CN104540503A - 包括二倍半萜的组合物及其作为抗生素佐剂和抗真菌剂佐剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包括至少二倍半萜的组合物，其用作药剂如抗生素或抗真菌剂。此外，本发明涉及至少二倍半萜在用于增强、辅助和/或提高抗生素的抑菌活性和/或杀菌活性或者抗真菌化合物的杀真菌活性中的用途。

Description

包括二倍半萜的组合物及其作为抗生素佐剂和抗真菌剂佐剂的用途
技术领域
本发明涉及包括至少二倍半萜(sesterterpene)的组合物，其用作药剂如抗生素(antibiotic)或抗真菌剂(antifungal)。此外，本发明涉及至少二倍半萜在用于增强、辅助和/或提高抗生素的抑菌活性和/或杀菌活性或者抗真菌化合物的杀真菌活性中的用途。
背景技术
已知即使短时间内使用抗菌或杀真菌活性的药物也可引起对身体的不利影响。例如，抗生素可显著降低肠道菌群，由此引起其改变，存在产生抗生素相关的腹泻的风险。此外，抗生素和抗真菌剂可引起过敏反应、在身体某些部位的毒性或通过与其它药物的相互作用引起的不耐受。最后，长期使用抗生素或抗真菌剂可增加例如病原菌本身的抗生素抗性的风险。该缺点也可能由于持续使用具有杀真菌活性的药物而产生。其发生的原因是细菌突变为更具抗性的菌株，诸如金黄色葡萄球菌MRSA(Staphylococcus aureusMRSA)(甲氧西林抗性)等。
因此，本领域所有专业人员通常认同减少药物的使用，特别是抗生素和/或抗真菌剂的使用。具体地，将期望减少患者给药的抗生素量，从而使不利影响最小化，同时，避免这些物质的滥用，防止抗生素抗性增强的风险。还应一直避免具有杀真菌活性的药物的滥用，从而防止这些物质的副作用以及主要的抗性现象。
因此，需要有具有抑菌和/或杀菌和/或杀真菌活性的天然物质，避免上述副作用，可用于代替目前现有技术中使用的抗生素或抗真菌剂或者用作抗生素或抗真菌剂的替代物；或者其可与减少量的抗生素或抗真菌剂一起使用。
由此能够减少抗生素或抗真菌剂滥用以及因此相关的抗性风险。
特别地，需要以减少的浓度或者可选地以各特定商购可得的抗生素或抗真菌剂的规定/推荐的浓度相等的浓度使用现有的抗生素和抗真菌剂，增强它们的抑菌活性和/或杀菌活性，或者增强商购可得的抗真菌剂的杀真菌活性，从而减少不利影响。
发明内容
申请人进行了深入的研究活动，其中，从属于萜类化学家族的大量化合物和天然提取物、一些特定的选定的化合物或其混合物/组合物出发进行选择。特别地，由于属于二倍半萜(倍半萜类-C25(sesterpenes-C25))和三萜家族的化合物和提取物能够解决上述需要，所以申请人选择了这些化合物组。
本发明的目的为，从包括蛇孢菌素A(Ophiobolin A)、蛇孢菌素B、3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸(gascardic acid)和二十五烷醇(ceroplastol)的组或者可选地由它们组成的组选择二倍半萜类，用作治疗革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌和/或真菌的药剂。
本发明的目的为，从包括蛇孢菌素A、蛇孢菌素B、3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和二十五烷醇的组或者可选地由它们组成的组选择二倍半萜类，用作用于治疗革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌或由其引起的感染的抗生素佐剂(用于增强和/或辅助和/或提高商购可得的抗生素的抑菌活性和/或杀菌活性)；或者用作用于治疗真菌或由其引起的感染的抗真菌剂佐剂(用于增强和/或辅助和/或提高商购可得的抗真菌剂的杀真菌活性)。
在优选的实施方案中，所述二倍半萜与抗生素或抗真菌剂组合给药(同时给药)。该同时给药通过单独给药包括所述二倍半萜和所述已知抗生素或抗真菌剂的组合物来进行。可选地，所述同时给药通过给药两种组合物(前组合物包括所述二倍半萜，且后组合物包括所述已知抗生素或抗真菌剂)来进行。
可选地，所述二倍半萜和所述已知抗生素或抗真菌剂不同时给药而在相互不同的时间相继给药(单独且非并行给药)，例如所述二倍半萜和所述抗生素或抗真菌剂的给药可在1至60分钟内、优选5至30分钟内的范围内发生。
本发明的目的为用作药剂的组合物，其包括至少二倍半萜或可选地由至少二倍半萜组成，所述二倍半萜选自包括下述的组或由下述组成的组：蛇孢菌素A、蛇孢菌素B、3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和二十五烷醇，所述组合物用于治疗革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌和/或真菌或由它们引起的感染。
本发明的目的为组合物，其包括与商购可得的抗生素组合来用作所述抗生素的佐剂的至少二倍半萜或可选地由与商购可得的抗生素组合来用作所述抗生素的佐剂的至少二倍半萜组成，所述二倍半萜选自包括下述的组或由下述组成的组：蛇孢菌素A、蛇孢菌素B、3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和二十五烷醇，所述组合物用于增强和/或辅助和/或提高所述抗生素的抑菌活性和/或杀菌活性，从而减少其使用剂量和/或推荐剂量。
本发明的目的为组合物，其包括与商购可得的抗真菌剂来用作所述抗真菌剂的佐剂的至少二倍半萜或可选地由与商购可得的抗真菌剂来用作所述抗真菌剂的佐剂的至少二倍半萜组成，所述二倍半萜选自包括下述的组或由下述组成的组：蛇孢菌素A、蛇孢菌素B、3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和二十五烷醇，所述组合物用于增强和/或辅助和/或提高所述抗真菌剂的活性，从而减少其使用剂量和/或推荐剂量。
本发明的优选形式从下列详细描述中将是明显的。
在深入研究活动之后，申请人发现选自包括蛇孢菌素A、蛇孢菌素B、3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和二十五烷醇的组或者可选地由蛇孢菌素A、蛇孢菌素B、3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和二十五烷醇组成的组的二倍半萜类(倍半萜类C25)具有抑菌和/或杀菌和/或杀真菌活性，使得它们在治疗革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌和/或真菌中用作药剂，或者可选地用作抗生素佐剂和抗真菌剂佐剂。
