CN104486984A - 双模显微内窥镜设备、方法和应用 - Google Patents
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Abstract
显微内窥镜和涉及显微内窥镜的显微内窥镜检查方法，每个包括管套，其中管套末端的形状做成便于在使用显微内窥镜进行检查时收集从样本发出的光。另外，折反射透镜组件、包括折反射透镜组件的显微内窥镜和使用显微内窥镜的用于显微镜分析的显微内窥镜检查方法，取决于折反射透镜组件内的第二元件和第三元件每一个均具有二向色涂层。当使用显微内窥镜检查方法时，在第二元件和第三元件上设置二向色涂层提供了作为照射波长函数的不同放大倍数。
Description
相关专利申请的交叉引用
本专利申请涉及2012年5月10日提交的、申请序列号为61/645,581、题目为Dual ModeMicroendoscope(双模显微内窥镜)的美国临时专利，并对该专利申请要求优先权，该专利的所有教导通过引用而结合到本申请中。
政府权益陈述
导致本文所述实施例的研究和本申请所要求保护的发明得到以下机构的基金资助：(1)美国国家健康研究所/国家癌症研究所，基金代号为R01-CA133148；和(2)美国国家健康研究所/国家生物医药工程研究所，基金代号为R01-EB006736。美国政府对本文要求保护的发明享有权利。
发明背景
发明领域
各实施例主要涉及显微内窥镜设备、方法和应用。更具体地，各实施例涉及双模显微内窥镜设备、方法和应用。
背景技术
许多光学成像模态已被使用于内窥镜成像，可提供在临床环境下的实时组织诊断。在这方面，光学变焦能力是对于实际内窥镜的基本要求，因为不能由一个小型物镜同时实现高空间分辨率和大的视场(FOV)。在临床环境下，低分辨率/大视场允许临床医生探索大的范围来识别感兴趣的部位。通过切换到高分辨率/小视场，临床医生能够分辨在感兴趣部位处的细胞细节。对于实际应用而言，必须用同一个内窥镜设备得到大视场成像和高分辨率成像。
虽然在传统的显微镜中通过在多个物镜之间进行切换很容易实现光学变焦能力，但由于尺寸限制，这种机械方法在小型内窥镜中实施起来是不切实际的。因此，希望提供具有灵活变焦能力的小型内窥镜设备、相关方法和相关应用。
发明内容
各实施例提供了不需要机械调节远端元件的、带有小型变焦透镜的双模显微内窥镜。多光子模态提供高放大倍数/分辨率、小视场成像，而单光子反射模态提供低放大倍数/分辨率、大视场成像。通过改变激励光的波长而切换两种成像模式。
各实施例还提供了一种显微内窥镜，其中用来把透镜组件收容在显微内窥镜内的管套末端的形状做成便于在使用显微内窥镜进行检查时收集从样本发出的光。
按照实施例的具体显微内窥镜包括规定光路的管套。这个具体的显微镜还包括透镜组件，透镜组件放置在管套的将要与管套以外的样本结合的末端内，其中该管套末端的形状做成便于在使用显微内窥镜进行检查时收集从样本发出的光。
按照实施例的具体显微内窥镜检查方法包括提供显微内窥镜，所述显微内窥镜包括：(1)管套，其规定光路；和(2)透镜组件，所述透镜组件放置在管套的与管套以外的样本结合的末端内，其中该管套末端的形状做成便于在使用显微内窥镜进行检查时收集从样本发出的光。这种具体的显微内窥镜检查方法还包括在使用显微内窥镜时检查样本。
按照实施例的具体的折反射透镜组件包括第二元件，该第二元件包括凸的近侧表面和凹的远侧表面。这个具体的折反射透镜组件还包括第三元件，该第三元件包括与第二元件的凹的远侧表面耦合的凸的近侧表面，以及平的远侧表面；第二元件和第三元件中的每一个元件的至少一部分包括二向色涂层(dichroic coating)。
