CN104520302A - 通过有机金属试剂与衍生自吗啡烷的噁唑烷的反应制备吗啡类似物的方法 - Google Patents

通过有机金属试剂与衍生自吗啡烷的噁唑烷的反应制备吗啡类似物的方法 Download PDF

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CN104520302A CN201380017946.2A CN201380017946A CN104520302A CN 104520302 A CN104520302 A CN 104520302A CN 201380017946 A CN201380017946 A CN 201380017946A CN 104520302 A CN104520302 A CN 104520302A
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T·胡德利茨基
M·A·恩多玛阿里亚斯
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    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
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Abstract

本发明涉及将得自羟吗啡酮与伯吉斯试剂的反应的噁唑烷(在O-3位和C-6位暂时被保护)与格氏试剂或者其它适合的金属试剂或有机金属试剂反应，以直接生成例如N-烯丙基、N-甲基环丙基和N-甲基环丁基衍生物，它们进一步以优异的收率转化为纳屈酮、纳洛酮、6-酮基纳布啡和纳布啡。这些吗啡类似物可由所述噁唑烷在一锅法合成中制备。

Description

通过有机金属试剂与衍生自吗啡烷的噁唑烷的反应制备吗啡类似物的方法
相关申请的交叉引用
本申请请求2012年2月3日提交的共同在审美国临时申请第61/594,678号的优先权，其内容以其整体援引加入本文。
发明领域
本申请涉及通过格氏试剂或者其它适合的有机金属试剂或金属试剂与衍生自吗啡烷的噁唑烷的反应用于制备吗啡类似物(如纳洛酮、纳屈酮、6-酮基纳布啡(nalbuphone)和纳布啡)的新方法。
发明背景
通过由天然鸦片制剂(如吗啡、蒂巴因或东罂粟碱(oripavine))半合成制备多种衍生自鸦片制剂的拮抗剂(如纳洛酮、纳屈酮、6-酮基纳布啡和纳布啡)(路线1)。这些化合物在医学中广泛用作拮抗剂(纳屈酮和纳洛酮)或混合激动剂/拮抗剂(纳布啡)。纳屈酮用于酒精中毒和阿片样物质依赖的治疗。纳洛酮是用于逆转阿片样物质过量的中的活性成分，并且其也与丁丙诺啡()联合用于阿片样物质成瘾的治疗。它也与替利定(Valoron)用于治疗疼痛，以及与羟可酮()用于预防和/或治疗阿片样物质诱发的便秘。纳布啡是中的活性成分，其用作镇痛药。
如纳洛酮、纳屈酮和6-酮基纳布啡的化合物的合成需要将天然鸦片制剂生物碱的C-14位氧化。如纳洛酮、纳屈酮、6-酮基纳布啡和纳布啡的化合物的合成需要最终将N-甲基用例如烯丙基、甲基环丙基、甲基环丁基或其它基团替换。已经报道数种在概念和实施上不同的纳洛酮、纳屈酮、6-酮基纳布啡和纳布啡的合成方法。
例如，纳屈酮和R-甲基纳屈酮由衍生自东罂粟碱的季盐的N-脱甲基化，然后将N-甲基环丙基去甲东罂粟碱(nororipavine)氧化来制备1。可类似得到6-酮基纳布啡和纳布啡2。N-甲基环丙基去甲东罂粟碱用作改进丁丙诺啡的合成的方便的原料3。丁丙诺啡也由东罂粟碱通过新发现的钯催化N-脱甲基化/酰化方案合成4。此外，如路线2所示，已报道羟吗啡酮的N-氧化物用伯吉斯(Burgess)试剂容易脱甲基化，并且捕捉中间体亚胺离子以优异的收率形成噁唑烷a和b，并且上述为由羟吗啡酮的一锅法(one-pot)顺序形式5。
所有这些努力都是为了发现将天然鸦片制剂的N-甲基替换为药剂需要的合适的烷基的更有效和环境友好的方法所实施的焦点项目的结果。
发明概述
现已对通过上述方法的方法组的总效率和放大的潜力进行比较。发现上述纳屈酮和甲基纳屈酮的N-脱甲基化方案适合方法放大。然而，含有N-烯丙基的季盐的N-脱甲基化不能用于合成纳洛酮，因为用亲核试剂处理这类盐会导致N-脱烯丙基化(deallylation)而不是N-脱甲基化。因此研究包含例如适合地被保护的C-6位酮的噁唑烷的亲核裂解。
如果得自例如路线2中所示的反应的噁唑烷可以通过适合的有机金属试剂(例如适合的格氏试剂、有机锂试剂、有机铜锂(organocuprate)试剂、有机锌试剂或有机铝试剂，或者其它适合的金属试剂)裂解，则原来的N-甲基碳会保留在产物中，并且纳洛酮和其它衍生物的合成会为更原子经济的。本申请报道通过衍生自例如羟吗啡酮的噁唑烷合成纳洛酮、纳屈酮、6-酮基纳布啡、纳布啡和其它吗啡类似物的一般方法。
因此，本申请包括制备式I的化合物的方法：
其中
----表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；
R1选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且
R2和R3独立地选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基，当表示＝O时，则R3不存在；
所述方法包括：
(a)将式II的化合物或其被保护的形式：
其中
----表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；并且
R2和R3独立地选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基，当表示＝O时，则R3不存在；
与式III的试剂反应：
R1A III，
其中R1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且
A是适合的金属平衡阳离子或有机金属平衡阳离子；以及
(b)任选地将得自所述式II的化合物或其被保护的形式与所述式III的试剂反应的化合物在生成式I的化合物的条件下脱保护；
其中在所述式I、II和III的化合物中，R1、R2和R3中的一个或多个可用的氢任选地被F替代，和/或R1、R2和R3中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。
从以下详细的说明中会明确本申请的其它特点和优点。然而，应当理解，详细的说明和具体的实施例在表明本申请的实施方案时仅以示例的方式给出，因为本领域技术人员从所述详细的说明中会明确在本申请的精神和范围内的多种变化和修改。
发明详述
I.定义
除非另外说明，本领域技术人员会理解，在此处和其它部分所描述的定义和实施方案旨在适用于其所适合的本申请所描述的全部实施方案和方面。
如本申请中所使用，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指代，除非上下文另外明确说明。例如，包含“还原剂”的实施方案应理解为表示具有一种还原剂或者两种或更多种另外的还原剂的特定方面。