如下所述，所使用的二倍半萜类优选以天然提取物的形式获得。所使用的二倍半萜类选自包括蛇孢菌素A、蛇孢菌素B、3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和二十五烷醇的组或者可选地由蛇孢菌素A、蛇孢菌素B、3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和二十五烷醇组成的组。二倍半萜类源自香叶基法尼醇焦磷酸酯(geranylfarnesolpyrophosphate)且包含25个碳原子(C25)。二倍半萜类(sesterterpenoid)结构已报道于Wang L等，Nat prod Rep 2013,30,455；Leung PC等，J Biol Chem 1984,259,2742-7)。在优选的实施方案中，蛇孢菌素A C25H36O4具有CAS 4611056，蛇孢菌素B C25H36O4具有CAS 5601741，和二十五烷醇C25H40O具有CAS18674-12-9。
二倍半萜类在体内为非毒的且良好耐受。有利的是，3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸或其盐或它们的衍生物，没有典型的抗生素和抗真菌剂的副作用，可用于代替抗生素和/或抗真菌剂或者用作抗生素和/或抗真菌剂的替代物。
在本发明的组合物中，在上述提及的那些中，3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸或另外的二倍半萜(或其盐或其衍生物)可与10至80％、优选25至75％或甚至更优选30至50％的减少剂量的所述已知的抗生素或抗真菌剂一起使用，这是由于上述引用的3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和二倍半萜类，特别是3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸，已显示能够增强和/或辅助和/或提高抗生素的抑菌活性和/或杀菌活性或效力，或者抗真菌剂的杀真菌活性或效力。
本发明的目的为药物组合物或增补产品，其包括下述或者可选地由下述组成：3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和/或其盐或其衍生物，用于治疗革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌和/或真菌。
在优选的实施方案中，所述组合物包括下述或者可选地由下述组成：3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和选自蛇孢菌素A、蛇孢菌素B和二十五烷醇的至少二倍半萜，用于治疗革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌和/或真菌。
本发明的目的为药物组合物或增补产品，其包括下述或者可选地由下述组成：与抗生素药物组合的3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和/或其盐或其衍生物，用于治疗革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌或由其引起的感染。
在优选的实施方案中，所述组合物包括下述或者可选地由下述组成：与抗生素组合的3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和至少选自蛇孢菌素A、蛇孢菌素B和二十五烷醇的二倍半萜，用于治疗革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌或由其引起的感染。
本发明的目的为药物组合物或增补产品，其包括下述或者可选地由下述组成：与抗真菌剂组合的3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和/或其盐或其衍生物，用于治疗真菌或由其引起的感染。
在优选的实施方案中，所述组合物包括下述或者可选地由下述组成：与抗真菌剂组合的3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和至少选自蛇孢菌素A、蛇孢菌素B和二十五烷醇的二倍半萜，用于治疗真菌或由其引起的感染。
具体实施方式
在本发明的背景下，当提及“组合物”时，我们意指包括药物组合物或增补产品，没有限定，而只是为了方便描述。组合物(药物组合物或增补产品)可为固体或液体形式，或者悬浮液或乳液。
以醇提取物或水醇提取物的形式制备二倍半萜类诸如3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸等并用于本组合物中。使用的醇可选自乙醇或丙醇或丁醇或戊醇。水醇溶剂由水和醇以1:10至10:1范围、优选1:5至5:1或1:3至3:1、优选1:2至2:1或1:1的重量比组成；例如，其可包括含有80重量％的水和20重量％的醇，例如90％或80％或70％或60％或50重量％的水和10％或20％或30％或40％或50％重量％的乙醇的水醇提取物。
优选地，醇提取物或水醇提取物具有3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸或蛇孢菌素A或蛇孢菌素B或二十五烷醇(或它们的盐或其衍生物)，其浓度范围为1至20％，优选3至15％，甚至更优选5至10％。
可选地，3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸或蛇孢菌素A或蛇孢菌素B或二十五烷醇(或它们的盐或其衍生物)以水提物(aqueous extract)的形式以1至20％、优选3至15％、甚至更优选5至10％的浓度存在于组合物中。
3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸从下列物质中提取，所述物质选自诃子属(Teminalia)、伏氏楝(Melia volkensii)、嗜酸节格孢(Scytalidium acidophilum)、异旋孢腔菌(Cochlibolus heterostropus)和牡蛎舟形藻(Haslea ostrearia)；优选诃子属，来自使君子科(Combretaceae)的树木。