按照实施例的另一个具体的显微内窥镜包括在光路内的第二元件，该第二元件包括凸的近侧表面和凹的远侧表面。这个具体显微镜还包括第三元件，该第三元件包括与第二元件的凹的远侧表面耦合的凸的近侧表面，以及平的远侧表面；第二元件和第三元件中的每一个元件的至少一部分包括二向色涂层。
按照实施例的另一个具体的显微内窥镜检查方法包括提供显微内窥镜，该显微内窥镜包括在光路内的：(1)第二元件，其包括凸的近侧表面和凹的远侧表面；和(2)第三元件，其包括与第二元件的凹的远侧表面耦合的凸的近侧表面，以及平的远侧表面；第二元件和第三元件中的每一个元件的至少一部分包括二向色涂层。这个具体的显微内窥镜检查方法还包括使显微内窥镜与样本结合。这个具体的显微内窥镜检查方法还包括在使用第一照射波长时以第一放大率固定样本的第一内窥镜图像。这个具体的显微内窥镜检查方法还包括在使用与第一照射波长不同的第二照射波长时以不同于第一放大率的第二放大率固定样本的第二内窥镜图像。
正如这里使用的，术语“发射”和“光发射”是指单光子和多光子的荧光产生的光、散射光、反射光和更高阶生成的光，正如本领域技术人员将会理解的那样。
附图说明
在下述的具体实施方式部分的上下文中可以理解实施例的目的、特征和优点。具体实施方式部分在形成本公开内容的实质性部分的附图的上下文中被理解，其中：
图1显示：(a)变焦显微内窥镜目镜设计布局，按比例绘制。(b)布置在元件#2近侧表面上的有图案的二向色涂层的传输曲线(插图所示的)。在元件#3的近侧表面中心处的膜具有类似的谱曲线。(c)光纤扫描器和变焦透镜的对准图。
图2显示：(a)高分辨率成像模式的计算的(实线)和测量的(虚线)横向点扩散函数。插图：在使用高分辨率成像的传输中成像的USAF高分辨率目标的组9。(b)在使用低放大模式的传输中成像的USAF分辨率目标(i＝406nm)。
图3显示：(a)在高分辨率模式中未玷污的离体小鼠肺组织的双光子固有荧光/散射图像。(b)在低分辨率模式中未玷污的离体小鼠肺组织的反射/散射图像。
图4显示：(a)带有作为光发射收集器的光导管的折反射物镜的3D示意图。(b)发射信号传播的形状由组装管和光学装置决定。(c)紧接在元件3前面的平面处的发射分布。
图5显示：(a)组装管的异形端将发射的光的分布引导到环形区域中。(b)紧接在第二透镜前面的平面处的发射的光的分布。
图6显示包括对于非限制的示例性折反射透镜组件和按照实施例的相关显微内窥镜的设计说明书的一个表格。
图7显示可被用于提供按照实施例的显微内窥镜的设备组件的示意图。
图8显示在显微内窥镜设备情况下放置在管套内的、按照实施例的折反射透镜的示意图。
具体实施方式
实施例提供了带有不需要机械调节远端元件的小型光学变焦透镜的双模态显微内窥镜。多光子模态提供高放大率/分辨率、小视场成像，而单光子反射模态提供低放大率/分辨率、大视场成像。通过改变激励光的波长而切换两种模态。
内窥镜的一个元件是基于分离具有不同波长的激励光之光路概念的折反射变焦透镜(图1a)。从图1a的左面开始，从传递/扫描光纤发射的光被元件#1引导到布置在元件#3的近侧表面中心处的多层的、有图案的二向色涂层。根据入射的波长，激励光或者(1)被反射(例如，i＝800nm)到元件#2的近侧表面上的二向色涂层，然后聚焦到具有大数值孔径(NA)的样本，或者(2)被传送(例如，i＝406nm)和聚焦到具有小数值孔径的样本。因此，操作通过改变激励光的波长实现光学变焦，而不用进行任何机械调节。
按照实施例，可以把自由空间中的(照明的)变焦透镜与传统的小型化的谐振/非谐振光纤光栅扫描器配对(图1c)。扫描器把以下两种扫描光纤粘合在一起：(1)用于高分辨率多光子成像的、具有800nm的传输窗口的空心光子带隙光纤(HC-PBGF,HC-800-2,NKT光子学)，和(2)用于大视场单光子成像的、400nm的标准单模光纤(SSMF)。