在包含“另外的”组分或“第二”组分(如另外的还原剂或第二还原剂)的实施方案中，此处使用的第二组分在化学上不同于其它组分或第一组分。“第三”组分与其它组分、第一组分和第二组分不同，并且类似地，与其它列举的组分或“另外的”组分不同。
本文所用的术语“适合的”是指对具体化合物或条件的选择会取决于所要进行的特定合成操作以及所要转化的一个或多个分子的特性，但该选择是在本领域技术人员的技能范围内。本文所述的所有工艺/方法的步骤均在足以生成所示产物的条件下进行。本领域技术人员会理解，可以改变所有反应条件(包括例如反应溶剂、反应时间、反应温度、反应压力、反应物比率以及反应是否应在无水或惰性气氛下进行)以优化期望产物的收率，并且这些改变是在本领域技术人员的技能范围内。
在本申请的实施方案中，本文所述的化合物具有至少一个不对称中心。在化合物具有多于一个不对称中心的情况下，它们可以非对映异构体的形式存在。应当理解，所有这些异构体及其任意比例的混合物均包括在本申请的范围内。还应理解，尽管所述化合物的立体化学可如本文所列的任意给出的化合物所示，但此类化合物还可包含特定量(如少于20％，适合地少于10％，更适合地少于5％)的具有其它立体化学的本申请的化合物。
在对本发明范围的理解中，本文所用的术语“包含/包括(comprising)”及其派生词意图为开放式术语，其表明存在所陈述的特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤，但并不排除其它未陈述的特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤的存在。以上理解还适用于具有相似含义的词语，如术语“包括/包含(including)”、“具有”及它们的派生词。本文所用的术语“由...组成”及其派生词意图为封闭式术语，其表明存在所陈述的特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤，但排除其它未陈述的特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤的存在。本文所用的术语“基本上由...组成”意图表明存在所陈述的特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤以及实质上不影响特征、元素、组分、基团、整数和/或步骤的基本性质和新颖性质的那些。
本文所用的程度术语如“基本上”、“约”和“大约”是指使最终结果不发生显著改变的对所修饰术语的合理的偏差量。这些程度术语应当被解释为包括所修饰术语的至少±5％的偏差，只要该偏差不会否定其所修饰的词语的含义。
本文所用的术语“伯吉斯试剂”是指下式的试剂：
其也被称为N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯。该试剂可商购(例如商购自Sigma Aldrich,St.Louis,MO，美国)获得，或可由氯磺酰异氰酸酯通过用甲醇处理，然后在苯中用三乙胺处理来制备6。
本文所用的术语“平衡阳离子”是指由单个元素组成的带正电荷的物质，或由通过离子键和/或共价键连接的一组元素组成的带正电荷的物质。
本文所用的术语“格氏试剂”是指式III的试剂，其中A是MgX；即式R1MgX的试剂，其中X选自Cl、Br和I，并且R1如本文所定义。此类试剂可商购(例如从Sigma Aldrich Co.)获得，和/或它们可由适合的有机卤化物与适合的镁金属来源在适合形成所需格氏试剂的条件下反应来制备。本领域技术人员可进行所需的格氏试剂的适合的合成路线的选择。本领域已知多种合成路线，例如在Smith,M.B.和March,J.的“March’s Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”第5版，John Wiley&Sons,Inc.,2001(New York)在例如第805ff页中所记载。
本文所用的术语“有机锂试剂”是指式III的试剂，其中A是Li；即式LiR1的试剂，其中R1如本文所定义。此类试剂可商购(例如从Sigma AldrichCo.)获得，和/或它们可由在适合形成所需的有机锂试剂的条件下由适合的有机卤化物与锂金属的反应或者通过使用适合的试剂的卤素-金属交换来制备。本领域技术人员可进行所需的有机锂试剂的适合的合成路线的选择。本领域已知多种合成路线，例如在Loudon,G.M.的“Organic Chemistry”Addison-Wesley Publishing Company,1984(Reading,Massachusetts)在例如第652页中所记载。
本文所用的术语“有机铜锂试剂”是指式III的试剂，其中A是LiCuL1；即式R1L1CuLi的试剂，其中R1如本文所定义，并且L1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基。此类试剂可例如由约两当量的适合的有机锂试剂与约一当量的CuCl在适合形成所需有机铜锂试剂的条件下反应来制备。本领域技术人员可进行所需的有机铜锂试剂的适合的合成路线的选择。本领域已知的合成路线例如在Loudon,G.M.的“Organic Chemistry”Addison-WesleyPublishing Company,1984(Reading,Massachusetts)的例如第345页中所记载。
本文所用的术语“有机锌试剂”是指式III的试剂，其中A是ZnL2；即式ZnR1L2的试剂，其中R1如本文所定义，并且各个L2独立地选自Cl、Br、I、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基。此类试剂可商购(例如从SigmaAldrich Co.)获得，和/或它们可例如由适合的有机卤化物与适合的锌金属来源在适合形成所需的有机锌试剂的条件下反应来制备。本领域技术人员可进行所需的有机锌试剂的适合的合成路线的选择。本领域已知多种合成路线，例如在Smith,M.B.和March,J.的“March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”第5版，John Wiley&Sons,Inc.,2001(New York)的例如805ff页中所记载。
本文所用的术语“有机铝试剂”是指式III的试剂，其中A是Al(L3)2；即式AlR1(L3)2的试剂，其中R1如本文所定义，并且各个L3独立地选自Cl、Br、I、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基。此类试剂可商购(例如从SigmaAldrich Co.)获得，和/或它们可由适合的试剂的反应来制备。本领域已知多种合成路线，例如在Downs,A.J.的“Chemistry of Aluminium,Gallium,Indium and Thallium”Chapman&Hall,1993(London,UK)的例如第324ff页中所记载。本领域技术人员可进行所需的有机铝试剂的适合的合成路线的选择。
