CN104511054B - 一种抗感染骨水泥及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种抗感染骨水泥，其组成成分包括镁基金属颗粒、骨水泥基质和骨水泥单体，其中，镁基金属颗粒与骨水泥基质的重量比为（1-60）∶100，所述骨水泥单体的体积与镁基金属颗粒和骨水泥基质的总质量的比值为（0.5-3mL）∶（1-5mg）。本发明提供的抗感染骨水泥用复合镁基金属颗粒的骨水泥基质替代目前常用的PMMA抗生素珠链，应用于骨缺损充填并预防感染、治疗慢性骨髓炎以及骨质疏松的椎体增强，达到与抗生素骨水泥类似的抗菌能力，同时避免对抗生素耐药性的产生，并可用于已对抗生素耐药的病人，具有较大的临床应用价值；且本发明提供的抗感染骨水泥中镁基金属降解后，降解产物能够促进周围骨骨密度增高。

Description

一种抗感染骨水泥及其制备方法

技术领域

本发明涉及生物制剂领域，尤其涉及一种有具有提高骨密度作用的可控缓释的抗感染骨水泥及其制备方法。

背景技术

随着社会老龄人口的增加、期望寿命延长及生活质量的提高，全膝及全髋关节置换术及治疗骨质疏松性脊柱压缩骨折的PVP（PKP）技术在骨科临床的应用日益广泛。在这些手术中，聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）是最为常用的植入固定材料，可以达到关节假体及骨折断端的即刻可靠固定。但是与其他的内植物材料一样，PMMA也将会因细菌侵入和生物膜在其表面的形成而增加感染的风险。临床上初次全髋及全膝置换术后，深部感染的发生率达1%-2%，而因松动进行的关节翻修术有更高的感染率，达到初次关节置换的2-3倍。骨关节感染可能造成灾难性的后果（如截肢），病人的死亡率提高、住院时间延长和住院费用大幅增加。因此预防和治疗感染意义重大。

全身及局部抗生素应用是预防骨关节术后感染的有效途径。局部负载抗生素的PMMA骨水泥有较好的抗菌效果，目前已成为骨关节手术预防感染的标准方法。然而，由于抗生素的不合理应用，耐药菌在临床上逐渐增多（如耐药金黄色葡萄球菌MRSA、耐药表皮葡萄球菌MRSE等），难以再应用常规植入的抗生素骨水泥，因此发展新的抗感染植入和固定材料有迫切的临床需求。

发明内容

本发明的目的在于克服现有PMMA骨水泥的不足，提供一种抗感染骨水泥，具有良好的生物相容性和抗感染能力。

本发明的第一个方面是提供一种抗感染骨水泥，其组成成分包括镁基金属颗粒、骨水泥基质和骨水泥单体，其中，镁基金属颗粒与骨水泥基质的重量比为（1-60）∶100，所述骨水泥单体的体积与镁基金属颗粒和骨水泥基质的总质量的比值为（0.5-3mL）∶（1-5mg）。

根据疾病性质和治疗需要，所述镁基金属颗粒可以选择纯镁或与其他元素组合的镁基合金。

优选地，所述镁基合金中镁元素的含量为≥90wt%，更优选为≥92wt%，更优选为≥94wt%，更优选为≥96wt%，更优选为≥97wt%，更优选为98-99.9wt%。

所述镁基合金中除镁元素外，还可以含有铜、锌、锰、硒、锶、钙、铁、锆、锡、镍、铝、银等中的一种或多种，和/或稀土金属中的一种或多种。

所述稀土金属包括钪、钇、镧、铈、镨、钕、钜、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱、镥。

优选地，所述骨水泥基质为甲基丙烯酸酯系聚合物，更优选为甲基丙烯C_1-10烷基脂，更优选为甲基丙烯C_1-5烷基脂，例如聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丙酯、聚甲基丙烯酸异丙酯等。

其中，所述骨水泥单体为甲基丙烯酸酯系聚合物的单体，例如骨水泥基质为聚甲基丙烯酸甲酯时，所述骨水泥单体为甲基丙烯酸甲酯。

优选地，所述镁基金属颗粒与骨水泥基质的重量比为（3-55）∶100，更优选为（8-55）∶100，更优选为（10-55）∶100，更优选为（18-29）∶100。

优选地，所述骨水泥单体的体积与镁基金属颗粒和骨水泥基质的总质量的比值为（0.8-2.2mL）∶（1.5-3.5mg），更优选为（1.2-1.6mL）∶（1.8-2.8mg），更优选为（1.5mL）∶（2mg）。

优选地，所述镁基金属颗粒的粒径为0.01-20mm，更优选为0.01-10mm，更优选为0.05-6mm。

本发明的第二个方面是提供一种上述抗感染骨水泥的制备方法，包括以下步骤：将所述镁基金属颗粒与所述骨水泥基质按比例混合均匀，然后按比例加入所述骨水泥单体混合得到抗感染骨水泥。