对于高分辨率多光子成像，可以把中心为800nm的飞秒脉冲耦合到HC-PBGF。为了补偿HC-PBGF的异常色散，使脉冲通过一块SF11玻璃而预先线性调频(pre-chirped)。测得来自PBGF的输出脉冲宽度为90fs。工作在406nm的光纤耦合的CW激光二极管(LP406-SF20，Thorlabs)被耦合到SSMF，用于大视场的单光子反射成像。对于单光子反射成像可以选择406nm，因为它是用于窄带成像的优选激励波长之一。
可以通过在传输时成像美国空军(USAF)测试目标来测试双模变焦显微镜的性能。高放大率模式(FWHM)的横向分辨率约为0.8μm(图2a)，它对应于0.57μm的双光子分辨率。高放大率模式的视场是150mm。应当指出，高分辨率和接近衍射限制的性能可以仅仅用3个光学元件实现。低放大率模式的单光子横向分辨率也被测量为约4.5μm。对于3mm OD透镜，低放大率模式实现1.3mm的非常大的视场(图2b)。还可以通过把500nm罗丹明B薄膜(Rhodamine B thin film)逐步加到高放大率焦点来表征高放大率模式的双光子轴向分辨率的特性。所测得的薄膜响应的FWHM约为11μm。
为了演示双模态、双光学变焦显微内窥镜的能力，可以成像未玷污的离体小鼠肺组织。在成像之前，切割正常收缩的肺叶，从而允许直接审视肺的内部。在能够进行变焦操作的元件2和3上的二向色涂层使得人们不可能用传递光纤来外延收集(epi-collection)双光子激励的荧光或散射信号。因此，人们可以使用10根刚好位于元件2后面的、大核芯直径(500μm)的塑料光纤来收集荧光或散射信号(例如，参见附加的实施例)。图3a显示未玷污的小鼠肺的高分辨率双光子图像。图像是通过使用在样本上60mW的平均功率(5帧平均)而获取的。包括肺泡腔(a)和壁(w)的典型肺特性是明显地可区分的。图3b显示小鼠肺的低放大率反射/散射图像。这里，空心的圆形肺泡是可看见的。所有的图像以2帧/秒被获取。
总之，这里设计、构建和表征的是提供光学变焦能力而不用机械调节远端元件的显微内窥镜物镜。人们可以通过把用于内窥镜成像的物镜透镜与小型化光纤光栅扫描器配对而演示该物镜透镜的功能。这里通过使用高分辨率多光子和低放大率反射成像模式成像的是未玷污的离体小鼠肺组织。这样的双模态、双光学聚焦显微内窥镜代表把多光子成像引入到临床的重要步骤。
显微内窥镜管套考虑因素
图8显示为了提供按照实施例的显微内窥镜而放置在显微内窥镜管套内的、按照实施例的折反射透镜组件的示意图。图8中值得注意的是，管套(即，异形管)的形状做成便于在使用按照实施例的显微内窥镜进行检查时，收集来自样本的荧光或散射的发射光辐射。
为了提供这样增强的发射光收集，异形管的末端可以具有几种具体形状中的任意形状，例如但不限于，抛物面和球面。另外，管套末端的内表面被涂覆以高反射的材料，例如但不限于，银、金、铝，以及本领域公知的其它高反射涂层材料。管套可以从元件2部件延伸约4毫米到约8毫米的距离，如图8所示。
显微内窥镜的示意图在图4中显示。显微内窥镜使用光导管作为光收集部件。即使不用把管道做成专门的形状(即，仅仅假设反射镜做在内管道表面上)，后向传播的光的分布可以被管道和光学元件有效地控制。例如，在元件#2前面的平面上，发出的光的分布(图4b上的虚线)约为总的发出的光的约55％(图4c)。通过把大多数发出的光聚集在环形区域内，用适当地放置的光导管收集大多数光是可行的。数字模拟显示被放置成与发射分布的最大值重叠的、具有500微米的核心直径的单个丙烯酸酯光导管收集约2％的发射光。十个光导管将收集约20％，这是可与对于用NA＝0.8的物镜透镜激励光纤收集的理想情形相比较的。通过将光导管设计成更完全地覆盖环形区域，可以收集更多的发射的光(多达40％以上)。按照这些附加实施例的设计代表了对于所有现有的内窥镜收集光学装置的重大改进，它将大大地提高多光子内窥镜的可应用性。所述设备展示了良好的光收集效率和产生高质量的MPM图像。
