延长的效果。由相互关联的生物活性物质和作用于鼻粘膜的物质构成的药物组合物以气雾剂的形式填充和储存在彼此分开密封的包装中并且仅在施用所述气雾剂时才聚集。可不复杂地使用的本发明特定用于住院病人的和私人的使用。

Description

用于经鼻部施用的组合物
技术领域
本发明涉及一种用于经鼻部施用的药物组合物，其中物质作用于中枢神经系统，并且涉及物质佐剂，所述物质佐剂作用于鼻腔粘膜的结构并且预定用于对大脑的调节中枢产生积极的影响。
本发明确定用于住院病人使用和私人使用并且同时可不复杂地使用。
背景技术
外部环境中的和生物体的内环境中的许多生物活性分子是有益的并且对于维持器官和组织包括大脑和整个中枢神经系统的生理功能是必要的。这些生物活性分子例如包括大多数药物和许多生化化合物-代谢产物，所述代谢产物在生物体中由于新陈代谢产生。
许多已知的和新的药物和生物技术产品的递送，以及用于治疗CNS(中枢神经系统)并且尤其是用于治疗大脑疾病的不同的代谢物的治疗应用是严重的问题。生物活性分子，包括受调节的物质代谢物，为了渗入到大脑结构中应穿过多个生物膜，其中血脑屏障的络合物至少是可穿透的。
在过去十年已知的科学文献和专利文献中描述了将一些中枢作用的药物从鼻腔递送到大脑中的经鼻部施用法。在Ming Ming Wen(2011)的论文中描述了根据不同的方法将药用物质从鼻腔递送进入大脑中，尤其是粘膜粘附助剂的应用，所述粘膜粘附助剂加强药物与鼻粘膜的接触，以及描述了促渗剂、脂质体、纳米粒子的应用和其它方法(Ming MingWen(2011)Intranasal delivery-physicochemical and therapeutic aspects.International Journal of Pharmaceutics 337,1-24)。
虽然所提出的方法允许小分子的药物渗入到大脑中，但是这些方法对于广谱的药用物质而言并非普遍适用于到大脑中的递送。
在序号为US 2005/0048002 A1的专利申请中描述将药物递送到大脑中的方式方法。作者为了将药物递送到大脑中使用下述细胞，所述细胞载有药物物质进而能够将药物从血液输送到大脑中。在此产生不利的影响：药物的制备过程由将药用物质粉碎成具有大约150纳米至100微米的平均大小的微粒和接下来的将微粒引入到能够渗入大脑的细胞中构成。为此使用白细胞，例如巨噬细胞、单核细胞、粒细胞、中性粒细胞。载有药物的白细胞以鞘内(intracerebrally)、脑内硬膜外给药的方式(intracerebral epidural)引入到末梢血管中。所描述的方式在技术上是复杂的、有侵袭性的并且在临床实践中可受限地应用。
已知的经鼻部引入的药物由于嗅觉系统还有三叉神经的元件的解剖学上的连接从鼻腔到达大脑。尽管虽然嗅觉系统的末梢元件与大脑直接关联，但是将经鼻部引入的药物递送到大脑中的效率严重受限，这尤其是与嗅觉上皮细胞的受限的表面面积相结合，所述嗅觉上皮细胞形成鼻腔粘膜的少于8％的表面面积。
解决将药物递送到大脑中的问题的现代方法是应用一些游离自由基性质的低分子量的物质。已知的是，为了提高止痛药的止痛效果吸入性地应用活性氧自由基，所述止痛药根据传统途径中的一种如口服或者通过注射被引入生物体中(Goldstein,N.,Lewin,T.,Kamensky,A.,Dubinin V.,Baumann,S.,Konstantinova,O.(1996)Exogenous gaseoussuperoxide potentiates the antinociceptive effect of opioid analgesicagents.lnflamm.Res.,5,473-478)。
在专利DE 19514 522中描述了一种用于治疗疼痛的药剂，所述药剂由用于治疗剧痛的止痛药以及氧自由基和/或其转换或分解产物构成。在专利DE 195 14 522中的缺点是受限的疗效。另外的缺点在于受限的临床适用性，所述临床适应性与药用物质的分开的口服应用或者注射应用和经鼻部引入SAR的困难相关联。
在序号为2253461的RU专利中描述了通过药物组合提高药用物质的疗效，其中CNS的功能受到影响，其中包含至少一种物质，所述至少一种物质对CNS有治疗效果并且通过如下方式来区分：经由对鼻腔粘膜的结构和受体，主要是犁鼻器和三叉神经的受体的反射性作用优选神经作用和血管舒张作用，作用为有助于渗透穿过血脑屏障的物质。但是经验显示出：药物效果的提高对于与序号为2253461的RU专利中所描述的药物组合中的不同的生物物质而言非常不同，这使得实际应用变得非常复杂。