本文所用的术语“酮活化试剂”是指催化适合的酮和适合的醇之间的反应以形成相应的缩酮的试剂。本领域技术人员可进行适合的酮活化试剂的选择。本领域已知多种酮活化试剂，例如在Smith,M.B.和March,J.的“March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”第5版，John Wiley&Sons,Inc.,2001(New York)的例如第1180ff页中所记载。在本申请的一实施方案中所述酮活化试剂是甲硅烷基氯化物，如三甲基氯硅烷(TMSCl)。
本文所用的术语“酰基”(不管其单独使用或作为另一基团的一部分使用)是指直链或支链的饱和酰基。术语C1-6酰基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的酰基。在本申请的一实施方案中，酰基中的一个或多个(包括全部)可用的氢原子任选地被F或2H替代，从而包括例如三氟乙酰基等。
本文所用的术语“烷基”(不管其单独使用或作为另一基团的一部分使用)是指直链或支链的饱和烷基。术语C1-6烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。在本申请的一实施方案中，烷基中的一个或多个(包括全部)氢原子任选地被F或2H替代，从而包括例如三氟甲基、五氟乙基等。
本文所用的术语“亚烷基”(不管其单独使用或作为另一基团的一部分使用)是指二价烷基。
本文所用的术语“烯基”(不管其单独使用或作为另一基团的一部分使用)是指直链或支链的不饱和烯基。术语C2-6烯基是指具有2、3、4、5或6个碳原子和至少一个双键的烯基。在本申请的一实施方案中，烯基中的一个或多个(包括全部)氢原子任选地被F或2H替代，从而包括例如三氟乙烯基、五氟丙烯基等。
本文所用的术语“环烷基”(不管其单独使用或作为另一基团的一部分使用)是指环状饱和烷基。术语C3-10环烷基是指具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的环烷基。在本申请的一实施方案中，环烷基中的一个或多个(包括全部)氢原子任选地被F或2H替代。
本文所用的术语“环烯基”(不管其单独使用或作为另一基团的一部分使用)是指环状不饱和烷基。术语C3-10环烯基是指具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和至少一个双键的环烯基。在本申请的一实施方案中，环烯基中的一个或多个(包括全部)氢原子任选地被F或2H替代。
本文所用的术语“芳基”是指含有至少一个芳环的环状基团。在本申请的一实施方案中，所述芳基包含6、9或10个原子，如苯基、萘基或茚满基。在本申请的一实施方案中，芳基中的一个或多个(包括全部)氢原子任选地被F或2H替代，从而包括例如五氟苯基等。
本文所用的术语“卤代”是指卤素原子并且包括F、Cl、Br和I。
本文所用的术语“还原剂”是指将一个或多个期望的官能团还原但不与包含所述官能团的底物反应或将其降解的任意化合物或化合物的组合。还原剂导致整体上得到电子，或在有机化学的情况中导致所述官能团得到氢原子。
本文所用的t-Boc是指叔丁氧羰基。
本文所用的Ac是指乙酰基。
本文所用的Ts(甲苯磺酰基)是指对甲苯磺酰基。
本文所用的Ms是指甲磺酰基。
本文所用的TBDMS是指叔丁基二甲基甲硅烷基。
本文所用的TBDPS是指叔丁基二苯基甲硅烷基。
本文所用的TMS是指三甲基甲硅烷基。
本文所用的Tf是指三氟甲磺酰基。
本文所用的Ns是指萘磺酰基。
本文所用的Bn是指苄基。
本文所用的Fmoc是指芴基甲氧羰基(fluorenylmethoxycarbonyl)。
本文所用的mCPBA是指间氯过苯甲酸。
本文所用的THF是指化合物四氢呋喃。
本文所用的术语“保护基(protective group)”或“保护基(protectinggroup)”或“PG”等是指这样的化学基团，其保护或掩盖分子的反应性部分，以在处理(manipulate)该分子的不同的部分或使其反应时防止该分子的那些反应性部分中的副反应。在处理或反应完成后，在不降解或分解该分子其余部分的条件下脱除所述保护基。本领域技术人员可选择适合的保护基。本领域已知许多常规保护基，例如在“Protective Groups in OrganicChemistry”McOmie,J.F.W.Ed.,Plenum Press,1973，在Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley&Sons,第3版,1999以及在Kocienski,P.Protecting Groups,第3版,2003,Georg ThiemeVerlag(The Americas)中所记载。适合的保护基的实例包括但不限于t-Boc、Ac、Ts、Ms、硅醚(如TMS、TBDMS、TBDPS)、Tf、Ns、Bn、Fmoc、苯甲酰基、二甲氧基三苯甲基、甲氧基乙氧基甲基醚、甲氧基甲基醚、特戊酰基、对甲氧基苄基醚、四氢吡喃基、三苯甲基、乙氧基乙基醚、苄氧羰基(carbobenzyloxy)、苯甲酰基等。
本文所用的关于本文所公开的反应或方法步骤的表述“进行至充分程度”是指该反应或方法步骤进行至原料或底物向产物的转化到最大化的程度。当大于约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％的原料或底物转化为产物时，转化可为最大化。
II.本发明的方法
本申请包括制备式I的化合物的方法：
其中
----表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；
R1选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且
R2和R3独立地选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基，当表示＝O时，则R3不存在；
所述方法包括：
(a)将式II的化合物或其被保护的形式：
其中
----表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；并且
R2和R3独立地选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基，当表示＝O时，则R3不存在；
与式III的试剂反应：
R1A III,
其中R1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且
A是适合的金属平衡阳离子或有机金属平衡阳离子；以及
(b)任选地将得自所述式II的化合物或其被保护的形式与所述式III的试剂反应的化合物在生成式I的化合物的条件下脱保护；
其中在所述式I、II和III的化合物中，R1、R2和R3中的一个或多个可用的氢任选地被F替代，和/或R1、R2和R3中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。
在本申请的一实施方案中，R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基、C1-6亚烷基C6-10芳基和C1-6亚烷基C3-6环烷基。在本申请的另一实施方案中，R1选自Me、Et、乙烯基、烯丙基、Ph、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、Bn、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。在本申请的其它实施方案中，R1选自乙烯基、环丙基和环丁基。