可用于本发明的诃子属的物种选自包括下述，或者可选地由下述组成的组：毛榄仁(Terminalia alata(T.elliptica、T.tomentosa))、南洋榄仁(Terminaliaarborea(T.citrina))、南方榄仁(Terminalia australis-Palo amarillo)、毗黎勒(Terminalia bellirica(Myrobalanus bellirica))、巴拉斯榄仁(Terminalia brassii)、Terminalia brownii、马尼拉榄仁(Terminalia calamansanai)、诃子(Terminaliachebula(T.reticulata))、柠檬绿榄仁(Terminalia citrina)、可食榄仁(Terminaliaedulis(T.microcarpa))、费氏榄仁(Terminalia ferdinandiana)、粉叶榄仁(Terminalia glaucifolia)、科特迪瓦榄仁(Terminalia ivorensis)、长圆榄仁(Terminalia oblongata)、新柏尔榄仁(Terminalia schimperiana)、四蕊榄仁(Terminalia tetrandra)、鸟榄仁(Terminalia volucris)。
诃子属以压碎的、剥落的或磨碎的材料如树皮或树叶的形式使用。3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸还可从藻类或真菌中提取，例如从属于马拉色菌属(Malassezia)的真菌中提取。
二倍半萜类诸如3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸或其盐或其衍生物等的提取通过使用本领域技术人员公知的方法和设备来进行。
例如，可使用通过使用溶剂诸如水或醇或包括水和醇的混合物等在40至100℃范围的温度下的提取。例如可使用蒸汽提取。
当使用水优选蒸馏水作为溶剂时，在7至9范围的pH下、优选在pH8下通过使用碱来进行提取，或在1至4范围的pH下、优选在pH2下通过使用酸来进行。
例如，1Kg干燥的作为压碎的、剥落的或磨碎的材料的诃子属(如科特迪瓦榄仁)，通过将1升选自上述那些的溶剂提取，产生含有3至10％浓度范围的3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸的提取物。
基本上，在提取后，获得含有3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸或其衍生物的乳液或悬浮液，然后蒸发直至得到含有3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸或其衍生物的固体残留物。
在本发明的背景下，“3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸衍生物”意指包括具有与3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸本身、3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸前体相似的化学和/或功能结构的化合物或化学分子或化合物的聚集体，诸如香叶基焦磷酸酯或香叶基法尼醇焦磷酸酯，或其代谢物等。
“3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸盐”意指源自3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸的具有一价、二价或三价阳离子以产生可溶或部分可溶于水或醇或它们的混合物中的化合物的盐。这同样适用于其它上述二倍半萜类。
包括3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸或其盐或它们的衍生物或者可选地由3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸或其盐或它们的衍生物组成的用作药剂的组合物具有抑菌和/或杀菌和/或杀真菌活性。对革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌产生抑菌活性和/或杀菌活性。
优选对下列细菌产生抑菌活性和/或杀菌活性：针对属于下列属的革兰氏阳性菌：葡萄球菌属(Staphylococcus)，优选物种金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌罗斯亚种(Staphylococcus aureus subsp.rosen)和表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)；针对属于假单胞菌属(Pseudomonas)的细菌，优选种绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)；针对属于物种大肠杆菌(Escherichiacoli)的革兰氏阴性菌；针对属于属芽孢杆菌属(Bacillus)的革兰氏阳性菌，优选物种蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)；针对属于普通变形杆菌(Proteusvulgaris)物种、军团杆菌属(Legionella)、沙门氏菌属(Salmonella)、单核细胞增多性李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus fecalis)、海氏肠球菌(Enterococcus hirae)、克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumonia)的细菌。
申请人成功试验了针对下述的抑菌活性和/或杀菌活性：金黄色葡萄球菌罗斯亚种，ATCC 25923；表皮葡萄球菌，ATCC 12228和ATCC 35984；蜡样芽孢杆菌，ATCC 14579；普通变形杆菌，ATCC 29906；军团杆菌属ATCC33152；大肠杆菌ATCC 25922、ATCC 35218、ATCC 8739、ATCC 11229和ATCC13706；沙门氏菌属，ATCC 14028；单核细胞增多性李斯特氏菌，ATCC 15313；艰难梭菌，ATCC 43255；化脓链球菌，ATCC 19615；粪肠球菌，ATCC 29212；海氏肠球菌，ATCC 10541；克雷伯氏肺炎菌，ATCC 13883；绿脓杆菌，ATCC9027和ATCC 27853。
