CN104497147B - 一种双受体识别的串联型穿膜肽修饰的肿瘤靶向纳米递药系统 - Google Patents
一种双受体识别的串联型穿膜肽修饰的肿瘤靶向纳米递药系统 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种同时识别整合素受体和跨膜蛋白受体的串联型穿膜肽修饰的肿瘤靶向及肿瘤穿透纳米递药系统，所述的串联型穿膜肽主要为将DGR多肽片段共价连接于穿膜肽多聚精氨酸的C‑末端而形成，该多肽既能够选择性识别两种肿瘤细胞表面高度表达的受体，同时又能够高效介导入胞，所述的纳米递药系统主要由纳米载体、药物和脂质‑聚乙二醇‑串联型穿膜肽配体嵌合物组成，是一种很有潜力的肿瘤靶向治疗载体。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种肿瘤靶向的纳米递药系统，该系统是将线性的天冬氨酸-甘氨酸-精氨酸（DGR）序列共价连接于细胞穿膜肽多聚精氨酸（RX）的C-末端，得到一种同时具有整合素受体和跨膜蛋白受体双重识别能力及高效介导入胞能力的串联型穿膜肽，并将该多肽修饰于纳米递药系统表面得到的一种肿瘤靶向纳米递药系统。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的主要疾病之一，目前临床上针对肿瘤治疗的最常用手段为化学疗法，但化疗药物普遍选择性低，毒副作用大，使得肿瘤的治疗效果十分有限。近年来肿瘤靶向纳米递药系统的研究为肿瘤的诊断和治疗提供了新的方向，在普通纳米递药系统的表面修饰亲水性的聚乙二醇（PEG）后能够使载药系统避开网状内皮系统的识别和清除，显著延长其在体内的循环时间，并通过肿瘤增强的渗透性和滞留效应（EPR效应）被动蓄积至肿瘤组织；而在纳米递药系统表面进行特异性的配体或抗体修饰则能够使载药系统获得主动靶向性，从而促使载药系统传递至肿瘤部位。
然而，仅仅实现纳米载药系统在肿瘤部位的有效蓄积是远远不够的。实体瘤组织深层的缺氧和坏死部位由于距离血管较远，血流灌注不足而成为化疗药物的“治疗盲区”，而且肿瘤组织自身的微环境十分复杂，包括其较低的pH环境，高细胞密度，不规则的血流灌注，肿瘤细胞之间较高的间质压力以及间质压增大所引起的组织缺氧等，这一系列复杂的生理因素所形成的穿透屏障则会导致载药系统传递至肿瘤组织后仅仅停留在实体瘤的近血管区域，却很难穿透进入远离血管系统的肿瘤深层组织发挥药效。这种肿瘤深层“化疗盲区”的存在即成为肿瘤治疗愈后差，复发率高的一个不可避免的原因。因此，在纳米载药系统在肿瘤部位的“高蓄积”基础上，进一步同时实现载药系统对肿瘤深层组织的“高穿透”才是全面杀死肿瘤细胞，提高抗肿瘤治疗效果的关键。
细胞穿膜肽（cell-penetrating peptides, CPPs）是一类能够通过能量依赖性途径跨膜转运进入细胞的短肽。常见的CPPs包括源于Tat蛋白碱性结构域的短肽TAT，多聚精氨酸等。将穿膜肽作为配体修饰能够显著增强纳米载药系统对肿瘤组织的穿透能力，并高效介导载体进入肿瘤细胞递送药物。然而，作为一种非特异性的“功能分子”，穿膜肽能够非选择性地介导载体穿透进入所有组织和细胞从而导致药物对正常组织的毒性，这样的特点极大地限制了穿膜肽在全身系统给药中的应用。因此通过某种手段赋予穿膜肽主动靶向能力是解决穿膜肽应用局限性的关键。最新研究报道将特异性识别整合素受体αvβ3的多肽片段RGD与穿膜肽共价连接后得到的串联型多肽能够同时发挥主动识别肿瘤和高效介导入胞的能力，取得了较好的肿瘤靶向效果。
另一方面，为了进一步提高多肽配体对肿瘤组织和细胞的穿透性，最近有研究证实多肽C-末端的R/KXXR/K的结构域能够特异性地识别内皮细胞和肿瘤细胞表面高度表达的跨膜蛋白受体(Neuropilin-1, NRP-1)并介导受体依赖性的组织和细胞穿透，这种C-末端规则(C-end Rule)已被很多研究证实具有较强的穿透效果，利用C-末端具有R/KXXR/K特殊结构域的多肽修饰即能够显著提高载药系统对肿瘤深层组织的穿透能力。