在本申请的一实施方案中，R2和R3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6酰基、C6-10芳基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6亚烷基C6-10芳基和C1-6亚烷基C3-6环烷基。在本申请的其它实施方案中，R2和R3独立地选自H、Ac、Me、Et、Ph、环丁基、环戊基、环己基、Bn、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。在本申请的一实施方案中，R2是Ac。在本申请的另一实施方案中，R3是H。
在本申请的一实施方案中，式III的试剂(即式R1A的试剂)选自格氏试剂、有机锂试剂、有机铜锂试剂、有机锌试剂和有机铝试剂。在本申请的一实施方案中，R1A是式R1MgX的格氏试剂，其中X选自Cl、Br和I。在本申请的其它实施方案中，X选自Cl和Br。在本申请的一实施方案中，X是Br。
在一实施方案中，所述式II的化合物选自式II(a)、II(b)和II(c)的化合物：
其中
----表示单键或双键；并且
R2和R3独立地选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；
使用本申请的方法，其分别生成式I(a)、I(b)和I(c)的化合物：
其中
----表示单键或双键；
R1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；
R2和R3独立地选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且
其中在所述式I(a)、I(b)、I(c)、II(a)、II(b)和II(c)的化合物中，R1、R2和R3中的一个或多个可用的氢任选地被F替代，和/或R1、R2和R3中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。
在本申请的一实施方案中，所述使用式III的试剂由式II的化合物生成式I的化合物的条件包括在约-5℃至约5℃或约0℃下，将式III的试剂滴加至式II的噁唑烷在适合的溶剂(例如THF)中的搅拌的溶液，将混合物温热至约0℃至约30℃或约室温的温度，并搅拌持续使所述式II的化合物至所述式I的化合物的转化进行至充分程度的时间，例如约1.5小时至约6小时或约2小时，此时将混合物用适合的试剂(例如饱和NH4Cl溶液)终止反应。在一实施方案中，所述式III的试剂与所述式II的化合物的摩尔比为约3:1至约8:1或约5:1。
在一实施方案中，所述式III的化合物选自式III(i)、III(ii)和III(iii)的化合物：
使用本申请的方法，其分别生成式I(i)、I(ii)和I(iii)的化合物：
其中
----表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；
R2和R3独立地选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基，当表示＝O时，则R3不存在；并且
其中在所述式I(i)、I(ii)和I(iii)的化合物中，R2和R3中的一个或多个可用的氢任选地被F替代，和/或R2和R3中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。
在一实施方案中，所述式II(b)的化合物在与式III的试剂反应前被保护。在一实施方案中，所述式II(b)的化合物的被保护的形式是式IV的缩酮：
其中
----表示单键或双键；
R2选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且
R4和R5各自独立地为相同的或不同的可水解保护基，或者R4和R5连同各自所连接的氧原子共同形成可水解环状保护基；并且
其中R2、R4和R5中的一个或多个可用的氢任选地被F替代，和/或R2、R4和R5中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。
所述式IV的化合物通过将式II(b)的化合物在生成式IV的化合物的条件下反应来制备。在一实施方案中，所述生成式IV的化合物的条件包括将适合的酮活化试剂(例如TMSCl)加入至所述式II(b)的化合物和适合的醇(例如甲醇或乙二醇)任选地在适合的溶剂(例如CH2Cl2)中的搅拌的悬浮液或溶液，并将混合物在使所述式II(b)的化合物至所述式IV的化合物的转化进行至充分程度的时间和温度下搅拌，例如在约-10℃至约50℃、约0℃至约25℃或约室温下持续约30分钟至约10小时、约2小时至约6小时或约2小时。在该实施方案中，使用适合的溶剂混合物(例如CHCl3/MeOH/NH4OH，以例如约5:1:0.01的比例)作为洗脱液来监测反应混合物的TLC可任选地用于表明反应完成。
在本申请的一实施方案中，所述适合的醇是单官能团(monofunctional)醇。在一实施方案中，所述单官能团醇是甲醇。在该实施方案中，R4和R5二者为Me。在另一实施方案中，所述适合的醇是双官能团醇。在一实施方案中，所述双官能团醇是乙二醇。在该实施方案中，R4和R5连同各自所连接的氧原子以及各氧原子所连接的碳原子共同形成二氧戊环基团。
所述式IV的化合物与所述式III的试剂反应生成式V的化合物：
其中
----表示单键或双键；
R1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；
R2选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且
R4和R5各自独立地为相同的或不同的可水解保护基，或者R4和R5连同各自所连接的氧原子共同形成可水解环状保护基；并且
其中R1、R2、R4和R5中的一个或多个可用的氢任选地被F替代，和/或R1、R2、R4和R5中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。
所述式V的化合物在水解条件下脱保护生成式I(b)的酮：
其中
----表示单键或双键；
R1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；
R2选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且
其中R1和R2中的一个或多个可用的氢任选地被F替代，和/或R1和R2中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。
在该实施方案中，可制备已知的吗啡类似物：纳洛酮I(b)(i)、纳屈酮I(b)(ii)和6-酮基纳布啡I(b)(iii)：