优选对下列真菌产生抗菌活性：针对属于曲霉属(Aspergillus)的真菌，优选种黑曲霉(Aspergillus niger)、杂色曲霉(Aspergillus versicolor)和棒曲霉(Aspergillus clavatus)；针对白色念珠菌(Candida albicans)；针对属于木霉属(Trichoderma)的真菌，优选针对物种绿色木霉(Trichoderma viride)和渐绿木酶(Trichoderma viridescens)；针对属于下列的真菌：物种绳状青霉(Penicilliumfunicolosum)、球毛壳菌(Chaetoimium globosum)、红色镰刀菌(Fusariumrubrum)、尖孢镰刀菌(Fusarium oxysporum)、腐皮镰刀菌(Fusarium solani)、发酵侧茁霉(Pullularia fermantans)和根霉菌属未知物种(Rhizopus spp.)。
申请人成功试验了针对下述的杀真菌活性：黑曲霉，ATCC 16404；杂色曲霉，ATCC 11730，棒曲霉，ATCC 1007；绿色木霉，ATCC 28020；绳状青霉，ATCC 9644；球毛壳菌，ATCC 16021；红色镰刀菌，ATCC 42690；尖孢镰刀菌，ATCC 7601；腐皮镰刀菌，ATCC 36031；发酵侧茁霉，ATCC12537和根霉菌属未知物种，ATCC 34612。
在优选的实施方案中，所述组合物包括至少二倍半萜或者可选地由至少二倍半萜组成，所述二倍半萜选自包括下述的组或者可选地由下述组成的组：与桦木酸(betulinic acid)(三萜)或其盐或它们的衍生物组合的蛇孢菌素A、蛇孢菌素B、3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和二十五烷醇，用于治疗革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌和/或真菌，或者可选地用作抗生素佐剂或抗真菌剂佐剂。
本发明的目的为一种药物组合物或增补产品，其包括下述或者可选地由下述组成：与桦木酸或其盐或它们的衍生物组合的3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和/或其盐或它们的衍生物，用于治疗革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌和/或真菌。
本发明的目的为一种药物组合物或增补产品，其包括下述或者可选地由下述组成：与桦木酸或其盐或它们的衍生物组合的3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和/或其盐或它们的衍生物，与抗生素药物组合，用于治疗革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌。
本发明的目的为一种药物组合物或增补产品，其包括下述或者可选地由下述组成：与桦木酸或其盐或它们的衍生物组合的3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和/或其盐或它们的衍生物，与抗真菌剂组合，用于治疗真菌。
优选地，所述3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和桦木酸或它们的衍生物以1:5至5:1范围的重量或体积比存在于所述组合物中，优选1:3至3:1的重量或体积比，例如1:1，以重量或体积计。
以醇提取物或水醇提取物的形式制备桦木酸并用于本组合物中。使用的醇可选自乙醇或丙醇或丁醇或戊醇。
水醇溶剂由水和醇以1:10至10:1、优选1:5至5:1或1:3至3:1、优选1:2至2:1或1:1范围的重量比组成；例如，其可包括含有80重量％的水和20重量％的醇，例如90％或80％或70％或60％或50重量％的水和10％或20％或30％或40％或50％重量％的乙醇的水醇提取物。
优选地，醇提取物或水醇提取物具有1至20％，优选3至15％，甚至更优选5至10％范围内的桦木酸或其衍生物浓度。
可选地，桦木酸或其衍生物以水提物的形式以1至20％、优选3至15％、甚至更优选5至10％范围的浓度存在于组合物中。
桦木酸通过使用本领域技术人员公知的方法和设备从树皮桦(Betulacortex)、垂枝桦(Betula pendula roth)、光果甘草(Glycyrriza glabra)和纸皮桦(Betula papyrifer)中提取。
在另一优选实施方案中，所述组合物包括至少二倍半萜或者可选地由至少二倍半萜组成，所述二倍半萜选自包括下述的组或者可选地由下述组成的组：与五环三萜甾类如无羁萜(friedelin)或其盐或它们的衍生物组合的蛇孢菌素A、蛇孢菌素B、3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和二十五烷醇，用于治疗革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌和/或真菌，或者可选地用作抗生素佐剂或抗真菌剂佐剂。
本发明的目的为一种药物组合物或增补产品，其包括下述或者可选地由下述组成：与无羁萜或其盐或它们的衍生物组合的3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和/或其盐或其衍生物，用于治疗革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌和/或真菌。
本发明的目的为一种药物组合物或增补产品，其包括下述或者可选地由下述组成：与无羁萜或其盐或它们的衍生物组合的3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和/或其盐或它们的衍生物，与抗生素药物组合，用于治疗革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌。
本发明的目的为一种药物组合物或增补产品，其包括下述或者可选地由下述组成：与无羁萜或其盐或它们的衍生物组合的3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和/或其盐或其衍生物，与抗真菌剂药物组合，用于治疗真菌。
优选地，所述3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和所述无羁萜或它们的盐或衍生物以1:5至5:1范围的重量或体积比存在于所述组合物中，优选1:3至3:1的重量或体积比，例如1:1，以重量或体积计。
以醇提取物或水醇提取物的形式制备无羁萜并用于本组合物中。使用的醇可选自乙醇或丙醇或丁醇或戊醇。