综合上述增强肿瘤穿透能力的多肽设计方法并观察RGD多肽的序列特点，本发明设计将RGD进行序列翻转得到序列为DGR的三肽，将DGR共价连接于穿膜肽多聚精氨酸（RX）的C-末端构建一条具RX-DGR序列的串联型多肽，该串联肽能够共同特异性识别肿瘤细胞表面高度表达的整合素受体和跨膜蛋白受体，双受体识别的串联肽一方面显著提高了载药系统对两种受体均高表达的肿瘤组织的选择性；另一方面两种受体共同介导了载药系统的细胞内吞，在此基础上进一步合并穿膜肽的高效介导入胞能力，使得该串联肽修饰的载药系统入胞能力得到显著增强，将此串联肽修饰于纳米递药系统表面，构建了一种双受体识别的穿膜肽修饰的同时介导肿瘤靶向和肿瘤深层穿透的纳米递药系统。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有双受体识别能力的串联型穿膜肽，所述多肽是将多肽片段DGR通过肽键共价连接于穿膜肽多聚精氨酸（RX）的C-末端而形成的串联型多肽，其同时拥有特异性识别整合素受体，特异性识别跨膜蛋白受体以及穿膜肽介导的高效介导入胞能力。
本发明所述的串联型穿膜肽是具有RX-DGR结构的多肽，其中C-末端的DGR片段是序列为天冬氨酸-甘氨酸-精氨酸的任何构型的多肽片段，包括DGR、dGR、DGr和dGr（小写字母代表D-型氨基酸，大写字母代表L-型氨基酸），最优选的是dGR片段；N-端的多聚精氨酸（RX）包括但不限于二聚精氨酸R2、三聚精氨酸R3、四聚精氨酸R4、五聚精氨酸R5、六聚精氨酸R6、七聚精氨酸R7、八聚精氨酸R8、九聚精氨酸R9、十聚精氨酸R10、十一聚精氨酸R11、十二聚精氨酸R12。
本发明的目的之一是提供了一种制备RX-DGR的方法，包括以下步骤：
（1）取2-CL-Trt Resin树脂置固相反应器中，加入二氯甲烷(DCM)溶胀30min，然后抽干DCM；
（2）称取N端用芴甲氧羰基(Fmoc)保护的序列中的第一个氨基酸，即精氨酸，加入溶胀好的树脂中，加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、二甲基酰胺(DMF)，DCM氮气鼓泡室温反应2.5小时，反应后抽干反应液，加入乙酸乙酯洗净，再加入20%六氢吡啶/DMF溶液去除Fmoc保护基，去保护基后加入乙酸乙酯洗净；
（3）称取N端用芴甲氧羰基(Fmoc)保护的序列中的第二个氨基酸，即甘氨酸，加入反应器中，再加入苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，DIEA，氮气鼓泡室温反应2小时，加入乙酸乙酯洗净，再加入20%六氢吡啶/DMF溶液去除Fmoc保护基，去保护基后加入乙酸乙酯洗净；
（4）采用步骤（3）中的方法依次将剩余的氨基酸序列连接完全；
（5）将树脂从反应柱中取下，转入圆底烧瓶中，向烧瓶中加入2:8的三氟乙酸(TFA)/DCM裂解液，裂解2小时；
（6）滤掉树脂，向滤液中加入冰乙醚沉淀产物，离心除去上清液，所得固体用DMF溶解后加入HBTU，室温反应4-6小时，旋干反应液，得到固体即为所需的RX-DGR多肽。
本发明的目的之一是提供了一种含RX-DGR的嵌合物（Lipid-PEG-RX-DGR），其作为制备本发明所述纳米递药系统的成分之一。包括： Lipid-PEG-R2-DGR、Lipid-PEG-R3-DGR、Lipid-PEG-R4- DGR、Lipid-PEG-R5- DGR、Lipid-PEG-R6- DGR、Lipid-PEG-R7- DGR、Lipid-PEG-R8- DGR、Lipid-PEG-R9- DGR、Lipid-PEG-R10- DGR、Lipid-PEG-R11- DGR、Lipid-PEG-R12- DGR。