在一实施方案中，所述生成式I(b)的化合物的水解条件包括将所述式V的化合物在使所述式V的化合物至所述式I(b)的化合物的转化进行至充分程度的时间和温度(例如在约25℃至约100℃、约60℃至约80℃或约60℃的温度下持续约30分钟至约8小时、约2小时至约4小时或约2小时)下在适合的酸性条件下处理。在一实施方案中，所述适合的酸性条件包括将适合的酸(例如约2N至约6N的HCl)加入至所述式V的化合物在适合的有机溶剂(例如THF或丙酮)中的搅拌的溶液。
在本申请的其它实施方案中，在与所述式III的试剂反应之前，将所述式II(b)的化合物在还原条件下处理以生成式II(a)的化合物：
其中
----表示单键或双键；
R2选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；
R3是H；并且
其中R2中的一个或多个可用的氢任选地被F替代，和/或R2和R3中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。
可通过在还原条件下处理式II(b)的化合物得到其中R3＝H的式II(a)的化合物。在一实施方案中，所述生成其中R3为H的式II(a)的化合物的还原条件包括将所述式II(b)的化合物在适合的溶剂(例如甲醇)中在使所述式II(b)的化合物至所述其中R3为H的式II(a)的化合物的转化进行至充分程度的时间和温度(例如在约0℃至约30℃或约室温下持续约0.5小时至约2小时或约1小时)下用适合的还原剂(例如金属氢化物还原剂，如NaBH4))处理。
其中R3为H的式II(a)的化合物与所述式III的试剂反应生成式I(a)的化合物：
其中
----表示单键或双键；
R1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；
R2选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；
R3是H；并且
其中R1和R2中的一个或多个可用的氢任选地被F替代，和/或R1、R2和R3中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。
在该实施方案中，可制备已知的吗啡类似物纳布啡I(a)(iii)：
在本申请的其它实施方案中，式I的吗啡类似物可由式II的噁唑烷在无中间体分离的一锅法合成中制备。
本申请的方法可使用连续法或间歇(batch)法进行。对于商业规模制备，连续法是适合的。以连续方式或间歇方式进行化学操作的方法是本领域已知的。当使用连续法时，其反应温度和/或压力可比间歇法中所使用的高。
以下非限制性实施例为本申请的示例性说明：
实施例
实施例1：(5aR,6R,8aS,11aR,11bS)-2-乙酰氧基-5,5a,9,10-四氢-11,11-二甲氧基,6,11b-桥亚乙基-7H-呋喃并[2',3',4',5':4,5]菲并[9,8a-d]-噁唑
向式II(b)的噁唑烷(R2＝Ac，----表示单键；60mg，0.18mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌的悬浮液中加入TMSCl(0.50mL)。加入TMSCl后，观察到同质的淡黄色溶液。将混合物在室温下搅拌2h，此时使用CHCl3/MeOH/NH4OH(5:1:0.01)作为洗脱液来监测反应混合物的TLC表明反应完成。将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，并将所得的溶液用饱和NaHCO3(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发来蒸发至干燥，以得到50mg(82％)油形式的式IV(a)的化合物(R2＝Ac，R4和R5＝Me，----表示单键)，将其在未进一步纯化下于下一步中使用。
实施例2：缩酮IV(a)的格氏反应的一般操作
在0℃下，向实施例1的式IV(a)的噁唑烷(1mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液滴加式III的试剂(5mmol)(其中A是MgX；III(i)(R1＝乙烯基，X＝Br)；III(ii)(R1＝环丙基，X＝Br)；或III(iv)(R1＝环丁基，X＝Cl))。将混合物温热至室温并搅拌另外2h，然后用饱和NH4Cl溶液(10mL)终止反应，并将其用EtOAc(10mL)稀释。分层，并将水层进一步用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并使用旋转蒸发浓缩，以得到式V的化合物粗品。硅胶上的色谱分离(使用CH2Cl2和MeOH的混合物)得到白色固体形式的式V(a)(i)、V(a)(ii)和V(a)(iii)的化合物(56-83％收率)。
(a)17-烯丙基-4,5α-环氧-3,14-二羟基-6,6-二甲氧基吗啡烷，V(a)(i)
83％收率。[α]D 20-92.3(c＝0.8,CHCl3)；Rf＝0.26(7:2；CH2Cl2/MeOH)；IR(CHCl3)v 3435,2957,2834,1642,1458,1333,1141,1110,1047,989,908,732cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.71(d,J＝8.1Hz,1H),6.55(d,J＝8.1Hz,1H),5.77-5.86(m,1H),5.21(d,J＝18.0Hz,1H),4.60(s,1H),3.38(s,3H),3.03-3.11(m,2H),3.12(s,3H),3.03(s,1H),2.94(d,J＝5.7Hz,1H),2.62(d,J＝5.7Hz,1H),2.53-2.57(m,1H),2.31(ddd,J＝12.3,12.0,3.0Hz,1H),2.19(ddd,J＝12.3,12.0,3.0Hz,1H),1.87-1.96(m,1H),1.40-1.59(m,5H)；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ144.8,137.7,135.4,130.8,124.5,118.4,117.8,116.8,99.8,91.8,69.9,62.7,57.7,49.1,48.2,48.1,43.6,31.9,27.9,24.6,22.5；MS(EI+)m/z(％)373(5),358(10),342(28),341(100),326(12),139(12),101(14),57(21),56(20),43(25)；HRMS(EI+)理论值C21H27NO5373.1889，实测值373.1891。
(b)17-环丙基甲基-4,5α-环氧-3,14-二羟基-6,6-二甲氧基吗啡烷，V(a)(ii)
67％收率。1H NMR(300MHz,CDCl3).δ6.68(d,J＝8.1Hz,1H),6.51(d,J＝8.1Hz,1H),5.40(s,1H),4.58(s,1H),3.36(s,3H),3.10(s,4H),2.99(d,J＝18.2Hz,1H),2.50-2.70(m,2H),2.35(m,2H),2.22-2.31(m,1H),2.06-2.22(m,1H),1.83-1.96(m,1H),1.34-1.60(m,4H),0.75-0.92(m,1H),0.42-0.60(m,1H),0.08-0.20(m,2H).