在序号为010692的欧亚专利中描述了用于治疗中枢神经系统的疾病和病症的用于经鼻部施用的药剂，其中使用如下混合物，所述混合物包含生物活性物质，所述生物活性物质作用于中枢神经系统，并且包含这样的物质，所述物质作用于鼻粘膜，其中使用氧阴离子自由基和/或氮氧化物的活性产物。尽管有特定的优点，但是缺点在于：所描述的喷雾(见公式的项目14)的施用，所述喷雾由作用于中枢神经系统的生物活性物质的混合物构成并且由如氧阴离子自由基和/或氮氧化物的活性产物那样作用于鼻粘膜的物质构成。根据序号为010692的欧亚专利，喷雾的显著的缺点在于所描述的混合物组分的相互作用的不可控的过程，所述混合物组分降低所使用的药物、代谢物和/或其它前述类型的用于治疗中枢神经系统的病症的活性物质的所期望的效果。这种效果的降低不是施用由所描述的和/或类似的组成成分而构成的混合物制成的喷雾的明显的负面结果，所述喷雾的所分离出的组分不仅作用于不同的受体而且具有所不期望的交互作用。
发明内容
本发明的目的是：提高药物、代谢物和/或其它前述类型的用于治疗中枢神经系统的疾病和病症的活性物质的效果，以及降低药物的惯常所使用的剂量，以及实现更快速且长期的效果。
在实现所述目的时，在经鼻部施用游离自由基物质和生物活性物质的组合的组成成分的情况下实现增强作用，其中在来自分开的腔室中的呈气雾剂的形式的物质聚集时实现氧阴离子自由基(SAR)与氮氧化物NO的活性产物(NO产物)的组合。在所给出的描述中，物质是指一种或多种药用物质、代谢物和/或前述类型的用于治疗CNS的疾病和病症的生物活性物质。佐剂是指单独地或者与其它的活性氧自由基(SAR)和其转换产物或其它的所施用的产物如超氧离子(O2 -)、单线态氧(1O2)、羟基自由基(HO*)、过羟基自由基(HO2 *)、过氧化氢(H2O2)一起使用、单独地或者与氮氧化物源(NO产物)如活性氮氧化物NO的源一起使用，所述活性氮氧化物的源例如是L-精氨酸、单硝酸异山梨酯、硝普盐、季戊四醇四硝酸酯或者甘油四硝酸酯，但是不受限于此。
具体实施方式
下面根据实例来描述本发明。
在本发明中所描述的药物组合物包含生物活性材料，所述生物活性材料一定导致生物活性物质和代谢物的生成，例如出自巴比妥类药物的组中的抗癫痫药、麻醉性和非麻醉性止痛药、多巴胺受体的激动剂的类的物质，以及出自佐剂，所述佐剂包含自由基形式的氧阴离子自由基或者其转换产物(ROS)，例如过氧化氢和药理学上可接受的氮氧化物(NO-产物)的活性产物。
下述实例表明作用于中枢神经系统的生物活性物质与作用于鼻粘膜的物质的共同作用的效果的提高。所述物质分别填充在彼此密封分离的包装中并且这些物质仅在施用时才在包装中聚集。
将效果的提高理解为加速、增强、延长作用持续时间和/或增强治疗效果、降低治疗剂量并且减少副作用。效果提高的指数根据下述公式来计算：
示例1
大鼠的作为运动的总和的自发运动活性的恢复在“户外(offenesFeld)”测试中在僵直状态(Katalepsie)的实验模型中通过一次性腹腔注射(i.p.)氟哌啶醇(0.25mg/kg，德国“Ratiopharm，通益公司”)引起。多巴胺(0.125mg/kg，Polfa S.A.(波兰))在与氧阴离子自由基(SAR)和/或根据本申请的氮氧化物的活性物质(组IV，“组合物-1”)的组合中以50μl的喷雾溶液的形式一次性地经鼻部引入到每个鼻孔中。实验在体重为250±37g的雄性非纯种大白鼠上实施。
表1。包含多巴胺的药物组合物(“组合物-1”)与组成成分“多巴胺/过氧化氢/L-精氨酸”(组IV)和根据序号为010692的欧亚专利的包含多巴胺的药剂(组III)的抗僵硬效果的效果比较。所研究的特征是通过腹腔注射(i.p.)氟哌啶醇所引起的僵直状态的持续时间。
在示例1(表1)中在此所阐明的由佐剂和多巴胺构成的组合物的施用的高效根据公式来表明。根据序号为010692的欧亚申请的药剂的不足的效果可能通过包含在喷雾中的物质的交互作用引起。
示例2
在对具有僵直形式和运动不能-僵直形式的帕金森病的患者的临床观察中，相比于引入根据序号为010692的欧亚申请的鼻腔喷雾的不利的药用形式(表2)的多巴胺，具有多巴胺、SAR和氮氧化物的活性产物(NO活性)的药物组合物的临床优点在其从分开的包装在鼻部聚集时实现。
在治疗开始时所有患者获得已知的治疗。之后“主组1”的患者获得根据本发明的包含多巴胺的药物组合物。“主组2”的患者获得根据序号为010692的欧亚申请的包含多巴胺的喷雾。“主组1和2”中的所有患者获得根据相同的方案的治疗，更确切地说，在10天的过程中一天两次。“控制”组中的患者仅获得已知的治疗。在每个组中有三个患者。单剂量的多巴胺在“主组1和2”中为1.5mg，一次性引入的药物的量为0.25ml。
