CN104540513B - 用于治疗与关节疾病相关疼痛的植物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及植物组合物，其包含：(a)0.01wt％至26wt％的山金车提取物；(b)0.01wt％至26wt％的迷迭香提取物；(c)0.01wt％至26wt％的姜提取物；以及(d)0.01wt％至26wt％的乳香提取物。所述植物组合物可用于与可药用载体组合以获得药物组合物，其可用于在患者中治疗由关节疾病(特别是类风湿性关节炎、骨关节炎、纤维肌痛、痛风性关节炎、银屑病关节炎、狼疮和幼年性关节炎)引起的肌肉疼痛、关节炎疼痛和风湿性疼痛。

Description

用于治疗与关节疾病相关疼痛的植物组合物

技术领域

本发明涉及在制药工业中用于获得和制造天然药物的技术，以及更特别地，其涉及用于治疗与关节疾病相关疼痛的植物组合物。

背景技术

根据世界卫生组织(WHO)，认为关节疾病是当今时代导致残疾的主要原因；此外这样的病症正以惊人的速度增长。特别是在美国的情况中，根据2010年由疾病控制和预防中心进行的研究，在这个国家约4800万人患有某种关节疾病，代表在最近的3年内增加了约300万人。不幸的是，由于人口老龄化，估计到2030年，患有某种类型关节疾病的人数将增加约40％，将使得大约6700万人受到影响。

最常见的关节疾病中，人们可发现类风湿性关节炎、骨关节炎、纤维肌痛和痛风性关节炎。这些疾病与疼痛的存在密切相关，导致痛苦和残疾，所述疼痛被认为是所述疾病的导致衰弱的症状。慢性或阵发性疼痛是关节的功能和可动性丧失的主要原因。除了关节疼痛之外，其他症状是受影响关节的炎症和僵硬。

一般而言，关节病况不会致人死亡。然而，认为这些疾病的最大影响发生在人的生活质量中，导致残疾、独立性丧失、社会互动的次数降低、痛苦以及降低患有这种疾病的患者的幸福感。在这方面，在美国，估计与这些疾病相关的直接和间接医疗费用约为每年1280亿美元。

如先前提到的，最重要的关节疾病是类风湿性关节炎；其是慢性、复发性的和全身性的疾病，其主要影响对应于具有重要可动性的四肢动关节。关节炎在女性中比男性中更频繁地发生，比率为3∶1，其中全身性的症状包括不适、发烧和体重减轻。

最近用于减轻由关节疾病引起之疼痛的治疗有一些缺点，例如有限的效果和不期望的副作用的出现。

在用于类风湿性关节炎的常规治疗的情况下，目的是以最早且最有效的可能方式治疗患者，同时具有最低的毒性。对受骨关节炎影响的人进行类似的一些治疗，但与类风湿性关节炎相比，这种疾病具有更长的发展时间。为做到这一点，使用所谓的疾病修饰药物(DMARD)，例如金盐、合成抗疟药、或者免疫恢复剂或免疫抑制剂和抗肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂，白介素(IL生物制品)。然而，使用这些药物也引起患者的不良副作用，或者是过于昂贵。例如，金盐引起皮炎和口炎，另外他们还具有金属味；而抗疟药引起的皮肤糜烂(erosión cutánea)、白细胞减少症、外周神经病变以及其他不良作用。

另一方面，使用生物制剂(例如嵌合单克隆抗体和重组融合蛋白)来提高抗炎细胞因子的产生或抑制促炎性细胞因子，生物制剂具有非常好的活性和低毒性；然而，其主要缺点在于他们具有显著高的费用。

简而言之，虽然对关节疾病(特别是类风湿性关节炎)的理解和治疗已经有显著进步，但无法预期在不远的将来治愈这些疾病，因此患者将持续遭受这些疾病的影响，其中疼痛是主要的症状。

从以上所述，目前有对于有效地帮助治疗关节炎的替代药物的持续研究，例如使用包含多种植物物种之提取物的植物药或药物作为其组分。

由于其组分，已经用于缓解多种类型疼痛的那些植物物种中，可提及山金车(Arnica montana)、迷迭香(Rosmarinus officinalis)、姜(Zingiber officinale)和乳香(Boswellia serrata)。