(c)17-环丁基甲基-4,5α-环氧-3,14-二羟基-6,6-二甲氧基吗啡烷，V(a)(iii)
56％收率。[α]D 20-110.5(c＝1.0,CH2Cl2)；Rf＝0.37(10:1；CH2Cl2/MeOH)；IR(CHCl3)v 3399,2929,2832,2854,1642,1621,1504,1456,1330,1239,1141,1049,988,751cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.70(d,J＝8.1Hz,1H),6.53(d,J＝8.1Hz,1H),4.56(s,1H),3.37(s,3H),3.13(s,3H),3.05(d,J＝18.3Hz,1H),2.84(d,J＝5.7Hz,1H),2.60(dd,J＝18.3,6.0Hz,1H),2.46-2.55(m,4H),2.20-2.30(m,2H),2.04-2.09(m,2H),1.84-1.96(m,2H),1.65-1.70(m,2H),1.38-1.45(m,5H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ144.8,137.7,130.8,124.5,118.4,117.0,99.7,91.5,69.7,60.5,49.01,48.2,48.1,44.0,33.7,32.1,28.0,27.0,26.7,24.5,22.8,18.7；MS(EI+)m/z(％)401(9),315(20),314(100),139(11),97(12),89(31),71(59),55(46),43(94)；HRMS(EI+)理论值C23H31NO5401.2202，实测值401.2203。
实施例3：V(a)(i)-V(a)(iii)水解的一般操作
向实施例2的式V的化合物(0.10mmol)在THF(2mL)中的搅拌的溶液加入3N HCl(1mL)。将所得的溶液加热至60℃，持续2h。将混合物通过旋转蒸发浓缩以移除THF。加入饱和NaHCO3溶液以将混合物的pH调节至8。然后将其用CH2Cl2(3x 5mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥、过滤并通过旋转蒸发浓缩以得到白色固体形式的纳洛酮、纳屈酮或6-酮基纳布啡(76-87％收率)。
(a)纳洛酮，I(b)(i)
81％收率。mp 179-180℃(EtOAc/己烷)；文献7179.5℃(甲苯)。
(b)纳屈酮，I(b)(ii)
76％收率。mp 164-165℃(CH2Cl2/己烷)；文献8167-169℃,(CH2Cl2)。
(c)6-酮基纳布啡，I(b)(iii)
87％收率。mp 164-165℃(CH2Cl2/己烷)；文献9168-169℃(环己烷)。
实施例4：一锅法制备纳洛酮
向式II(b)的噁唑烷(R2＝Ac，----表示单键；100mg，0.293mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌的悬浮液加入TMSCl(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。使用旋转蒸发移除所有的挥发性物质，并将其进一步真空干燥。将所得的黄色油冷却至0℃，并向其中滴加1M乙烯基溴化镁(2mL)。使所得的混合物温热至室温并搅拌另外2h。使用6N HCl将反应混合物的pH调节至1.5。加入THF/H2O(2mL)的1:1混合物以使浑浊的溶液澄清。将所得的澄清溶液加热至60℃，持续2h。将冷却的反应混合物通过旋转蒸发浓缩以移除THF。使用饱和NaHCO3溶液将pH调节至8，并用EtOAc(3x 15mL)萃取。将合并的EtOAc萃取液用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到粗品残渣，将粗品残渣进行硅胶上的色谱分离(使用CH2Cl2/MeOH(10:1)作为洗脱液)，以得到纳洛酮I(b)(i)(72mg，75％收率)。
实施例5：纳布啡的制备，I(a)(iii)
向式II(b)的噁唑烷(R2＝Ac，----表示单键；50mg，0.15mmol)在MeOH(1mL)中的搅拌的溶液加入NaBH4(8mg,0.22mmol)。将溶液在室温下搅拌1h。加入丙酮(1mL)，并将所得的混合物使用旋转蒸发浓缩。将粗品残渣用乙醚(10mL)稀释，并用水(3mL)洗涤。分离有机层，并将水层进一步用EtOAc(2x 5mL)萃取。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并蒸发以得到中间体式II(a)的醇(R2＝Ac，R3＝H，----表示单键；40mg)，将其以粗品的形式在下一步中使用。在0℃下，向该粗品中间体醇(40mg,0.12mmol)在THF中的搅拌的溶液加入环丁基氯化镁(60mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和的NH4Cl溶液(3mL)终止反应。将所得的混悬液用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并使用旋转蒸发浓缩。将粗品残渣进行硅胶上的色谱分离(使用CH2Cl2/MeOH作为洗脱液)，以得到固体形式的纳布啡I(a)(iii)(21mg，40％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.81(s,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,1H),4.75(s,1H),4.43(d,J＝5.6Hz,1H),4.38(d,J＝4.5Hz,1H),4.00(m,1H),2.96(d,J＝18.4Hz,1H),2.75(m,1H),2.50-2.53(m,2H),2.39-2.45(m,2H),2.10(m,2H),1.85(m,2H),1.81(m,1H),1.63(m,2H),1.45(m,2H),1.31(m,2H),0.97(m,1H).