表2。在具有僵直和运动不能-僵直形式的帕金森病患者中经鼻部施用药物组合物，所述药物组合物由生物活性物质多巴胺和佐剂构成，所述佐剂由SAR和氮氧化物的活性物质构成，在药物组合物以处于单独密封包装中的喷雾的方式分开引入的情况下和在药物组合物以经鼻部引入根据编号为010692的欧亚专利的鼻腔喷雾的药用形式的多巴胺的情况下的临床结果对比。
名称：Visit 1＝治疗开始的日期；Visit 2＝治疗结束的日期[绝对值]
在上文中所描述的观察表明：含多巴胺的药物组合物与在序号为010692的欧亚申请中所描述的喷雾相比在“主组1”的患者中的更高的疗效。
示例3
在大鼠中进行Randall-Selitto疼痛测试时，根据本发明的专利申请的包含止痛药三甲利定的药物组合物的镇痛效果的效果比较。止痛药在1mg/kg的阈值剂量中以50μl的容积以具有佐剂的组合物的喷雾的溶液(“组合物-2”，组III)的形式一次性地经鼻部引入到每个鼻孔中，所述佐剂包含氧阴离子自由基(SAR)和/或氮氧化物的活性产物(NO活性)，或者以根据序号为010692的欧亚申请的喷雾的组成成分(组II)(表3)的形式引入。实验在体重为220±35g的雄性非纯种大白鼠上实施。
表3。经鼻部引入的组成成分(组合物-2)(“三甲利定/过氧化氢/L-精氨酸”)中的生物活性物质、止痛药三甲利定的镇痛效果的增强和延长。
所研究的特征源自大鼠后肢上的临界压力(IKD)的强度和镇痛效果的持续时间。每个组中的动物数量＝10。
从表3中可以看出：药物“组合物-2”(组III)在第五分钟和第240分钟的临床时间点中的施用相对于根据序号为010692的专利的组II显示出增强的镇痛效果。效果的持续时间在此也反映了镇痛效果延长到第240分钟上。
所阐述的药物“组合物-2”的正面效果也适用于下述物质，所述物质在施用的惯常方式中被确定为良好地渗入大脑。在该情况下，在明显减小生物活性物质的剂量时显示出提高的效果(示例4)。
示例4
经鼻部引入的“组合物-3”中的安眠药苯巴比妥的麻醉作用的增强。
表4。药物组合物“苯巴比妥/过氧化氢/L-精氨酸”(组II)中的苯巴比妥相比于经鼻部引入根据序号为010692的苯巴比妥的类似剂量(组III)的结果的麻醉效果。每组中的动物数量＝6。
在此所介绍的实例表明效果提高和药物和代谢物和/或其它类型的用于治疗中枢神经系统的疾病和病症以及用于实现其更快速且延长的效果的生物活性物质的惯常所使用的计量的明显减小。

Claims (8)

1.一种用于在治疗中枢神经系统的疾病和病症时经鼻部施用的药物组合物，以药用形式用于经鼻部施用的所述药物组合物具有作用于所述中枢神经系统的药用物质和作用于鼻粘膜的物质，所述药用物质和物质呈氧阴离子自由基和/或氮氧化物的活性产物的形式，其特征在于，作用于所述中枢神经系统的所述生物活性物质和作用于所述鼻粘膜的所述物质以气雾剂的形式填充和储存在彼此分开的密封包装中并且仅在施用所述气雾剂时才聚集。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，作用于所述鼻粘膜的所述物质具有10-8至10-1Mol/l、优选10-5Mol/l的浓度。
3.根据权利要求1和2所述的药物组合物，其特征在于，作用于所述中枢神经系统的所述药用物质呈喷雾的形式。
4.根据权利要求1至3所述的药物组合物，其特征在于，作用于所述中枢神经系统的所述药用物质和作用于所述鼻粘膜的所述物质呈喷雾的形式。
5.根据权利要求1至4所述的药物组合物，其特征在于，由具有作用于所述鼻粘膜的活性产物、作用于所述中枢神经系统的氮氧化物的源组成的混合物构成的医药物质以10-6至10-1Mol/l的浓度以气雾剂的形式存在于单独密封的包装中。
6.根据权利要求1至5所述的药物组合物，其特征在于，作用于所述中枢神经系统的所述药用物质在与所述氮氧化物的源中的所述活性物质的混合物中以喷雾的形式存在。
7.根据权利要求1至6所述的药物组合物，其特征在于，作用于所述中枢神经系统的所述药用物质在与所述氮氧化物的所述活性物质的混合物中以喷雾的形式存在，并且作用于所述鼻粘膜的所述物质以喷雾的形式存在。
8.根据权利要求1至7所述的药物组合物，其特征在于，作用于所述鼻粘膜的材料以喷雾的形式存在。
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