水醇溶剂由水和醇以1:10至10:1、优选1:5至5:1或1:3至3:1、优选1:2至2:1或1:1范围的重量比组成；例如，其可包括含有80重量％的水和20重量％的醇，例如90％或80％或70％或60％或50重量％的水和10％或20％或30％或40％或50％重量％的乙醇的水醇提取物。
优选地，醇提取物或水醇提取物具有1至20％，优选3至15％，甚至更优选5至10％范围的无羁萜或其衍生物浓度。
可选地，桦木酸或其盐或它们的衍生物以水提物的形式以1至20％、优选3至15％、甚至更优选5至10％范围的浓度存在于组合物中。
无羁萜优选通过使用本领域技术人员公知的方法和设备从党参(Piloseasiabell)、斯海罗牛罗(Sughero nero)、艾维尼奥德榄仁(Terminaliaavicennioides)和尤金克罗特(Eugenia chloratia)中提取。
在另一优选实施方案中，所述组合物包括至少二倍半萜或者可选地由至少二倍半萜组成，所述二倍半萜选自包括下述的组或者可选地由下述组成的组：与桦木酸或其盐或它们的衍生物和无羁萜或其盐或它们的衍生物组合的蛇孢菌素A、蛇孢菌素B、3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和二十五烷醇，用于治疗革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌和/或真菌，或者可选地用作抗生素佐剂或抗真菌剂佐剂。
本发明的目的为一种药物组合物或增补产品，其包括下述或者可选地由下述组成：与桦木酸或其盐或它们的衍生物和无羁萜或其盐或它们的衍生物组合的3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和/或其盐或其衍生物，用于治疗革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌和/或真菌。
本发明的目的为一种药物组合物或增补产品，其包括下述或者可选地由下述组成：与桦木酸或其盐或它们的衍生物和无羁萜或其盐或它们的衍生物组合的3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和/或其盐或其衍生物，与抗生素药物组合，用于治疗革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌。
本发明的目的为一种药物组合物或增补产品，其包括下述或者可选地由下述组成：与桦木酸或其盐或它们的衍生物和无羁萜或其盐或它们的衍生物组合的3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和/或其盐或它们的衍生物，与抗真菌剂组合，用于治疗真菌。
优选的，所述3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和桦木酸以及所述无羁萜或它们的盐或衍生物以重量或体积计为1:1:1的重量比存在于所述组合物中。
当使用3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸作为抗生素佐剂时，组合物进一步包括抗生素。
有利地，3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸或其盐或它们的衍生物可以10至80％、优选20至60％的减少剂量使用所述抗生素或抗真菌剂，这是由于3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸或其盐或它们的衍生物已显示能够增强和/或辅助和/或提高抗生素的抑菌活性和/或杀菌活性或者抗真菌剂的杀真菌活性。已成功地对下述杀真菌剂试验了本发明组合物的佐剂效果：氟康唑(fluconazole)、异康唑(isoconazole)、咪康唑(miconazole)、酮康唑(ketoconazole)、阿巴芬净(abafungin)(CAS 129639-79-8)、卡泊芬净(caspoungin)、米卡芬净(micaungin)。优选地，所述抗生素选自下述那些。
本发明的目的为一种组合物，其包括3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸或其衍生物和抗生素，或者可选地由3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸或其衍生物和抗生素组成，在治疗革兰氏阳性菌和/或革兰氏阴性菌和/或真菌中用作所述抗生素的佐剂(用于增强、辅助和/或提高抗生素或抗真菌剂的抑菌和/或杀菌和/或杀真菌活性)。
抗生素优选选自包括下述化合物家族的组。
i)青霉素类，也称作“β-内酰胺抗生素类”并用于治疗多种细菌感染。常见的青霉素家族抗生素包括：苄基青霉素(Penicillin G)、阿莫西林(Amox)和氨苄青霉素(Polycillin)。阿莫西林通常与克拉维酸(clavulanic acid)(青霉素酶抑制剂)组合。
ii)四环素类，为一类广谱抗生素，其通过抑制敏感细菌中的蛋白质合成来起作用。四环素包括：多西霉素(Vibramycin.)、米诺环素(Minocin)和四环素(Sumycin.)。
iii)大环内酯类，为一类也称作“聚酮类(polyketide)抗生素”的抗生素。它们通过抑制细菌中的蛋白质合成来起作用，与其它不同抗生素类别类似。大环内酯类通常用于治疗由革兰氏阳性菌(例如，肺炎双球菌(Streptococcuspneumoniae))引起的感染。常用的大环内酯类包括：阿奇霉素(Zithromax)、红霉素(Vancomycin)和克拉霉素(Biaxin)。
iv)复方新诺明(cotrimoxazole)、磺胺类药物(sulfonamides)和甲氧苄氨嘧啶(Trimethoprim)。复方新诺明常用名包括：Bactrim、Septra和Sulfatrim。
v)头孢菌素类(Cephalosporins)是另一类β-内酰胺抗生素，且结构上与青霉素相关。与青霉素相反，头孢菌素类对更广泛的细菌有效。常见的头孢菌素类包括：头孢氨苄(cephalexin)(Keflex)、头孢羟氨苄(cefadroxil)(Duricef)和头孢克肟(cefixime)(Suprax)。
vi)喹诺酮类(Quinolones)对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌有效。常见的喹诺酮类包括：环丙沙星(ciprofloxacin)(Cipro)、左氧氟沙星(levofloxacin)(Levaquin)和莫西沙星(moxifloxacin)(Avelox).