山金车属植物是属于菊科(Compositae)的多年生草本植物。山金车可用于缓解所有种类的挫伤和青肿以及肌肉和风湿性疼痛，以及其他用途。这种植物具有中等毒性，所以其使用只建议以外用方式。其化学组分中，可以提及：黄酮类化合物(黄芪甲苷、异槲皮苷和槲皮素-3-葡萄糖-半乳糖醛酸)；胡萝卜素(玉米黄质)；精油(咖啡酸、绿原酸、百里酚、florol、聚乙炔化合物、山金车二醇(arnidiol)、款冬二醇(faradiol)、teraxasterol)，不挥发油(棕榈酸、油酸和月桂酸的甘油酯)，树脂(含有金雀花碱和没食子酸)，生物碱类(山金车苦素(arnicina))，乙炔衍生物(甜菜碱和胆碱)，山金车内酯A和倍半萜内酯(堆心菊素和双氢堆心菊素)，以及其他化合物。

所述化合物中，黄酮类化合物发挥抗痉挛和降血压性能。类胡萝卜素和锰提供抗神经痛、抗风湿、抗炎和抗瘀斑(anti equimótica)作用。而精油具有抗菌、神经镇静的结果。已知的是倍半萜内酯具有抗炎作用，尤其是具有α-亚甲基--内酯结构的那些。这些物质的生物学作用是由免疫过程介导。这些物质中最有活性的是堆心菊素，正是因为堆心菊素才使用山金车用于疼痛和炎症。

另一方面，现有技术已经报道，迷迭香表现出镇痛特性，针对偏头痛和头痛；肌肉、背部、臀部和骨疼痛，青肿，风湿病和关节炎发挥作用，迷迭香已经被用作抗痉挛剂，并具有愈合特性，以及其他性质。迷迭香在其化学成分中存在：黄酮类化合物(橙皮苷(hesperidósido)、cirsimarina、香叶木苷、芹菜素(apigenina)、木犀草素)，二萜衍生物(迷迭二酚(rosmaridifenol)、鼠尾草酚、鼠尾草酸(á cido carnsólico)、迷迭香酚(rosmanol)、迭香双醛(rosmadial)、乌索酸和香树素)、精油(桉树脑、莰烯、樟脑、冰片)，酚酸(迷迭香酸、咖啡酸、绿原酸)，生物碱类(迷迭香碱(rosmaricina))和矿物质(钠、钾、钙、镁、铁、铜、锌和锰)等其他成分。

同样地，一些研究表明，迷迭香酸抑制花生四烯酸的级联机制中的脂氧合酶活性，使得迷迭香的抗炎作用可能是由于前列腺素和白三烯的形成减少以及诱导D-半乳糖胺，因此过氧亚硝酸盐的形成被抑制，这激起所述抗炎作用。

另一方面，姜的活性化合物表现出对前列腺素之生物合成的活性，另外该植物对合成白三烯的花生四烯酸5-脂氧合酶有作用。体外研究已经表明，姜提取物能抑制花生四烯酸的级联反应机制中环氧合酶和脂氧合酶的活性；认为其抗炎作用可能是由于前列腺素和白三烯形成的减少。姜也作为血栓烷合成酶的强抑制剂，提高前列环素的水平并提高E2和F2a前列腺素。姜提取物中存在的组分中，可以提及(6)-姜烯酚，其抑制角叉菜胶诱导的由于环加氧酶活性抑制引起的大鼠爪水肿，而姜辣素(gingerol)对参与炎症过程的前列腺素(如PG2)的生物合成有抑制作用。

最后，乳香具有类似于非甾体类抗炎药(NSAID)的镇痛和抗炎作用。乳香树脂的抗炎作用被归因于存在抑制两种促炎酶(即5-脂氧合酶和人白细胞弹性蛋白酶(HLE))的乳香酸。乳香酸提高流向关节的血流，并恢复被痉挛阻碍的血管的完整性；在由关节炎引起的关节的僵硬、疼痛以及力量降低的情况下，乳香构成适当的治疗。

此外，现有技术中，有公开的组合物在其组分中包含以上提到的任意植物物种，但它们与其他植物组合。例如，美国专利No.5,494,668描述了包含催眠睡茄(Withaniasomnifera)、乳香、姜黄(Curcuma longa)和姜的提取物的组合物，该组合物优选地用于外部施用并且可用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎。

另外，美国专利No.6,534,086公开了用于治疗由关节疾病等病症引起的疼痛和炎症，该组合物由乳香酸和类姜黄色素组成，并且还可含有优选地来自植物来源的其他化合物(例如姜辣素)。