按照附加实施例的新的收集方案具有提供除了发射光以外的有用信息的潜力。每个光导管盯着不同角度的激励体积；以及分开检测来自每个管的信号，人们可以得出由于样本结构和形态引起关于发射光的方向性分布的信息。
如图5所示，组件管套的远端的形状做成把发射大多数引导到环形区域的最优化形式(图5b)。使用管道形状作为设计参数，收集效率可以是相当高的。
任何的以上的实施例伴随有可被特别设计成适合于空间且被放置成与其中发射光分布最大化的区域对接的光导管。
图6显示包括对于非限制的示例性折反射透镜组件和按照实施例的相关显微内窥镜的设计说明书的一个表格，以允许本领域技术人员实施实施例。
图7显示可被用于提供按照实施例的显微内窥镜的设备的装配的示意图。
小型变焦透镜的设计和制造
如上所述，在实施例中，光学变焦操作由分离不同波长的激励光光路的小型化的、三元件折反射透镜提供。小型化的物镜透镜可以具有3mm的外部尺寸(OD)，长度约为8mm。布置在元件#3的近侧表面的中心部分和在元件#2的近侧表面的边缘区域处的二向色涂层使变焦功能成为可能。元件#2的近侧表面的中心部分没有被涂覆。从图1a的左侧开始，激励光从传递/扫描光纤发出，并被元件#1引导到在元件#3的近侧表面的中心部分处的二向色涂层。根据入射的波长(λi)，激励光或者被反射(例如，对于λi＝800nm)到元件#2的近侧表面上的有图案的二向色涂层，然后被聚焦到具有大数值孔径(NA)的样本，或者被传输(例如，对于λi＝406nm)和聚焦到具有小数值孔径的样本。因此，光学变焦操作通过改变激励光的波长实现，而不用任何机械调节。
高分辨率多光子成像模式被设计成在800到950nm之间运行。在λi＝800nm，在横向点扩散函数(PSF)的一半最大值(FWHM)处计算得到的全宽是0.7μm，在中心150-μm视场下，斯特列尔比(Strehl ratio)约为1，表示衍射限制的光学性能。低放大率成像模式在350到750nm之间运行。在λi＝406nm，横向分辨率(FWHM)是4.5μm，视场是1.3mm。仿真的斯特列尔比是0.82，大于对像差作很好校正的系统所能接受的数值(0.8)。对于单光子反射成像，选择406nm，因为它是对于窄带成像的优选激励波长之一。在两种成像模式中，小型化变焦透镜的焦平面具有小的曲率。这样的弯曲成像面允许的像差校正比起平面成像面好得多，并且这对于体内组织的成像是无关紧要的。公差分析是通过计算均方根(rms)波前误差，即相对于理想球形波前的偏差，而进行的。透镜设计的标称误差是0.007。通过执行5000次蒙特卡罗仿真；超过90％的试验具有小于0.05的均方根波前误差，这低于衍射限制的光学系统可接受的实际极限值(0.07)。
使变焦操作能进行的、在元件2和3上的二向色涂层导致激励和发射光的非交互传播。因此，通过传递光纤的双光子激励信号的外延收集是低效的。10个具有大核芯直径(500μm)的柔性塑料光纤(POF)刚好放置在元件2的后面，以便收集发射的光信号。
在允许的范围内，本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，在此通过引用而结合到本文中，就好像单独和专门地表示每篇参考文献通过引用而整体结合到本文中那样。