本发明所述的修饰有本串联型穿膜肽的脂质-聚乙二醇-配体嵌合物Lipid-PEG-RX-DGR，是将本串联型穿膜肽连接在PEG链的末端得到，优选的连接方法是利用多肽的巯基与PEG链一端的马来酰亚胺基团反应制得。
本发明的目的之一是提供了一种用于制备纳米递药系统的含RX-DGR的嵌合物（Lipid-PEG- RX-DGR）的合成方法，包括以下步骤：
（1）取Lipid-PEG-Mal和RX-DGR，置于圆底烧瓶中，加入有机溶剂溶解；
（2）室温避光反应24h，于水浴20-40℃下旋转蒸发仪上将反应液旋干得初产物；
（3）加入氯仿溶解后过滤，再于水浴20-40℃下旋转蒸发仪上将有机溶剂减压旋干即得Lipid-PEG- RX-DGR。
本发明的目的之一是提供一种肿瘤靶向纳米递药系统，本发明所述的串联型穿膜肽通过聚乙二醇修饰于此纳米递药系统的表面；所述载药系统能够同时特异性地识别肿瘤细胞表面高度表达的整合素受体和跨膜蛋白受体，并能有效地穿透进入肿瘤组织深层。
本发明所述的双受体识别的串联型穿膜肽修饰的纳米递药系统由纳米载体，药物和修饰有串联型穿膜肽配体的脂质-聚乙二醇-配体嵌合物Lipid-PEG-RX-DGR组成。
本发明所述的纳米载体包括但不限于表面为聚乙二醇修饰的脂质体、聚合物纳米粒、胶束和固体脂质纳米粒。
本发明所述的药物优选是抗肿瘤剂。包括但不限于烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物生物碱、拓扑异构酶抑制剂、单克隆抗体、光敏剂、激酶抑制剂和含铂化合物。如本领域所知的，所述药物可以以包裹或共价连接的方式包载在纳米载体内，药物的剂量可以依据包含在载体中的药物来调整。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为双受体识别的串联型穿膜肽修饰的纳米递药系统的结构示意图。图中，1为Lipid-PEG，2为RX，3为DGR。
图2为整合素受体和跨膜蛋白受体共同高表达的鼠脑胶质瘤细胞C6，鼠脑内皮细胞bEnd.3，以及整合素受体低表达，跨膜蛋白受体高表达的人子宫颈癌细胞Hela三种细胞对不同脂质体的摄取情况比较，其中1为普通长循环脂质体，2为穿膜肽RX修饰的脂质体，3为对照肽RX-RGD修饰的脂质体，4为对照肽RX-EGR修饰的脂质体，5为本发明RX-DGR串联型穿膜肽修饰的脂质体。
图3为不同组载紫杉醇脂质体对鼠脑胶质瘤细胞C6的抑制作用，其中1为普通长循环载紫杉醇脂质体，2为穿膜肽RX修饰的载紫杉醇脂质体，3为对照肽RX-RGD修饰的载紫杉醇脂质体，4为对照肽RX-EGR修饰的载紫杉醇脂质体，5为本发明RX-DGR串联型穿膜肽修饰的载紫杉醇脂质体，free PTX为游离紫杉醇对照。
图4 为C6肿瘤球对不同脂质体的摄取情况，其中1为普通长循环脂质体，2为穿膜肽RX修饰的脂质体，3为对照肽RX-RGD修饰的脂质体，4为对照肽RX-EGR修饰的脂质体，5为本发明RX-DGR串联型穿膜肽修饰的脂质体。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1 R8-dGR的制备
（1）取1g 2-CL-Trt Resin树脂置固相反应器中，加入二氯甲烷(DCM) 15ml溶胀30min，然后抽干DCM；
（2）称取N端用芴甲氧羰基(Fmoc)保护的精氨酸0.9g，加入溶胀好的树脂中，加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、二甲基酰胺(DMF)，DCM氮气鼓泡室温反应2.5小时，反应后抽干反应液，加入乙酸乙酯20ml洗净，再加入20%六氢吡啶/DMF溶液去除Fmoc保护基，去保护基后加入乙酸乙酯20ml洗净；