本发明的第三个方面是提供一种镁基金属在制备抗感染骨水泥中的应用。

本发明第三个方面所述的镁基金属与本发明第一个方面和第二个方面所述的镁基金属相同。

本发明提供的抗感染骨水泥用复合镁基金属颗粒的骨水泥基质替代目前常用的PMMA抗生素珠链，应用于骨缺损充填并预防感染、治疗慢性骨髓炎以及骨质疏松的椎体增强，抗菌能力远高于传统骨水泥，达到与抗生素骨水泥类似的抗菌能力，同时避免对抗生素耐药性的产生，并可用于已对抗生素耐药的病人，具有较大的的临床应用价值；且本发明提供的抗感染骨水泥中镁基金属降解后，降解产物能够促进周围骨骨密度增高。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明做进一步的描述，以更好地理解本发明。

实施例1

将粒径为3mm的Mg-Ag合金颗粒（镁含量为99wt%）与PMMA粉剂按照重量比为20:100的比例均匀混合，然后以1.5ml/2mg的液/粉比加入骨水泥单体，得到抗感染骨水泥。

生物安全性

按照GB/T16886所述实验方法进行生物学评价。实验结果表明，本发明提供的抗感染骨水泥对成骨细胞和骨髓间充值干细胞没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性。

力学强度

骨水泥抗压强度及模量：本实验每组测定5套骨水泥试条。力学实验在（23±1）℃环境下进行，将制备的抗感染骨水泥的圆柱体放在试验机内，开动试验机以20mm/min恒定的十字头速率作形变对负荷的曲线。当圆柱体破裂或已过上屈服点时停机。对于每个圆柱体，记录最先出现的引起圆柱体破裂所施加的力并计算抗压强度。计算5个圆柱体的平均抗压强度。

与传统PMMA骨水泥对比，传统PMMA骨水泥的抗压强度为96Mpa，本实施例提供的抗感染骨水泥的抗压强度为108Mpa；传统PMMA骨水泥的抗压模量为2310Mpa，本实施例提供的抗感染骨水泥的抗压模量为2500Mpa。

抗菌性能

采用实验菌株：表皮葡萄球菌菌株(S.epidermidis)、甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌菌株（MRSE）及购自美国标准细菌库的表皮葡萄球菌菌株(ATCC35984)。抑菌实验按照“JISZ2801-2000《抗菌加工制品-抗菌性试验方法和抗菌效果》、GB/T21510-2008《纳米无机材料抗菌性能检测方法》”等标准规定。结果显示，本实施例提供的抗感染骨水泥的抗菌率为98%，对照组（传统PMMA骨水泥）的抗菌率为4%。

体内植入实验：

20只卵巢切除后骨质疏松大鼠，随机分成A、B两组，每组10只，分别从股骨髁处注入本实施例提供的抗感染骨水泥（A组）和传统PMMA骨水泥（B组）。结果显示，A组股骨骨密度较B组股骨骨密度升高76%。

实施例2

将直径为3mm的Mg-Cu合金颗粒（镁含量为99.5wt%），与PMMA粉剂按照重量比为25:100的比例均匀混合，然后以1.5ml/2mg的液/粉比加入骨水泥单体，得到抗感染骨水泥。

生物安全性

按照GB/T16886所述实验方法进行生物学评价。实验结果表明，本发明提供的抗感染骨水泥对成骨细胞和骨髓间充值干细胞没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性。

力学强度

骨水泥抗压强度及模量：本实验每组测定5套骨水泥试条。力学实验在（23±1）℃环境下进行，将制备的抗感染骨水泥的圆柱体放在试验机内，开动试验机以20mm/min恒定的十字头速率作形变对负荷的曲线。当圆柱体破裂或已过上屈服点时停机。对于每个圆柱体，记录最先出现的引起圆柱体破裂所施加的力并计算抗压强度。计算5个圆柱体的平均抗压强度。

与传统PMMA骨水泥对比，传统PMMA骨水泥的抗压强度为96Mpa，本实施例提供的抗感染骨水泥的抗压强度为113Mpa；传统PMMA骨水泥的抗压模量为2310Mpa，本实施例提供的抗感染骨水泥的抗压模量为2430Mpa。

抗菌性能

采用实验菌株：表皮葡萄球菌菌株(S.epidermidis)、甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌菌株（MRSE）及购自美国标准细菌库的表皮葡萄球菌菌株(ATCC35984)。抑菌实验按照“JISZ2801-2000《抗菌加工制品-抗菌性试验方法和抗菌效果》、GB/T21510-2008《纳米无机材料抗菌性能检测方法》”等标准规定。结果显示，本实施例提供的抗感染骨水泥的抗菌率为96%，对照组（传统PMMA骨水泥）的抗菌率为3%。

