CN104471406A - 用于诊断骨关节炎的方法 - Google Patents

用于诊断骨关节炎的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104471406A
CN104471406A CN201380037434.2A CN201380037434A CN104471406A CN 104471406 A CN104471406 A CN 104471406A CN 201380037434 A CN201380037434 A CN 201380037434A CN 104471406 A CN104471406 A CN 104471406A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cell factor
concentration
pdgf
osteoarthritis
blood
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380037434.2A
Other languages
English (en)
Inventor
克丽斯塔·欧肖内西
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biomet Biologics LLC
Original Assignee
Biomet Biologics LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biomet Biologics LLC filed Critical Biomet Biologics LLC
Publication of CN104471406A publication Critical patent/CN104471406A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6887—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids from muscle, cartilage or connective tissue
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/475—Assays involving growth factors
    • G01N2333/485—Epidermal growth factor [EGF] (urogastrone)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/475—Assays involving growth factors
    • G01N2333/49—Platelet-derived growth factor [PDGF]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/10—Musculoskeletal or connective tissue disorders
    • G01N2800/105—Osteoarthritis, e.g. cartilage alteration, hypertrophy of bone
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

用于管理人或其他哺乳动物对象中的骨关节炎的方法，其包括测量对象组织样品中的某些细胞因子和生长因子，所述细胞因子和生长因子包括一种或更多种血小板衍生生长因子AB(PDGF-AB)、血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)和表皮生长因子(EGF)。组织样品可以是全血、血液级分、尿、唾液和滑液。所述方法包括诊断骨关节炎，以及用于例如在已经用放射造影或其他方法诊断为患有骨关节炎的对象中评估骨关节炎的严重程度的方法。所述方法还可包括将测量的细胞因子水平与参考水平相比较。管理骨关节炎的临床进展的方法包括基于所测量的细胞因子水平与参考水平之间的差异开始临床行为。

Description

用于诊断骨关节炎的方法
背景技术
骨关节炎是一种主要与关节疼痛有关的潜在地致虚弱的疾病。其特征还在于关节压痛、肿胀僵硬、肌无力及丧失灵活性。不同于类风湿性关节炎，骨关节炎不是全身性疾病；相反，骨关节炎的症状通常位于于受影响的关节。关节中严重的软骨损耗可导致关节畸形，这可引起关节不稳定。
目前不存在缓解或阻止其进展的常见治疗选择。尽管已经在很大程度上进行了研究，但是对于是什么引发骨关节炎仍然没有明确的答案，并且诸如衰老、关节过度使用、肥胖和遗传等因素均可在该疾病的发生中发挥作用。此外，尚未确定，骨关节炎是单一的疾病还是有密切相关之通路的数种疾病的组合。