（3）称取N端用芴甲氧羰基(Fmoc)保护的甘氨酸0.67g，加入反应器中，再加入苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，DIEA，氮气鼓泡室温反应2小时，加入乙酸乙酯20ml洗净，再加入20%六氢吡啶/DMF溶液去除Fmoc保护基，去保护基后加入乙酸乙酯20ml洗净；
（4）采用步骤（3）中的方法依次连接上D-天冬氨酸、8个精氨酸和半胱氨酸；
（5）将树脂从反应柱中取下，转入圆底烧瓶中，向烧瓶中加入2:8的三氟乙酸(TFA)/DCM裂解液，裂解2小时；
（6）滤掉树脂，向滤液中加入冰乙醚沉淀产物，离心除去上清液，所得固体用DMF溶解后加入HBTU，室温反应4-6小时，旋干反应液，得到固体即为所需的R8-dGR多肽。
基于本实施例的方法，RX选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12时，DGR选自DGR、dGR、DGr、dGr（小写字母代表D-型氨基酸）时，可类似制得各个具体的RX-DGR。
实施例2. DSPE-PEG2000-R8-dGR的制备
在25ml圆底烧瓶中，加入10ml氯仿，再加入DSPE-PEG2000-Mal 15.0mg (5.1umol)，三乙胺3ul (17.9mmol)，再将R8-dGR 13.1mg (7.7umol)溶解于5ml甲醇后加入圆底烧瓶，室温下避光反应24h，将反应液减压旋干得初产物，加入氯仿溶解后过滤，再减压旋干即得DSPE-PEG2000-R8-dGR 21.8mg (92.0%)，为无色油状化合物。
基于本实施例的方法，PEG选自200-50000时，RX选自R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12时，DGR选自DGR、dGR、DGr、dGr（小写字母代表D-型氨基酸）时，Lipid选自DSPE、PE、DOPE、DPPE、DMPE、DEPE时，可类似制得各个具体的Lipid-PEG-RX-DGR。
实施例3. RX-DGR（X=2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12）修饰的脂质体的制备
以磷脂、胆固醇、DSPE-PEG2000、DSPE-PEG2000- RX-DGR为材料制备双受体识别肿瘤靶向脂质体。分别称取磷脂1.4mg，胆固醇0.4mg，DSPE-PEG2000 0.3mg，DSPE-PEG2000- RX-DGR0.2mg，溶于适量氯仿中，37℃水浴下，减压旋转蒸发除去氯仿，形成均匀脂质膜，加入1mlPBS缓冲液水化1h，探头超声（10s，10s，15次）。再依次挤压通过400nm，200nm和100nm聚碳脂膜，得RX-DGR修饰的脂质体。
实施例4. RX-DGR（X=2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12）修饰的聚合物纳米粒的制备
以PLGA、DSPE-PEG2000- RX-DGR为材料制备双受体识别肿瘤靶向聚合物纳米粒。将PLGA溶解于乙腈制成100 ug/ml的储备液，DSPE-PEG2000- RX-DGR溶解于4%乙醇水溶液制成1mg/ml的储备液，将DSPE-PEG2000- RX-DGR溶液加热至约60℃，搅拌下缓慢滴加入PLGA溶液，涡旋3min后缓慢搅拌2h，取产物减压抽干剩余的乙腈，即得RX-DGR修饰的聚合物纳米粒。
实施例5. RX-DGR（X=2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12）修饰的聚合物胶束的制备
以DSPE-PEG2000、DSPE-PEG2000- RX-DGR为材料制备双受体识别肿瘤靶向胶束。分别称取DSPE-PEG2000 3mg，DSPE-PEG2000-RX-DGR 0.3mg，溶于适量氯仿中，37℃水浴下，减压旋转蒸发除去氯仿，形成均匀脂质膜，加入1ml HEPES缓冲液水化1h，探头超声（10s，10s，15次）。再将样品挤压通过0.22um聚碳脂膜，得RX-DGR修饰的胶束。