还引用美国专利No.7,923,038，其公开了用于局部施用(aplicación tópica)来治疗关节病症的组合物，该组合物配制成不含醇的水基凝胶，该组合物包含多种草药提取物(包括山金车和乳香)，其在这种特定情况下用于修复腱、韧带和损伤的软组织。

最后，国际申请No.WO2010/068264描述了用于经口施用的包含催眠睡茄、乳香、姜黄和姜之草药提取物的制剂。该制剂用于缓解与环氧合酶、促炎细胞因子或促炎酶病症(包括类风湿性关节炎和骨关节炎)相关的症状。

如可以观察到的，在现有技术中有用于治疗关节疾病和与其相关症状的多种草药制剂。然而，没有一个所述制备公开或表明如本发明的协同组合物用于治疗与关节疾病相关的肌肉疼痛、关节炎疼痛和风湿性疼痛，该组合物是有效且便宜的，并且没有与那些对抗疗法的药物相关的不良副作用。

发明目的

考虑到现有技术的缺点，本发明的一个目的是提供一种高效的植物组合物，以显著降低与关节疾病相关的疼痛，特别是患有这些疾病的患者的肌肉疼痛、关节炎疼痛和风湿性疼痛。

本发明的另一个目的是提供安全且有效的药物组合物，其包含植物组合物和可药用载体，所述药物组合物是局部施用的。

本发明的又一个目的是包含植物组合物和可药用载体的药物组合物通过施用安全且有效的治疗量的所述药物组合物用于显著降低患有关节疾病之患者的与所述疾病相关疼痛的用途。

本发明的又一个目的是提供包含植物组合物和可药用载体的药物组合物，所述药物组合物没有副作用。

本发明的又一个目的是提供包含植物组合物和可药用载体的药物组合物，其制备方法与用于降低与关节疾病相关之疼痛的传统对抗疗法的药物相比节约了费用。

发明概述

为此，已经开发出一种植物组合物，其包含：(a)山金车的提取物；(b)迷迭香的提取物；(c)姜的提取物；和(d)乳香的提取物。在本发明的一个优选实施方案中，所述植物组合的物包含：

(a)按重量计为总重量的0.01％至26％的山金车提取物，

(b)按重量计为总重量的0.01％至26％的迷迭香提取物；

(c)按重量计为总重量的0.01％至26％的姜提取物；以及

(d)按重量计为总重量的0.01％至26％的乳香提取物。

本发明的另一些方面涉及包含与可药用载体组合的如上所限定之植物组合物的药物组合物，其优选地作为洗剂、乳剂、乳膏或凝胶来局部施用。该组合物用于在患者中治疗由关节疾病引起的肌肉疼痛、关节炎疼痛和风湿性疼痛。

附图简述

被认为是本发明特征的新颖特征特别地记载在所附的权利要求书中。然而，当结合附图阅读时，将从详细的描述来最好地理解本发明的一些实施方案、特征以及目的和优点，其中：

图1是柱状图，其中举例说明了降低具有关节疾病的两组患者之疼痛的结果，其中一组用仅含有两种植物提取物的植物组合物治疗并且另一组用本发明的药物组合物治疗。

本发明的优选实施方案的详述

如在本发明的背景技术部分中所描述的，在世界上，有大量的患者患有使他们残疾的关节疾病，使得他们不能继续他们的工作活动，甚至不能进行他们日常生活的正常活动，使他们的生活质量恶化。

虽然目前在传统的或对抗疗法的医学中有数种药物用于治疗由关节疾病引起的疼痛，但它们不显著减轻疼痛；此外所述药物是昂贵的并且具有严重的副作用。

由于以上的原因，已经开发了当用于治疗来减轻与关节疾病相关的肌肉疼痛、关节炎疼痛和风湿性疼痛时，具有协同作用的植物组合物，因为所述植物组合物提供了镇痛作用，允许患者有效的减轻疼痛。这种植物组合物使用山金车、迷迭香、姜和乳香的提取物开发而成。

另外，开发了包含所述植物组合物和可药用载体的药物组合物，其局部施用至患有由关节疾病引起之疼痛的患者。此外，公开了治疗有效量的所述药物组合物用于显著减轻由关节疾病引起的疼痛的用途。应当理解的是，如本文所述的“治疗有效量”指实现所选结果所必需的量。

值得一提的是，虽然公开了本发明的植物组合物的多种优选实施方案，但本发明的范围不应当限制于这些公开的实施方案或实施例；因为它们可以显著变化而不脱离本发明中要求保护的发明构思。