骨关节炎目前通过X-放射造影法来诊断，例如通过观察关节间隙狭窄。不幸地是，直到患者已经开始导致关节间隙狭窄的软骨内容物损耗之后才能进行该诊断。已知许多炎性细胞因子例如白介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在骨关节炎的发展中发挥关键作用。然而，在人和动物血液中有无数的生长因子。那些生长因子的浓度是可根据许多因素波动。因此，使用任何这些因素的测量作为诊断任何给定的临床对象中之骨关节炎存在的基础格外困难。
发明内容
本技术提供了用于管理人或其他哺乳动物对象中的骨关节炎的方法。所述方法包括测量对象之组织样品中的某些细胞因子和生长因子，所述细胞因子和生长因子包括以下的一种或更多种：血小板衍生生长因子AB(PDGF-AB)、血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)和表皮生长因子(EGF)。组织样品可选自：全血、血液级分(blood fraction)、尿、唾液、滑液及其组合。这样的方法包括用于诊断骨关节炎的那些方法，以及用于(例如在已经用放射造影或其他方法诊断为患有骨关节炎的对象中)评估骨关节炎之严重程度的方法。
在一些实施方案中，方法还可包括将细胞因子的浓度与细胞因子参考水平相比较。细胞因子参考水平可以是哺乳动物对象的群体(例如没有骨关节炎的对象群体)中的细胞因子之组织样品浓度的平均值或中位数(median value)。参考水平可以是在测量时间之前的时间从对象中获得的组织样品中的细胞因子的浓度。
在一些实施方案中，方法包括：
(a)测量从对象中获得的第一血液样品中的细胞因子水平；
(b)测量从所述对象中获得的第二血液样品中的细胞因子水平；
以及
(c)将第一样品中的细胞因子水平与第二样品中的细胞因子水平相比较以确定细胞因子水平变化；其中
(d)所述细胞因子选自血小板衍生生长因子AB(PDGF-AB)、血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)、表皮生长因子(EGF)及其组合。
这样的方法还可包括：
(i)在测量所述第一样品中的细胞因子水平时进行所述对象之关节的第一次放射造影或者其他非基于PDGF或基于EGF的诊断评估；
(ii)在测量所述第二样品中的细胞因子水平时进行所述对象之关节的第二次放射造影或者其他非基于PDGF或基于EGF的诊断评估；
(iii)将第一次评估与第二次评估相比较以确定放射造影变化；以及
(iv)使所述放射造影变化与所述细胞因子水平变化相关联。
本技术还提供了管理哺乳动物对象中的骨关节炎的临床进展的方法，其包括：
(a)测量在所述对象之血液中的细胞因子的浓度，所述细胞因子选自血小板衍生生长因子AB(PDGF-AB)、血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)、表皮生长因子(EGF)及其组合。
(b)将所述细胞因子的浓度与细胞因子参考水平相比较以确定细胞因子水平偏离(variance)；以及
(c)基于所述细胞因子水平偏离开始临床行为(clinical action)。
所述临床行为可选自开始施用治疗方案、修改治疗方案的时间、修改治疗方案的水平、终止治疗方案及其组合。所述治疗方案可包括施用抗炎组合物，所述组合物包含白介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)和可溶性肿瘤坏死因子受体1。
具体实施方式
以下技术描述仅为对一种或更多种本发明的主题、生产和使用的本质进行的示例，并非旨在限制本申请或可要求本申请(或其授权专利)优先权的所提交的这样的其他申请中所要求保护的任何具体发明的范围、应用或用途。在本详细说明书的末尾提供了旨在帮助理解本技术的术语和短语的非限制性讨论。
评估方法
本技术提供了用于评估哺乳动物对象中的骨关节炎的方法。这样的方法包括在人和其他哺乳动物对象中诊断骨关节炎、评估发展骨关节炎的易感性、以及监测骨关节炎之进展的方法。其他哺乳动物对象包括伴侣动物、役用动物，或运动动物，例如狗、猫和马。
传统的骨关节炎的放射造影指示是不灵敏的并且只有在疾病明显进展之后才可揭示骨关节炎的存在。使用本领域的这样的方法来进行骨关节炎的初期诊断是有问题的，因为很难定义和观察对象中的放射造影变化。本技术的方法使得可在发展和晚期阶段诊断骨关节炎。血小板衍生生长因子AB(PDGF-AB)的浓度，特别地，与骨关节炎患者中的骨关节炎指示相关，所述指示包括关节间隙狭窄、骨赘的存在、软骨下硬化和软骨下囊肿。下表示出了代表具有0、1、2或3种骨关节炎指示之对象中的PDGF-AB、PDGF-BB和EGF的示例性平均浓度。
通过监测血液或其他组织样品中的多种细胞因子和生长因子的基础水平变化，可确定骨关节炎的早期检测。如果在对象上进行的足够早，则可在放射造影明显之前检测到骨关节炎。因此，可完成对其进展的预防或减缓。骨关节炎的早期检测使得可在疾病状态显著之前进行医学干预。