实施例6：(5aR,6R,8aS,11aR,11bS)-2-乙酰氧基-5,5a,9,10-四氢-11(11aH)-螺-2-(1,3-二氧戊环)-,6,11b-桥亚乙基-7H-呋喃并[2',3',4',5':4,5]菲并[9,8a-d]噁唑
向式II(b)的噁唑烷(R2＝Ac，----表示单键；650mg，2.16mmol)和乙二醇(14.3mL，260mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌的溶液加入TMSCl(1.46mL,11.0mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，在其结束时，使用CHCl3/MeOH/NH4OH(5:1:0.01)作为洗脱液来监测反应混合物的TLC表明反应完成。将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，并将所得的溶液用饱和NaHCO3(15mL)小心地洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发来蒸发至干燥以得到油形式的式IV(b)的缩酮(437mg,67％)，将其在未进一步纯化下于下一步中使用。
实施例7：缩酮IV(b)的格氏反应的一般操作
在0℃下，向实施例6的式IV(b)的噁唑烷(1mmol)在THF(10mL)中的搅拌的溶液滴加式III的试剂(5mmol)(其中A是MgX；III(i)(R1＝乙烯基，X＝Br)；III(ii)(R1＝环丙基，X＝Br)；或III(iv)(R1＝环丁基，X＝Cl))。将混合物温热至室温，并搅拌另外2h，然后将其用饱和NH4Cl溶液(10mL)终止反应，并将其用EtOAc(10mL)稀释。分层并将水层进一步用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并使用旋转蒸发浓缩以得到式V的化合物粗品。硅胶上的色谱分离(使用CH2Cl2和MeOH的混合物)得到白色固体形式的式V(b)(i)-V(b)(iii)的化合物(46-70％收率)。
(a)4,5α-环氧-3,14β-二羟基-17-(丙-2-烯基)-吗啡烷-6-螺-2'-(1,3-二氧戊环)，V(b)(i)
46％收率。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.72(d,J＝8.1Hz,1H),6.58(d,J＝8.1Hz,1H),5.78-5.84(m,1H),5.14-5.23(m,2H),4.60(s,1H),4.12-4.18(m,1H),3.84-3.99(m,4H),3.15(d,J＝6.0Hz,13H),3.06(d,J＝18.6Hz,1H),2.93(s,1H),2.53-2.62(m,2H),2.15-2.29(m,3H),1.53-1.57(m,3H),1.43(d,J＝12.6Hz,2H)；MS(EI+)m/z(％)371(100),358(10),330(22),289(32),272(45),242(27),99(94),82(50),70(39),55(31)；HRMS(EI+)理论值C21H25NO5371.1733，实测值371.1734。
(b)17-环丙基甲基-4,5α-环氧-3,14β-二羟基-吗啡烷-6-螺-2-(1,3-二氧戊环)，V(b)(ii)
70％收率。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.72(d,J＝8.1Hz,1H),6.56(d,J＝8.1Hz,1H),4.61(s,1H),4.16-4.19(m,1H),3.83-3.98(m,4H),3.03(d,J＝18.3Hz,1H),2.55-2.66(m,2H),2.28-2.42(m,3H),2.16-2.23(m,3H),1.48-1.68(m,5H),0.85-0.87(m,1H),0.54-0.56(m,2H),0.15-0.16(m,2H)；MS(EI+)m/z(％)385(100),344(22),330(12),288(14),256(16),110(31),99(62).
(c)17-环丁基甲基-4,5α-环氧-3,14β-二羟基-吗啡烷-6-螺-2-(1,3-二氧戊环)，V(b)(iii)
49％收率。[α]D 20-51.2(c＝1.0,CHCl3)；IR(CHCl3)v3417,2957,1642,1502,1456,1324,1157,1035,799,752cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.72(d,J＝8.1Hz,1H),6.57(d,J＝8.1Hz,1H),4.59(s,1H),4.15-4.18(m,1H),3.82-3.87(m,5H),3.06(d,J＝18.3Hz,1H),2.86(d,J＝5.7,1H),2.61(dd,J＝18.3,5.7Hz,1H),2.49-2.59(m,4H),2.17-2.28(m,2H),2.06-2.17(m,3H),1.86-1.94(m,2H),1.66-1.71(m,2H),1.53-1.57(m,3H),1.41-1.45(m,1H)；MS(EI+)m/z(％)399(12),315(20),344(100),243(11),139(9),99(14),86(39),84(76),60(10),43(31)；HRMS(EI+)理论值C23H29NO5399.2046，实测值399.2043。
实施例8：V(b)(i)-V(b)(iii)水解的一般操作
向实施例7的式V的化合物(0.10mmol)在丙酮(2mL)中的搅拌的溶液加入6N HCl(0.5mL)。将所得的溶液加热至60℃，持续2h。将混合物通过旋转蒸发浓缩以移除丙酮。加入NaHCO3的饱和溶液以将混合物的pH调节至8。然后将其用CH2Cl2(3x 5mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥、过滤并通过旋转蒸发浓缩以得到白色固体形式的纳洛酮I(b)(i)、纳屈酮I(b)(ii)和6-酮基纳布啡I(b)(iii)，其收率分别为63％、71％和78％。
尽管以参考目前被认为是优选实施例的方式描述本申请，但应当理解，本申请并不限于所公开的实施例。相反地，本申请意图覆盖包括在所附权利要求的精神和范围内的多种修改和等同替代。
所有出版物、专利和专利申请以其整体援引加入本文，达到与特别且单独地表明各出版物、专利和专利申请以其整体援引加入本文相同的程度。当发现本申请中所定义的术语与援引加入本文的文献有所不同时，以本文提供的定义为准。
本发明中参考文献的全部索引：
1Processes for the preparation of morphinane and morphinone compounds.Hudlicky,T.；Carroll,R.；Leisch,H.；Machara,A.；Werner,L.；Adams,D.R.PCT Int.Appl.PCT/CA2010/000587(2010),102pp.CODEN:PIXXD2WO2010121369A120101028CAN 153:555396AN 2010:1342585.
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9Hudlicky,T.；Carroll,R.；Leisch,H.；Machara,A.；Werner,L.；Adams,D.R.PCT公开号：WO/2010/121369A1.