在这种情况下，公开了可用于治疗肌肉疼痛、关节炎疼痛和风湿性疼痛的本发明的一个特定具体实施方案，其包含

(a)按重量计为总重量的0.01％至26％的山金车提取物；

(b)按重量计为总重量的0.01％至26％的迷迭香提取物；

(c)按重量计为总重量的0.01％至26％的姜提取物；以及

(d)按重量计为总重量的0.01％至26％的乳香提取物。

在本发明的一个优选实施方案中，所述植物组合物包含：

(a)按重量计为总重量的0.01％至15％的山金车提取物；

(b)按重量计为总重量的0.01％至15％的迷迭香提取物；

(c)按重量计为总重量的0.01％至15％的姜提取物；以及

(d)按重量计为总重量的0.01％至15％的乳香提取物。

更优选地，本发明的植物组合物包含：

(a)按重量计为总重量的8％至12％的山金车提取物；

(b)按重量计为总重量的8％至12％的迷迭香提取物；

(c)按重量计为总重量的8％至12％的姜提取物；以及

(d)按重量计为总重量的8％至12％的乳香提取物。

关于物种山金车，值得一提的是，花是获得提取物的该植物的有用部分；至于植物迷迭香，有用部分是切碎后的整株植物；而用于获得姜提取物的植物的有用部分是根或根茎；并且在乳香的情况下，使用从树皮提取的树脂。

本发明的植物组合物的这四个物种的提取物选自：醇提取物、水提取物或水-醇提取物。在本发明的一个具体实施例中，优选使用水-醇提取物，也就是说，它们是从水和醇的混合物制备的，其中所述提取物通过现有技术中公知的数种方法获得。

另一方面，如以上所提到的，为了将先前限定的植物组合物施用至患者，提供了包含治疗有效量的与可药用载体组合的所述植物组合物的药物组合物，所述药物组合物优选地局部施用。

所述药物组合物配制成选自洗剂、乳剂、乳膏或凝胶的形式，更优选地是配制成洗剂。

因此，将本发明的药物组合物与可药用载体组合允许制备这样的药物组合物，其可用于治疗由哺乳动物(特别是人)的关节疾病引起的肌肉疼痛、关节炎疼痛和风湿性疼痛，所述关节疾病是类风湿性关节炎、骨关节炎、纤维肌痛、痛风性关节炎、银屑病关节炎、狼疮和幼年性关节炎。

所述药物组合物提供镇痛和抗炎作用，另外，其还允许减轻关节的功能障碍，改进关节可动性，并且功能障碍这个方面特征性地存在于具有关节疾病的人中。

如先前所述，药物组合物用于具有关节疾病的患者，其中所述治疗包括向患者(优选局部地)施用治疗有效量药物组合物，其包含如上所限定的本发明的植物组合物。在这里，可使用所述组合物的那些关节疾病是先前提到的那些。

通过以下所述的实施例，用于治疗肌肉疼痛、关节炎疼痛和风湿性疼痛的植物组合物以及用所述植物组合物制备的药物组合物将变得更加清楚，所述实施例仅用于举例说明的目的，但他们不限制本发明，所述实施例如下：

实施例1

制备药物形式为洗剂的植物组合物：

进行山金车、迷迭香、姜和乳香之提取物的鉴别和称重。称重后的提取物通过80微米的不锈钢筛网过滤并放置在足够容量的不锈钢罐中。随后，添加水和醇，以及除了草药本身之外，还添加可药用载体；罐内容物通过搅拌器-螺旋桨系统在600rpm搅拌20分钟。

一旦时间结束，使溶液静置5分钟以最终获得具体化本发明之植物组合物的洗剂。

实施例2

临床试验

在位于墨西哥城的风湿疾病中心用两个平行组进行随机双盲研究。为了该试验，总共包括了100个已经诊断为在手中具有类风湿性关节炎的人，其中52位为男性，48位为女性。对这100个人进行临床研究以观察与仅含有两种草药提取物的植物组合物相比，使用洗剂剂型的本发明药物组合物的作用和益处。