在多个实施方案中，所述方法可以重复一段时间(即数周、数月或数年)，以建立的细胞因子和生长因子的基线水平。这些水平的变化表明骨关节炎的发生。这样的方法特别有益于处于发生骨关节炎的风险之中的对象，例如具有发生骨关节炎的固有环境风险的对象。这样的风险的实例包括肥胖、遗传素质和以前的关节创伤。
尽管具有与骨关节炎相关之疼痛的所有患者均表现出疾病的放射造影证据，但是并非所有表现出疾病的放射造影证据的患者具有疼痛。有利地是，本文描述的方法提供了诊断工具，所述诊断工具能够将骨关节炎风险和严重程度的指示与疼痛或者放射造影证据分开。因此，诊断方法允许个性化的临床行为或治疗。例如，可追踪疾病进展，可确定临床行为是否起作用，并且可据此对临床行为做出调整。对于骨关节炎的严重阶段，可向患者施用侵入性疗法或多种疗法，如以下进一步描述的。在不太严重的阶段，可向患者施用较少侵入性的疗法。
用于评估哺乳动物对象中的骨关节炎的方法包括测量对象的组织样品中的细胞因子浓度，所述细胞因子选自血小板衍生生长因子AB(PDGF-AB)、血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)和表皮生长因子(EGF)及其组合。可以理解的是，随后可由医生或其他健康护理提供者以与良好临床实践规范相一致的任何方式将该测量用于骨关节炎的评估以及疾病的管理。在一些实施方案中，用于评估哺乳动物对象中的骨关节炎的方法包括测量细胞因子的组织水平并将所述水平与细胞因子参考水平相比较，其中测量的水平偏离参考水平表明对象中存在骨关节炎、关节炎的易感性，或者关节炎的进展。
可用于测量细胞因子之组织水平的组织的实例包括血液、尿、唾液和滑液。术语“血液”理解为包括全血和全血的级分，例如血清、血浆、富血小板血浆(platelet-rich plasma)和贫血小板血浆(platelet-poorplasma)。
在多个实施方案中，细胞因子参考水平与使用第二诊断(即，不使用PDGF-AB、PDGF-BB和EGF的测量的诊断)的骨关节炎指示相关联。这样的诊断可包括x-射线辐射造影指示，例如关节间隙狭窄、骨赘的存在、软骨下硬化、软骨下囊肿或其组合。细胞因子参考水平可作为阈值水平，其是对象的诊断或治疗中的进一步步骤的指示。这样的步骤可包括进行另外的诊断、对象的进一步监测(例如在一段时间内使用本技术的方法或其他方法重复测试)或开始如下所讨论的治疗方案或其他临床行为。
在一些实施方案中，细胞因子参考水平反映哺乳动物对象的群体或经历测量的对象中的细胞因子的组织浓度。例如，细胞因子参考水平可以是没有骨关节炎之哺乳动物对象的群体(即，与本方法之对象物种相同的对象)中的组织样品中细胞因子的平均值或中位数(例如，血液水平)。例如，PDGF-AB参考水平可以是约6ng/ml至17ng/ml的全血浓度，PDGF-BB参考水平可以是约2ng/ml至约7ng/ml的全血浓度，以及EGF参考水平可以是约110pg/ml至约420pg/ml的全血浓度。可以理解的是对这样的参考水平进行方差统计，并且用于诊断或治疗中的进一步步骤的阈值可反映来自参考水平的统计学标准偏差。例如，所述阈值可以等于在临床研究中测量的对象群体中细胞因子的平均浓度，加上等于在该研究中测量的标准偏差之两倍的浓度。在一些方法中，如果PDGF-AB、PDGF-BB和EGF的两个或更多个小于阈值(例如上面列出的值)，那么可进行诊断或治疗的进一步步骤。
在一些实施方案中，细胞因子参考水平是在测量时间之前的时间从对象中获得的组织中细胞因子的浓度。因此，所述方法可包括：
(a)测量从所述对象中获得的第一血液样品中的细胞因子水平；
(b)测量从所述对象中获得的第二血液样品中的细胞因子水平；以及
(c)将第一样品中的细胞因子水平与第二样品中的细胞因子水平相比较以确定细胞因子水平变化；其中
(d)所述细胞因子选自血小板衍生生长因子AB(PDGF-AB)、血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)和表皮生长因子(EGF)及其组合。
在测量时间之前的时间(即，测量第一样品与测量第二样品的时间之间的时间)可从数天到数周到数月到数年。例如，时间可为约1周、约2周、约3周、约4周、约6周、约2个月、约3个月、4个月、约6个月、约9个月、约1年、约1.5年、约2年、或约5年之前。在多个实施方案中，测量时间之前的时间是至少4周、至少6个月或者至少约1年。通过使用对对象而言特定的细胞因子参考水平，可建立对象的细胞因子谱(profile)的小变化。这些小变化可用于诊断骨关节炎的发生或监测骨关节炎的进展。当变化表明骨关节炎发生时，可治疗对象以预防或减缓疾病的进展。