Claims (36)

1.制备式I的化合物的方法：
其中
表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；
R1选自C3-10环烷基、C3-10环烯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且
R2和R3独立地选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基，当表示＝O时，则R3不存在；
所述方法包括：
(a)将式II的化合物或其被保护的形式：
其中
表示单键或双键，条件是两个双键不是彼此相邻；并且
R2和R3独立地选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基，当表示＝O时，则R3不存在；
与式III的试剂反应
R1A   III，
其中R1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且
A是适合的金属平衡阳离子或有机金属平衡阳离子；以及
(b)任选地将得自所述式II的化合物或其被保护的形式与所述式III的试剂反应的化合物在生成式I的化合物的条件下脱保护；
其中在所述式I、II和III的化合物中，R1、R2和R3中的一个或多个可用的氢任选地被F替代，和/或R1、R2和R3中的一个或多个可用的原子任选地被同位素标记替代。
2.权利要求1的方法，其中所述式I的化合物选自式I(a)、I(b)和I(c)的化合物：
其中
表示单键或双键；
R1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且
R2和R3独立地选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且
所述式II的化合物选自式II(a)、II(b)和II(c)的化合物：
其中
表示单键或双键；并且
R2和R3独立地选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基。
3.权利要求1或2的方法，其中R3选自H、C1-6烷基、C1-6酰基、C6-10芳基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6亚烷基C6-10芳基和C1-6亚烷基C3-6环烷基。
4.权利要求3的方法，其中R3选自H、Ac、Me、Et、Ph、环丁基、环戊基、环己基、Bn、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
5.权利要求4的方法，其中R3是H。
6.权利要求2的方法，其中所述式I的化合物是式I(b)的化合物：
其中
表示单键或双键；
R1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且
R2选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基。
7.权利要求6的方法，其中在与所述式III的试剂反应之前，将所述式II(b)的化合物在生成式IV的缩酮的条件下保护：
其中
表示单键或双键；
R2选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且
R4和R5各自独立地为相同的或不同的可水解保护基，或者R4和R5连同各自所连接的氧原子共同形成可水解环状保护基。
8.权利要求7的方法，其中所述生成所述式IV的缩酮的条件包括将适合的酮活化试剂加入至包含任选地在适合的溶剂中的所述式II(b)的化合物和适合的醇的搅拌的悬浮液或溶液中，并将混合物在使所述式II(b)的化合物至所述式IV的化合物的转化进行至充分程度的时间和温度下搅拌。
9.权利要求7或8的方法，其中所述式IV的化合物与所述式III的试剂的反应生成式V的化合物：
其中
表示单键或双键；
R1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；
R2选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且
R4和R5各自独立地为相同的或不同的可水解保护基，或者R4和R5连同各自所连接的氧原子共同形成可水解环状保护基。
10.权利要求9的方法，其中将所述式V的化合物在水解条件下脱保护生成式I(b)的酮：
其中
表示单键或双键；
R1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且
R2选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基。
11.权利要求10的方法，其中所述生成所述式I(b)的化合物的水解条件包括将所述式V的化合物在使所述式V的化合物至所述式I(b)的化合物的转化进行至充分程度的时间和温度下在适合的酸性条件下处理。
12.权利要求11的方法，其中所述适合的酸性条件包括将约2N至约6N的HCl加入至所述式V的化合物在适合的有机溶剂中的搅拌的溶液中。
13.权利要求7-12中任一项的方法，其中R4和R5是Me。
14.权利要求7-12中任一项的方法，其中R4和R5连同各自所连接的氧原子以及各氧原子所连接的碳原子共同形成二氧戊环基团。
15.权利要求6的方法，其中在与所述式III的试剂反应之前，将所述式II(b)的化合物在还原条件下处理以生成式II(a)的化合物：
其中
表示单键或双键；并且
R2选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且
R3是H。
16.权利要求15的方法，其中所述生成其中R3为H的式II(a)的化合物的还原条件包括将所述式II(b)的化合物在适合的溶剂中在使所述式II(b)的化合物至所述其中R3为H的式II(a)的化合物的转化进行至充分程度的时间和温度下用适合的还原剂处理。
17.权利要求16的方法，其中所述还原剂是NaBH4。
18.权利要求15-17中任一项的方法，其中所述其中R3为H的式II(a)的化合物与所述式III的试剂反应生成式I(a)的化合物：
其中
表示单键或双键；
R1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-10芳基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；
R2选自H、C1-10烷基、C1-10酰基、C6-10芳基、C3-10环烷基、C1-10亚烷基C6-10芳基和C1-10亚烷基C3-10环烷基；并且
R3是H。
19.权利要求1-18中任一项的方法，其中R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基、C1-6亚烷基C6-10芳基和C1-6亚烷基C3-6环烷基。
20.权利要求19的方法，其中R1选自Me、Et、乙烯基、烯丙基、Ph、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、Bn、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
21.权利要求20的方法，其中R1选自乙烯基、环丙基和环丁基。
22.权利要求1-21中任一项的方法，其中R2选自H、C1-6烷基、C1-6酰基、C6-10芳基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-6亚烷基C6-10芳基和C1-6亚烷基C3-6环烷基。
23.权利要求22的方法，其中R2选自H、Ac、Me、Et、Ph、环丁基、环戊基、环己基、Bn、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
24.权利要求23的方法，其中R2是Ac。
25.权利要求1-24中任一项的方法，其中所述式III的试剂选自格氏试剂、有机锂试剂、有机铜锂试剂、有机锌试剂和有机铝试剂。
26.权利要求25的方法，其中所述式III的试剂是格氏试剂，其中A是MgX并且X选自Cl、Br和I。
27.权利要求26的方法，其中X选自Cl和Br。
28.权利要求27的方法，其中X是Br。
29.权利要求1-14和权利要求19-28中任一项的方法，其中所述式I的化合物选自式I(b)(i)、式I(b)(ii)和式I(b)(iii)的化合物：
30.权利要求29的方法，其中所述式I的化合物是所述式I(b)(i)的化合物。
31.权利要求29的方法，其中所述式I的化合物是所述式I(b)(ii)的化合物。
32.权利要求29的方法，其中所述式I的化合物是所述式I(b)(iii)的化合物。
33.权利要求1-5和权利要求15-28中任一项的方法，其中所述式I的化合物是式I(a)(iii)的化合物：
34.权利要求1-33中任一项的方法，其中所述使用所述式III的试剂由所述式II的化合物生成所述式I的化合物的条件包括在约-5℃至约5℃下，将所述式III的试剂滴加至所述式II的噁唑烷在适合的溶剂中的搅拌的溶液中，将混合物温热至约0℃至约30℃的温度，并搅拌持续使所述式II的化合物至所述式I的化合物的转化进行至充分程度的时间。
35.权利要求34的方法，其中所述式III的试剂与所述式II的化合物以约3:1至约8:1的摩尔比使用。
36.权利要求1的方法，其中所述式I的化合物由所述式II的化合物在无中间体分离的一锅法合成中制备。
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