vii)利福霉素类(Rifamycins)，例如利福平(rifampicin)(Rifampicin)、利福布汀(rifabutin)(Mycobutin)和利福喷汀(rifapentine)(Priftin)。
viii)氨基糖甙类(Aminoglycosides)对革兰氏阴性菌有效。常见的氨基糖甙类包括：新霉素(neomycin)(Neosporin)、阿米卡星(amikacin)(Amikin)和妥布霉素(tobramycin)(Tobrex)。
其它常见的抗生素为克林霉素(clindamycin)、氯苯砜(dapsone)、莫匹罗星(mupirocin)、杆菌肽(bacitracin)、氯霉素(chloramphenicol)、达托霉素(daptomycin)。
还可设想用作药剂的本发明组合物存在至少另外选自倍半萜类的化合物，所述倍半萜类选自包括下述的组或可选地由下述组成的组：
(i)线性倍半萜类，所述线性倍半萜类优选选自包括下述的组，或可选地由下述组成的组：法尼基香叶醇、法尼基橙花醇(farnesylnerole)、氟海绵-3(furospongin-3)、ircinin-1；
(ii)单环倍半萜类，所述单环倍半萜类优选选自包括下述的组，或可选地由下述组成的组：单卤化物、脲过氧化物和旋孢菌素A。
(iii)双环倍半萜类，所述双环倍半萜类优选选自包括下述的组，或可选地由下述组成的组：11-epiterpestacin和β-硝基丙酸。
(iv)三环倍半萜类，优选为genepolide。
(v)四环倍半萜类，所述四环倍半萜类优选选自包括下述的组，或可选地由下述组成的组：scalarin和hyrtisin A。
(vi)五环倍半萜类，所述五环倍半萜类优选选自包括下述的组，或可选地由下述组成的组：astellatol-B、hunlactone、普里阿斯诺海绵素(prianosin)-A和普里阿斯诺海绵素-B。
(vii)壬倍半萜类(norsesterpene)，所述壬倍半萜类优选选自包括下述的组，或可选地由下述组成的组：普里阿斯诺海绵素-A和普里阿斯诺海绵素-B。
在一个实施方案中，用作药剂的组合物还可设想存在与3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和/或无羁萜和/或桦木酸组合的至少另一化合物，所述至少另一化合物选自倍半萜类，所述倍半萜类选自包括下述的组或可选地由下述组成的组：蛇孢菌素及它们的衍生物，优选蛇孢菌素A(CAS 4611-05-6)或蛇孢菌素B；海松酸(CAS 127-27-5)及其衍生物香叶基法尼醇(CAS 79577-58-5)及其衍生物；二十五烷醇及其衍生物。本发明还将通过下述实验部分进行描述。
实验部分
1.使用3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚 甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸的抑菌试验
对某些公众可得的病原菌，例如(1)金黄色葡萄球菌–ATCC 25923(190×106UFC/ml)(2)绿脓杆菌–ATCC 15442(305×106UFC/ml)和(3)大肠杆菌–ATCC 25922(300×106UFC/ml)进行了关于称作M3的3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸类组合物的效力的研究。组合物M3根据MIC法试验。
该方法如下进行。依次将上述菌株的培养物在胰蛋白酶大豆琼脂型生长培养基中制备。准备新鲜制备的传代培养物，并培养至得到1×106细胞/ml培养物的估计浓度。评价通过已知波长下吸收的分光光度测量来获得。
抑菌试验通过将细菌培养物置于1cm直径中心孔、含有2cc等份的组合物M3的皮氏培养皿中。接着，将新鲜制备的传代培养物涂板于周围培养基之上。接下来，将皮氏培养皿置于30℃的恒温环境并在24和48小时后检测。
结果表示为各皮氏培养皿上测定的抑菌圈直径(inhibition halo diameter)。直径不包括10mm中心孔。结果，零mm(0mm)直径表示不能检测到的圈。给定的平均值通过考虑各圈的最小值和最大值来获得。
表1示出3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸-类组合物(2cc的0.7％溶液，相当于35mg)对试验的病原菌具有抑菌活性。
MIC法的简要说明
组合物M3已通过评价最低抑菌浓度(Minimum Inhibitory Concentration,MIC)，即抗菌物质(诸如抗生素等)能够抑制细菌生长的最低浓度来试验。MIC通过用抗生素的一系列逐步稀释液体外试验标准细菌浓度来评价。通过稀释法，评价递减浓度下对单一抗生素的细菌抗性，有助于计算能够抑制细菌生长的较低抗生素浓度。细菌浓度与浊度成比例。
试管的准备。准备一系列含有液体增补生长培养基(例如9.9ml每试管)的试管。接下来，得到连续稀释的被检抗生素。出于该目的，将0.1ml抗生素试剂注入第一试管中。接着，混合试管内容物，从第一试管收集0.1ml培养基-抗生素并注入第二试管中。现在，在再次混合第二试管内容物后，从第二试管收集0.1ml培养基-抗生素并注入第三试管中。如此直至最后一个试管。在此阶段，得到具有递减的抗生素浓度(小数(decimals))的一系列试管.