在一些方法中，如果PDGF-AB小于阈值，就可进行诊断或治疗的进一步步骤，所述阈值例如为约2ng/ml至约32ng/ml；约5ng/ml至约30ng/ml，约6ng/ml至约17ng/ml，约8ng/ml至约23ng/ml，或者约16ng/ml至约26ng/ml的值。例如，PDGF-AB阈值可为约1.9ng/ml、2ng/ml、4.9ng/ml、5ng/ml、6ng/ml、8ng/ml、8.2ng/ml、13ng/ml、13.8ng/ml、14ng/ml、14.2ng/ml、14.5ng/ml、14.7ng/ml、15ng/ml、15.7ng/ml、16ng/ml、16.6ng/ml、16.7ng/ml、17ng/ml、18.7ng/ml、19ng/ml、20ng/ml、22.5ng/ml、23ng/ml、23.4ng/ml、23.8ng/ml、24ng/ml、25.6ng/ml、26ng/ml、31ng/ml、31.1ng/ml、31.7ng/ml或者32ng/ml。在一些方法中，如果PDGF-BB小于阈值，就可进行诊断或治疗的进一步步骤，所述阈值例如为约1ng/ml至约16ng/ml；约2ng/ml至约11ng/ml，约2ng/ml至约10ng/ml或者约2ng/ml至约7ng/ml的值。例如PDGF-BB阈值可为约1ng/ml、1.6ng/ml、1.9ng/ml、2ng/ml、3.7ng/ml、4ng/ml、4.8ng/ml、4.9ng/ml、5ng/ml、5.6ng/ml、6ng/ml、6.4ng/ml、6.6ng/ml、6.7ng/ml、6.8ng/ml、7ng/ml、或者9ng/ml、9.1ng/ml、8.6ng/ml、9ng/ml、10ng/ml、11ng/ml、11.1ng/ml、16ng/ml或者16.1ng/ml。在一些方法中，如果EGF小于阈值，就可进行诊断或治疗的进一步步骤，所述阈值例如为约87pg/ml至约1300pg/ml；约130pg/ml至约780pg/ml，约175pg/ml至约770pg/ml，约185pg/ml至约700pg/ml或者约110pg/ml至约420pg/ml的值。例如EGF阈值可为约87pg/ml、90pg/ml、110pg/ml、112pg/ml、130pg/ml、175pg/ml、180pg/ml、190pg/ml、300pg/ml、306pg/ml、310pg/ml、350pg/ml、400pg/ml、415pg/ml、418pg/ml、420pg/ml、425pg/ml、430pg/ml、450pg/ml、452pg/ml、470pg/ml、476pg/ml、480pg/ml、565pg/ml、570pg/ml、600pg/ml、730pg/ml、820pg/ml、824pg/ml或者830pg/ml。
尽管可以期望的是在骨关节炎发生之前对对象建立细胞因子参考水平，但是也可在具有骨关节炎症状的对象中建立细胞因子参考水平，其允许用于监测疾病的进展。或者，可在症状发生之前建立细胞因子水平，并且可在症状出现时进行测量。骨关节炎的症状的非限制性实例包括关节疼痛、关节僵硬、关节损伤、放射造影异常及其组合。通过监测细胞因子水平相对于细胞因子参考水平的变化，可针对骨关节炎的指定阶段制定对象的临床行为。
可在对象诊断有骨关节炎之前或之后建立细胞因子参考水平。例如，当在骨关节炎诊断之后测量对象的细胞因子时，可监测疾病的进展。在多个实施方案中，可确定对象中的骨关节炎的严重程度，并且可建立严重程度指数。因此，本方法可包括将对象的组织中的细胞因子浓度与细胞因子参考水平相比较，并且基于比较结果确定严重程度指数。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在建立细胞因子参考水平时，和/或在测量组织中的细胞因子浓度时进行对象之关节的放射造影评估。比较放射造影评估可用于确定放射造影变化，其可与细胞因子水平变化相关联。这些变化可影响待在对象进行的临床行为。
测量的方法
可使用适于测量血液或其他组织样品中的细胞因子水平的任何方法来测量细胞因子的组织水平。这样的方法包括本领域已知的生物测定和免疫测定。可通过在临床环境(例如，在医生办公室或医院房间)获得血液或其他组织样品以及在实验室测试来进行测量。在一些实施方案中，可在床旁(point-of-care)，使用合适的诊断测试装置来进行所述测试。可由本方法的对象，或者由医生、护士或其他健康护理提供者来进行测试。
在多个实施方案中，测量包括使用酶联免疫吸附测定(ELISA)。ELISA测定通常在多孔测定板中进行。多个实施方案由夹心ELISA来建立模型，其中可使用多个小条带来代替测定板。条带可包括由对可见光透明的材料(例如聚苯乙烯或甲基丙烯酸酯)构成的末端。所述末端可包括小孔、多个孔、或者抗体可在其上结合的固定部分。小孔或固定部分可以包被有细胞因子特异性的抗体。使用者可将条带的末端浸入包含目标细胞因子的血液或血浆样品中。还可将条带浸入多种标准浓度的细胞因子溶液中。在孵育之后，可洗涤所述条带。然后可将条带的末端浸入包含细胞因子特异性的第二抗体的溶液中，所述第二抗体与酶(如辣根过氧化物酶(HRP))缀合。然后从孔或固定部分洗出未结合的抗体-HRP缀合物。然后将所述条带的末端浸入含有四甲基联苯胺(TMP)、水和H2O2的底物溶液。接着可将条带插入形状上容纳条带的阅读器，这样可在450nm的波长下在一个或更多个孔或固定部分中得到吸光度读数。