在描述本发明的上下文中(特别是在以下权利要求的上下文中)，术语“一”和“一个”和“所述”，以及类似的词语的使用，被认为要覆盖单数和复数，除非在本文中指明或由上下文看是明显矛盾的。除非另外指出，术语“包括”，“具有”，“包括”和“包含”被认为是开放式的词语(即，意思是“包括，但不限于”)。术语“连接”被认为是部分或全部包含在内、被附着到、或被合在一起，即使有一些东西介于其间。
本文对数值范围的阐述仅打算用作为单个提及落在范围内的各独立数值的速记方法，除非本文另外指出，各独立数值可被结合到说明书中，就像它在本文中被单独阐述那样。
这里描述的所有方法可以任何适当的顺序执行，除非本文另外指出或从上下文来看是明显矛盾的。除非权利要求另外主张，任何的和所有的例子或者本文提供的示例性语言(例如，“诸如”)的使用，仅仅打算更好地说明本发明的实施例，并非对于本发明的范围以加限制。
在说明书中的任何语言均不应被解释为表明任何非权利要求主张的内容对本发明的实施是重要的。
对于本领域技术人员显而易见的是，可以对于本发明作出各种修正方案和变化例，而不背离本发明的精神和范围。不打算将本发明局限于所公开的具体形式，相反地，本发明应当覆盖本发明的所有修改方案、变化构造和等效替换，只要它们落入所附权利要求的精神和范围内。因此，本发明打算覆盖本发明的修正方案和变化例，只要这些修正方案和变化例在所附权利要求书及其等效替换的范围内即可。
Claims (29)
1.一种显微内窥镜，其特征在于，所述显微内窥镜包括：
管套，所述管套规定光路；以及
透镜组件，所述透镜组件被放置在所述管套的远端内，其中所述管套远端的至少一个区域具有提高对来自样本的光发射的收集的形状和内部装饰中的至少一项。
2.如权利要求1所述的显微内窥镜，其特征在于，所述显微内窥镜具有以下特征中的至少一个：
所述管套远端的形状从包含抛物面形状和球面形状的组中选择；以及
所述内部装饰是针对发射波长的反射性材料涂层。
3.如权利要求1所述的显微内窥镜，其特征在于，其中所述透镜组件为所述显微内窥镜提供以作为辐射波长函数的可调节的放大倍数。
4.如权利要求1所述的显微内窥镜，其特征在于，其中所述透镜组件包括固定的折反射变焦透镜。
5.如权利要求1所述的显微内窥镜，其特征在于，所述显微内窥镜还包括多个光导管，所述多个光导管被光学耦合到所述透镜组件的近端侧。
6.一种显微内窥镜检查方法，其特征在于，所述方法包括：
提供显微内窥镜，所述显微内窥镜包括：
管套，所述管套规定光路；和
透镜组件，所述透镜组件被放置在所述管套的远端内，以便与所述管套外部的样本相结合，其中所述管套远端的形状做成便于在使用所述显微内窥镜进行检查时，最优化地收集来自样本的光发射；以及
在使用所述显微内窥镜时检查样本。
7.如权利要求6所述的显微内窥镜检查方法，其特征在于，所述方法包括以下特征中的至少一个：
所述管套远端的至少一个区域的形状从包含抛物面形状和球面形状的组中选择；以及
所述管套远端内部的至少一个区域被涂覆针对发射波长的反射性材料。
8.如权利要求6所述的显微内窥镜检查方法，其特征在于，所述透镜组件提供作为辐射波长函数的可调节的放大倍数。
9.如权利要求6所述的显微内窥镜检查方法，其特征在于，所述透镜组件包括固定的折反射变焦透镜。
10.如权利要求6所述的显微内窥镜检查方法，其特征在于，所述显微镜还包括多个光导管，所述多个光导管被光学耦合到所述透镜组件，从而进一步方便在使用所述显微内窥镜进行检查时收集来自样本的光发射。
11.一种折反射透镜组件，其特征在于，所述折反射透镜组件包括：
第二元件，所述第二元件包括凸的近侧表面和凹的远侧表面；和