体内植入实验：

20只卵巢切除后骨质疏松大鼠，随机分成A、B两组，每组10只，分别从股骨髁处注入本实施例提供的抗感染骨水泥（A组）和传统PMMA骨水泥（B组）。结果显示，A组股骨骨密度较B组股骨骨密度升高76%。

实施例3

将粒径为5mm的纯镁颗粒与PMMA粉剂按照重量比为49:100的比例均匀混合，然后以1.5ml/2mg的液/粉比加入骨水泥单体，得到抗感染骨水泥。

生物安全性

按照GB/T16886所述实验方法进行生物学评价。实验结果表明，本发明提供的抗感染骨水泥对成骨细胞和骨髓间充值干细胞没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性。

力学强度

骨水泥抗压强度及模量：本实验每组测定5套骨水泥试条。力学实验在（23±1）℃环境下进行，将制备的抗感染骨水泥的圆柱体放在试验机内，开动试验机以20mm/min恒定的十字头速率作形变对负荷的曲线。当圆柱体破裂或已过上屈服点时停机。对于每个圆柱体，记录最先出现的引起圆柱体破裂所施加的力并计算抗压强度。计算5个圆柱体的平均抗压强度。

与传统PMMA骨水泥对比，传统PMMA骨水泥的抗压强度为96Mpa，本实施例提供的抗感染骨水泥的抗压强度为106Mpa；传统PMMA骨水泥的抗压模量为2310Mpa，本实施例提供的抗感染骨水泥的抗压模量为2510Mpa。

抗菌性能

采用实验菌株：表皮葡萄球菌菌株(S.epidermidis)、甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌菌株（MRSE）及购自美国标准细菌库的表皮葡萄球菌菌株(ATCC35984)。抑菌实验按照“JISZ2801-2000《抗菌加工制品-抗菌性试验方法和抗菌效果》、GB/T21510-2008《纳米无机材料抗菌性能检测方法》”等标准规定。结果显示，本实施例提供的抗感染骨水泥的抗菌率为80%，对照组（传统PMMA骨水泥）的抗菌率为3%。

体内植入实验：

20只卵巢切除后骨质疏松大鼠，随机分成A、B两组，每组10只，分别从股骨髁处注入本实施例提供的抗感染骨水泥（A组）和传统PMMA骨水泥（B组）。结果显示，A组股骨骨密度较B组股骨骨密度升高80%。

按照实施例1-2所述的方法，采用实施例1和2以外的镁元素含量≥90wt%的镁基合金颗粒，按照镁基金属颗粒与骨水泥基质重量比（1-60）:100，骨水泥单体的体积与镁基金属颗粒和骨水泥基质的总质量的比值（0.5-3mL）:（1-5mg）的比例制备抗感染水泥，进行生物安全性检测、测量力学强度和抗菌性能、进行体内植入实验，结果均表明本发明提供的抗感染骨水泥对成骨细胞和骨髓间充值干细胞没有明显的细胞毒性和凝血性，没有明显的致敏、刺激和遗传毒性，具有良好的力学特性和抗菌性能，且能够促进周围骨骨密度增高。其中，镁基合金中的其他元素为铜、锌、锰、硒、锶、钙、铁、锆、锡、镍、铝、银等中的一种或多种，和/或稀土金属中的一种或多种。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (7)

1.一种抗感染骨水泥，其特征在于，所述抗感染骨水泥的组成成分包括镁基金属颗粒、骨水泥基质和骨水泥单体，其中，镁基金属颗粒与骨水泥基质的重量比为(1-60):100，所述骨水泥单体的体积与镁基金属颗粒和骨水泥基质的总质量的比值为(0.5-3)mL:(1-5)mg。

2.根据权利要求1所述的抗感染骨水泥，其特征在于，所述镁基金属颗粒为纯镁或镁基合金，所述镁基合金中镁的含量为≥90wt％。

3.根据权利要求1所述的抗感染骨水泥，其特征在于，所述骨水泥基质为甲基丙烯酸酯系聚合物，所述骨水泥单体为甲基丙烯酸酯系聚合物的单体。

4.根据权利要求1所述的抗感染骨水泥，其特征在于，所述骨水泥基质为聚甲基丙烯酸甲酯，所述骨水泥单体为甲基丙烯酸甲酯。

5.根据权利要求1所述的抗感染骨水泥，其特征在于，所述骨水泥单体的体积与镁基金属颗粒和骨水泥基质的总质量的比值为1.5mL:2mg。

6.根据权利要求1所述的抗感染骨水泥，其特征在于，所述镁基金属颗粒的粒径为(0.01-20)mm。

7.一种权利要求1-6中任意一项所述的抗感染骨水泥的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将镁基金属颗粒与骨水泥基质按比例混合，然后按比例加入骨水泥单体混合得到抗感染骨水泥。