接种。现在，被检接种物必须接种(seeded)。从在37℃下生长24小时的细菌培养物开始制备接种物。接种必须以每试管持续量(sustained amount)的接种物进行。接种物中的细菌浓度约1×106细胞/ml。
温育和读取。将接种的试管于37℃下温育24小时。在该时期后，评价各试管中的浊度，证实细菌培养物生长。较高浊度的试管为抗生素浓度较低的那些。培养基浊度在较高抗生素浓度下降低。
2.使用3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚 甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和抗生素的抑菌试验。
根据上述MIC法，进行试验，其中一起使用组合物M5和组合物M5+M3测试病原菌(1)金黄色葡萄球菌ATCC 25923(2)绿脓杆菌ATCC 15442和(3)大肠杆菌ATCC 25922。
组合物M5由2cc的[阿莫西林+克拉维酸]溶液1000mg(阿莫西林875mg，克拉维酸125mg)组成，试验A。
组合物M5+M3由1cc的上述[阿莫西林+克拉维酸]溶液，和1cc的3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸溶液(0,7％，相当于35mg)组成，试验B。
表2证实了包括3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸的组合物能够增强抗生素效力和建立与抗生素的协同作用。结果证实，3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸允许使用的抗生素量减少而获得相同的效力。有利地，抗生素浓度可减少1/3至2/3。有利地，在许多广谱抗生素的情况中，抗生素浓度可减少约50％。
表1
病原菌 抑菌圈(Halo)，以“mm”计
(1)金黄色葡萄球菌ATCC 25923 8
(2)绿脓杆菌ATCC 15442 6
(3)大肠杆菌ATCC 25922 6
表2
真菌试验
进行关于本发明组合物对某些真菌的效力的研究。根据MIC法试验组合物。在此报告所用的方法学。
1)试验准备
被检真菌菌株如下：i)黑曲霉，ATCC 16404；ii)绿色木霉，ATCC 28020；iii)绳状青霉(Penicillium funiculosum)ATCC 9644和iv)球毛壳霉(Chaetomium globosum),ATCC 16021.
对于各菌株，依次在液体营养培养基如SABORAUD DEXEROSE AGAR中制备培养物。
建立新鲜制备的继代培养，并温育至得到10细胞/ml的估计浓度。该估计通过分光光度测量530nm下的吸光度而得到。
抑菌试验：试验通过将真菌培养物等份(如下表所示)置于其中含有已注入待测产物的中心孔(1厘米直径)的皮氏培养皿中来进行。所有板在25℃下温育。溶液A、B、C、D、E和F的温育时间为72小时，而对于产物M1、M2和M3，时间为30小时。
2)最小抑菌浓度(MIC)评价
考虑下列化合物：
样品M1：桦木酸溶液
样品M2：无羁萜溶液
样品M3：3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸溶液
样品M4：氟康唑(公知的杀真菌剂)溶液
对于M1、M2和M3，制备7％化合物于99％乙醇中的溶液100ml。收集1ml这些溶液(0,07mg化合物)。
对于M4，制备200mg氟康唑/99％乙醇的溶液100ml。收集1ml该溶液(2mg氟康唑)。
3)抑菌试验结果
结果表示为在各板上测量的抑菌圈直径。直径不包括10mm中心孔或纸。结果，0mm直径表示不能检测到的圈。所述值表明各试验的圈的最小值和最大值的平均值。数值表示为抑制的mm数。
具有孔的试验 黑曲霉 绿色木霉 绳状青霉 球毛壳霉
试验A 1 0 0 11-17
试验B 1-2 32-35(*) 3-5 16-19
试验C 0 0 0 10-14
试验D 2-4 13-31(*) 4-6 17-22
试验E 2-4 31-34(*) 5-9 13-24
试验F 1-2 32-34(*) 4-6 10-22
试验M1 15-16 31-34(*) 12-18(*) 22-26
试验M2 3-4 2-6 1-1.5 5-11(*)
试验M3 15-18 16-27 15-20(*) 19-26
抑制的mm 抑制的mm 抑制的mm 抑制的mm
(*)在抑菌圈内存在较少的发育的菌丝体
所得结果显示，如果考虑它们以0.07mg对2mg的值(约1:28比)试验的话，被检溶液M1、M2和M3单独或相互组合发挥比M4(氟康唑)强的杀真菌活性。