第三元件，所述第三元件包括与所述第二元件的凹的远侧表面相结合的凸的近侧表面，以及平的远侧表面，所述第二元件和第三元件中每一个元件的至少一部分包括二向色涂层。
12.如权利要求11所述的折反射透镜组件，其特征在于，所述折反射透镜组件还包括沿光路与所述第二元件的凹的近侧表面分离的第一元件。
13.如权利要求11所述的折反射透镜组件，其特征在于，其中所述二向色涂层位于：
所述第三元件的近侧表面的中心处；以及
所述第二元件的近侧表面的边缘。
14.如权利要求11所述的折反射透镜组件，其特征在于，其中所述折反射透镜组件利用：
用于反射显微术放大的第一照射波长；以及
用于荧光显微术放大的第二照射波长。
15.如权利要求11所述的折反射透镜组件，其特征在于，其中所述折反射透镜组件不使用任何机械调节。
16.如权利要求11所述的折反射透镜组件，其特征在于，所述折反射透镜组件还包括与所述第二元件的近侧表面相连接的多个光导管。
17.一种显微内窥镜，其特征在于，所述显微内窥镜包括在光路中的：
第二元件，所述第二元件包括凸的近侧表面和凹的远侧表面；以及
第三元件，所述第三元件包括与所述第二元件的凹的远侧表面相配合的凸的近侧表面，以及平直的远侧表面，所述第二元件和第三元件中的每一个元件的至少一部分包括二向色涂层。
18.如权利要求17所述的显微内窥镜，其特征在于，所述显微内窥镜还包括在光路中与所述第二元件的凹的近侧表面分离的第一元件。
19.如权利要求17所述的显微内窥镜，其特征在于，其中所述二向色涂层位于：
所述第三元件的近侧表面的中心处；以及
所述第二元件的近侧表面的边缘。
20.如权利要求17所述的显微内窥镜，其特征在于，其中所述折反射透镜组件利用：
用于反射显微术放大的第一照射波长；以及
用于荧光显微术放大的第二照射波长。
21.如权利要求17所述的显微内窥镜，其特征在于，其中所述显微内窥镜不使用任何机械调节。
22.如权利要求17所述的显微内窥镜，其特征在于，所述显微内窥镜还包括多个光导管，所述多个光导管被光学耦合到所述第二元件的近侧表面。
23.一种显微内窥镜检查方法，其特征在于，所述方法包括：
提供显微内窥镜，所述显微内窥镜包括在光路中的：
第二元件，所述第二元件包括凸的近侧表面和凹的远侧表面；以及
第三元件，所述第三元件包括与所述第二元件的凹的远侧表面相配合的凸的近侧表面，以及平直的远侧表面，所述第二元件和第三元件中每一个元件的至少一部分包括二向色涂层；
使所述显微内窥镜与样本结合；
当使用第一辐射波长时，以第一放大率固定样本的第一内窥镜图像；以及
当使用与第一辐射波长不同的第二辐射波长时，以第二放大率固定样本的第二内窥镜图像。
24.如权利要求17所述的显微内窥镜检查方法，其特征在于，其中所述显微内窥镜还包括在光路中与所述第二元件的凹的近侧表面分离的第一元件。
25.如权利要求23所述的显微内窥镜检查方法，其特征在于，其中所述二向色涂层位于：
所述第三元件的近侧表面的中心处；以及
所述第二元件的近侧表面的边缘。
26.如权利要求23的显微内窥镜检查方法，其特征在于，其中所述折反射透镜组件利用：
用于反射显微术放大的第一照射波长；以及
用于荧光显微术放大的第二照射波长。
27.如权利要求23所述的显微内窥镜检查方法，其特征在于，其中所述显微内窥镜检查方法不使用任何机械调节。
28.如权利要求23所述的显微内窥镜检查方法，其特征在于，其中所述显微内窥镜包括多个光导管，所述多个光导管被光学耦合到所述第二元件的近端侧。
29.如权利要求23所述的显微内窥镜检查方法，其特征在于，其中样本包括组织样本。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20150401 |