实施例6. FITC标记的脂质体的制备
按实施例3中的处方，加入脂质材料（磷脂、胆固醇、Lipid-PEG、Lipid-PEG-RX-DGR），溶于适量氯仿中，再加入FITC标记的磷脂（CF-PE）15ug，37℃水浴下，减压旋转蒸发除去氯仿，形成均匀脂质膜，加入1ml PBS缓冲液水化1h，探头超声（10s，10s，15次）。再依次挤压通过400nm，200nm和100nm聚碳脂膜，得FITC标记的RX-DGR修饰的脂质体。
实施例7 .包载脂溶性抗肿瘤药物紫杉醇的脂质体的制备
按实施例3中的处方，加入脂质材料（磷脂、胆固醇、Lipid-PEG、Lipid-PEG-RX-DGR），再加入紫杉醇100μg溶于适量氯仿中，37℃水浴下，减压旋转蒸发除去氯仿，形成均匀脂质膜，加入1ml PBS缓冲液水化1h，探头超声（10s，10s，15次），再依次挤压通过400nm，200nm和100nm聚碳脂膜，即得包载紫杉醇的RX-DGR修饰的脂质体。
实施例8. 鼠脑胶质瘤细胞C6，鼠脑内皮细胞bEnd.3，人子宫颈癌细胞Hela三种细胞对不同脂质体的摄取
表1 各组脂质体处方
按表1的处方，按实施例6的方法制备不同配体修饰的FITC标记的脂质体，其中PEG-LIP表示普通长循环脂质体；RX-LIP表示穿膜肽RX修饰的脂质体，RX-RGD-LIP表示对照肽RX-RGD修饰的脂质体，RX-EGR-LIP表示对照肽RX-EGR修饰的脂质体，RX-DGR-LIP表示本发明RX-DGR串联型穿膜肽修饰的脂质体。其中对照肽RX-RGD为仅能识别整合素受体而不能识别跨膜蛋白受体的单一受体识别多肽，对照肽RX-EGR为仅能识别跨膜蛋白受体而不能识别整合素受体的单一受体识别多肽。
将整合素受体和跨膜蛋白受体共同高表达的鼠脑胶质瘤细胞C6，鼠脑内皮细胞bEnd.3，以及整合素受体低表达，跨膜蛋白受体高表达的人子宫颈癌细胞Hela三种细胞分别按1*105细胞/孔接种于6孔板中，在37℃，5%CO2条件下培养24h后，每孔加入100ul不同处方的脂质体样品，37℃，5%CO2条件下孵育4h后，用冷PBS洗3次，最后重悬于新鲜PBS中，用流式细胞仪定量测定脂质体的入胞水平。
从结果图2可以看出，一方面，本发明所述的双受体识别串联型穿膜肽RX-DGR修饰的脂质体，即5号脂质体在整合素受体和跨膜蛋白受体均高表达的C6和bEnd.3细胞上的摄取值均比仅有RX修饰的脂质体，即2号脂质体，以及单一受体识别的对照肽RX-RGD或RX-EGR修饰的脂质体，即3号和4号脂质体的摄取值高；而另一方面在整合素受体低表达，跨膜蛋白受体高表达的Hela细胞上，RX-DGR修饰的脂质体与单一跨膜蛋白受体识别肽RX-EGR修饰的脂质体相比，摄取值并无显著差异，同时单一整合素受体识别肽RX-RGD修饰的脂质体与仅有RX修饰的脂质体相比摄取也无显著差异，然而能够识别跨膜蛋白受体的RX-DGR-LIP和RX-EGR-LIP的细胞摄取却显著强于不能识别该受体的RX-LIP和RX-RGD-LIP，体现出了本发明所述的串联型穿膜肽RX-DGR同时具有选择性识别整合素受体和跨膜蛋白受体的能力。
实施例9. 不同组载紫杉醇脂质体对鼠脑胶质瘤细胞C6的抑制作用
按表1的处方，按实施例7的方法制备不同配体修饰的载紫杉醇脂质体。将鼠脑胶质瘤细胞C6按5000细胞/孔接种于96孔板中，在37℃，5%CO2条件下培养24h后，每孔加入不同处方的载紫杉醇脂质体，并控制紫杉醇浓度为0.1μg/ml，0.5μg/ml 和1μg/ml ，继续在37℃，5%CO2条件下孵育24h后，采用MTT实验检验载紫杉醇脂质体对C6细胞的抑制作用。
从结果图3可以看出，在各个紫杉醇浓度下，本发明所述的串联型穿膜肽RX-DGR修饰的载紫杉醇脂质体均显示出了最显著的抑制细胞活性的能力，表明该多肽修饰的脂质体具有最优的体外抗肿瘤作用。