Claims (15)

1.一种二倍半萜，其选自包括蛇孢菌素A、蛇孢菌素B、3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和二十五烷醇的组，或者可选地选自由蛇孢菌素A、蛇孢菌素B、3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和二十五烷醇组成的组，用作治疗细菌、真菌或由其引起的感染中的药剂。
2.根据权利要求1所述的二倍半萜，其中所述二倍半萜与抗生素组合，用于增强所述抗生素的抑菌活性或杀菌活性或效力。
3.根据权利要求1所述的二倍半萜，其与抗真菌剂组合用于增强所述抗真菌剂的杀真菌活性或效力。
4.根据权利要求1-3任一项所述的二倍半萜，其中所述二倍半萜为3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸或其盐或其衍生物，且所述二倍半萜与至少另外的二倍半萜组合，所述另外的二倍半萜选自包括蛇孢菌素A、蛇孢菌素B和二十五烷醇的组，或者可选地选自由蛇孢菌素A、蛇孢菌素B和二十五烷醇组成的组；所述另外的二倍半萜优选为蛇孢菌素A。
5.根据权利要求1-4任一项所述的二倍半萜，其中所述二倍半萜为3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸或其盐或其衍生物，且所述二倍半萜与桦木酸或其盐或其衍生物组合。
6.根据权利要求5所述的二倍半萜，其中所述二倍半萜或其盐或其衍生物与所述桦木酸或其盐或其衍生物的重量比为1:5至5:1的范围，优选重量比为1:3至3:1。
7.根据权利要求1-5任一项所述的二倍半萜，其中所述二倍半萜为3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸或其盐或其衍生物，且所述二倍半萜与甾体类五环三萜或其盐或其衍生物组合，所述甾体类五环三萜优选为无羁萜。
8.根据前述权利要求任一项所述的二倍半萜，其中所述二倍半萜或其盐或其衍生物与所述无羁萜或其盐或其衍生物的重量比为1:5至5:1的范围，优选重量比为1:3至3:1。
9.根据前述权利要求任一项所述的二倍半萜，其中所述二倍半萜为3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸或其盐或其衍生物，且所述二倍半萜与桦木酸或其盐或其衍生物，并与甾体类五环三萜或其盐或其衍生物组合，所述甾体类五环三萜优选为无羁萜。
10.根据权利要求9所述的二倍半萜，其中所述3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸或其盐或其衍生物、所述桦木酸或其盐或其衍生物或者所述甾体类五环三萜或其盐或其衍生物的重量比为1:1:1，所述甾体类五环三萜优选为无羁萜。
11.一种药物组合物或增补产品，其包括至少根据前述权利要求任一项所述的二倍半萜，用作治疗细菌、真菌或由其引起的感染的药剂。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述二倍半萜与抗生素组合，用于增强所述抗生素的抑菌活性或杀菌活性或效力。
13.根据权利要求11所述的组合物，其与抗真菌剂组合用于增强所述抗真菌剂的杀真菌活性或效力。
14.根据权利要求11-13任一项所述的组合物，其中所述细菌选自包括下述的组或者可选地由下述组成的组：葡萄球菌属，优选物种金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌罗斯亚种和表皮葡萄球菌；假单胞菌属，优选物种绿脓杆菌；大肠杆菌；芽孢杆菌属，优选物种蜡样芽孢杆菌；普通变形杆菌物种，军团杆菌属、沙门氏菌属、单核细胞增多性李斯特氏菌、艰难梭菌、化脓链球菌、粪肠球菌、海氏肠球菌、克雷伯氏肺炎菌；和所述真菌选自包括下述的组或者可选地由下述组成的组：曲霉属，优选物种黑曲霉、杂色曲霉和棒曲霉；白色念珠菌；木霉属，优选物种绿色木霉和渐绿木酶；物种绳状青霉、球毛壳菌、红色镰刀菌、尖孢镰刀菌、腐皮镰刀菌、发酵侧茁霉和根霉菌属未知物种。
15.根据权利要求11-14任一项所述的组合物，其中所述3-(1,5-二甲基-4-己烯基)-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,11-十氢-3a-甲基-6-亚甲基-1H-环七[d]茚-9-羧酸和桦木酸和所述无羁萜或它们的衍生物在所述组合物中的浓度为1至20％，优选3至15％的范围；以水提取物或醇提取物或水醇提取物的形式。
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