使用0至10的水平视觉模拟评分(escala visual análoga，EVA)在治疗的起始、期间和之后测量疼痛。

临床试验的主要入选标准为：患者年龄在45至75岁，男性或女性，患者被诊断为手中的类风湿性关节炎，并且在上一段提到的水平EVA评分中大于5。

排除标准主要是患者有炎性疾病而不是类风湿性关节炎以及直到进入试验前的两个月中注射甾类的那些人。

此外，将没有参加对照或者自己决定放弃治疗的那些患者从试验中除去。

向每个组随机分配50名患者。第一组(实施例E2A)的每个患者收到一个65ml的容器，其具有包含山金车提取物和迷迭香提取物的植物组合物的洗剂，并且用赋形剂补足到100ml。另一方面，第二组(实施例E2B)的每个患者收到一个65ml的容器，其具有本发明植物组合物的洗剂，如实施例1所述将所述植物组合物制备成洗剂。

在这两种情况中，洗剂每天局部施用4次(每6小时一次)，持续90天。所有的患者100％的完成了治疗。

在图1中可看出，在开始治疗的时间，两组中的患者在EVA评分上具有类似的疼痛(E2A为7.48，E2B为7.44)。在第30天，可能观察到患者之疼痛减轻中的显著差异，所述减轻在组E2B中使用药剂的患者中较大。当治疗结束时，这个差异变得更大。发现在90天的治疗后，组E2A的患者疼痛减轻(EVA上的值为4.54)，组E2B的患者中疼痛减轻更显著(EVA上的值为2.38)。也就是说，使用具有两种植物提取物的植物组合物(E2A)，在疼痛上有大约39％的减轻，而使用本发明的植物组合物(E2B)，患者的疼痛减轻大约68％。根据这些，显示了当在植物组合物中使用组合的山金车、迷迭香、姜和乳香之提取物时，获得了协同效应；当所述植物组合物用于减轻与关节疾病相关的肌肉疼痛、关节炎疼痛和风湿性疼痛时，显示出更好的结果。这些结果还没有被本领域技术人员通过显而易见的方式推论出来，因为虽然使用含有山金车和迷迭香之提取物的组合物的患者具有疼痛的减轻，添加姜和乳香的提取物，对疼痛减轻的作用更加明显，受影响的关节之炎症也有减轻，其还导致关节僵硬的减轻。

重要的是还注意到，由使用本发明药物组合物引起的不良作用是最小的或不存在，特别是当与由NSAID引起的副作用相比时。

另一方面，显而易见的考虑到本发明的实施方案中描述的药物组合物物与对抗疗法的药物相比在关节疾病的治疗中具有更低的费用。

根据以上所述，将观察到本发明的用于治疗肌肉疼痛、关节炎疼痛和风湿性疼痛的植物组合物，以及用其制备的药物组合物已经设想用于协助治疗关节疾病以及更具体的关节炎；所述组合物以非常有效的方式帮助改善患者的功能障碍。重要的是提到本发明的药物组合物可以包含多种修改，例如形成所述药物组合物的四种基本物种的浓度，以及待施用至患者的药物制剂的浓度等修改。

虽然以上描述中已经参考本发明的某些实施方案，但是应当强调的是，不脱离本发明的范围对所述实施方案进行多种修改是可能的。因此，除了由现有技术和所附权利要求书，本发明不应该受限制。

Claims (10)

1.一种用于治疗与关节疾病相关的疼痛的植物组合物，其特征在于所述植物组合物由以下组成：

a)0.01％至15％的山金车提取物；

b)0.01％至15％的迷迭香提取物；

c)0.01％至15％的姜提取物；以及

d)0.01％至15％的乳香提取物；

其中所述百分比是所述植物组合物总重量的重量百分比浓度；并且各植物的所述提取物是水-醇提取物。

2.根据权利要求1所述的植物组合物，其特征在于所述植物组合物由以下组成：

a)8％至12％的山金车提取物；

b)8％至12％的迷迭香提取物；

c)8％至12％的姜提取物；以及

d)8％至12％的乳香提取物；

其中所述百分比是所述植物组合物总重量的重量百分比浓度。

3.一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1所述的植物组合物以及可药用载体。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物配制成用于局部施用。

5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物配制成洗剂、乳剂、乳膏或凝胶的形式。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述组合物配制成洗剂。

7.如权利要求1中所限定的植物组合物以及可药用载体用于制备用于在患者中治疗肌肉疼痛、关节炎疼痛和风湿性疼痛的药物组合物的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其中所述肌肉疼痛、关节炎疼痛和风湿性疼痛由关节疾病引起。

9.根据权利要求8所述的用途，其中所述关节疾病是类风湿性关节炎、骨关节炎、纤维肌痛、痛风性关节炎、银屑病关节炎、狼疮和幼年性关节炎。

10.根据权利要求9所述的用途，其中所述关节疾病是类风湿性关节炎。