实施例10. C6肿瘤球对不同脂质体的摄取
按表1的处方，按实施例6的方法制备不同配体修饰的FITC标记的脂质体，将鼠脑胶质瘤细胞C6按2000细胞/孔接种于预铺2%低熔点琼脂糖的96孔板中，在37℃，5%CO2条件下培养4天后，选出形态均一，直径约为300μm的C6肿瘤球，每孔加入不同处方CFPE标记的脂质体样品，37℃，5%CO2条件下孵育4h后，用冷PBS洗2次，采用激光共聚焦显微镜进行断层扫描观察肿瘤球对脂质体的摄取。
从结果图4可以看出，双受体识别串联型穿膜肽RX-DGR修饰的脂质体，即5号脂质体在C6肿瘤球上的摄取最强，且具有最强的肿瘤球穿透能力，穿透深度显著强于其他各组脂质体。
Claims (1)
1.一种同时识别整合素受体和跨膜蛋白受体的串联型穿膜肽RX-DGR，其特征在于将DGR多肽片段共价连接于穿膜肽多聚精氨酸RX的C-末端；所述的DGR片段是序列为天冬氨酸-甘氨酸-精氨酸的多肽片段，选自DGR、dGR、DGr和dGr，其中小写字母代表D-型氨基酸，大写字母代表L-型氨基酸；所述的多聚精氨酸选自二聚精氨酸R2、三聚精氨酸R3、四聚精氨酸R4、五聚精氨酸R5、六聚精氨酸R6、七聚精氨酸R7、八聚精氨酸R8、九聚精氨酸R9、十聚精氨酸R10、十一聚精氨酸R11、十二聚精氨酸R12。
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2014
- 2014-12-23 CN CN201410802557.7A patent/CN104497147B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6177542B1 (en) * | 1993-09-27 | 2001-01-23 | The Burnham Institute | Integrin-binding peptides |
| WO2008018642A2 (en) * | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Oncotherapy Science, Inc. | Genes and polypeptides relating to breast cancers |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Dual Receptor Recognizing Cell Penetrating Peptide for Selective Targeting, Efficient Intratumoral Diffusion and Synthesized Anti-Glioma Therapy;Liu Y.等;《Theranostics》;20160101;第6卷(第2期);全文 * |
| IsoDGR-Tagged Albumin: A New αvβ3 Selective Carrier for Nanodrug Delivery to Tumors;Curnis F.等;《small》;20121112;第9卷(第5期);第673页 * |
| Paclitaxel loaded liposomes decorated with a multifunctional tandem peptide for glioma targeting;Liu Y.等;《Biomaterials》;20140317;第35卷;全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104497147A (zh) | 2015-04-08 |
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