另一个实施方案是在由Song，等，Nat Commun.2012；3：1283.Doi：10.1038/ncomms2292描述的V型芯片(V-chip)上进行ELISA测定。V型芯片是包含多个孔和通道，以及两个板的微流体芯片。V型芯片有顶端和底端。当一个板相对于第二个板移动时，形成流动通道。因此，可在反应发生前通过流动泳道将多种组分预加载到V型芯片中。顶部流动泳道预加载有墨水或染料。来自顶部的第二流动泳道预包被有抗细胞因子抗体然后加载含有目标分析物的血浆样品。在孵育期之后，可洗涤该泳道以防止非特异性信号。在来自顶部的第二流动泳道下面的流动泳道分别填充有抗体缀合的过氧化氢酶(抗体-过氧化氢酶)以及过氧化氢酶底物(过氧化物(H2O2))。在过氧化氢酶的存在下，H2O2分解为H2O和O2(g)。当一个板相对于另一个板滑动时形成分开的流动通道。流动通道的形成引起流动泳道中的组分混合。抗体-过氧化氢酶与目标分析物结合并接着发生过氧化氢酶反应。反应释放的O2(g)引起顶部泳道中的墨水/染料经过流动通道向上流动。产生的O2(g)越多，墨水/染料行进的越远，这取决于与抗体结合的细胞因子的量。
管理临床进展的方法
如上所述，本技术提供了用于管理哺乳动物对象中的骨关节炎之临床进展的方法，其包括：
(a)测量在所述对象之血液中的细胞因子的浓度，所述细胞因子选自血小板衍生生长因子AB(PDGF-AB)、血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)、表皮生长因子(EGF)及其组合。
(b)将所述细胞因子的浓度与细胞因子参考水平相比较以确定细胞因子水平变化；以及
(c)基于所述细胞因子水平变化开始临床行为。
根据所述方法，临床行为可包括施用治疗方案、修改治疗方案的时间、修改治疗方案的水平、终止治疗方案及其组合。所述治疗方案包括本领域已知的用于治疗或预防骨关节炎的任何方法，例如施用全身性或局部药物、生物制剂和物理疗法。药物疗法包括施用非甾体抗炎药、甾体及其组合。
在一些实施方案中，治疗方案包括施用抗炎组合物，所述组合物包含白介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)和可溶性肿瘤坏死因子受体I(sTNF-RI)。抗炎组合物可以是蛋白质溶液，其包含浓度为至少约10,000pg/ml的IL-1ra，浓度为至少约1,200pg/ml的sTNF-RI以及选自sTNF-RII、IGF-I、EGF、HGF、PDGF-AB、PDGF-BB、VEGF、TGF-β1和sIL-1RII及其混合物的蛋白质，其中组合物中蛋白质的浓度大于正常血液中蛋白质的浓度。关于对象，蛋白质可以来自自体来源或异体来源。
蛋白质溶液可通过来自白细胞、脂肪间质细胞、骨髓间质细胞或其他包含细胞因子产生细胞的组织的一种或更多种组分的衍生制成。在一些实施方案中，所述方法包括分级液体(“细胞因子细胞混悬液”)，所述液体包含能够产生细胞因子(例如IL1-ra和sTNF-R1)的细胞。所述方法可包括通过将液体(例如富血小板血浆)与固体萃取材料(例如聚丙烯酰胺珠)接触来分级细胞因子细胞混悬液。在美国专利申请公开No.2009/0220482，Higgins等，公开于2009年9月3日；美国专利申请公开No.2010/0055087，Higgins等，公开于2010年3月4日；美国专利申请公开2011/0052561，Hoeppner，公开于2011年3月3日；国际申请公开2012/030593，Higgins等，公开于2012年3月8日；以及美国专利申请公开2012/0172836，Higgins等，公开于2012年7月5日中描述了那些可用于本文的蛋白质溶液和制备蛋白质溶液的方法。用于本技术的一些方面的组合物和方法也描述在以下于2013年3月15日提交的申请中：美国专利申请序列号13/840,562，Binder等，Methods and Non-ImmunogenicCompositions for Treating Inflammatory Diseases；美国专利申请序列号13/841,083，Landrigan等，Treatment of Inflammatory RespiratoryDisease Using Protein Solutions；美国专利申请序列号13/837,005，Woodell-May等，Methods and Acellular Compositions for TreatingInflammatory Disorders；美国专利申请序列号13/837,480，O′Shaughnessey等，Treatment of Pain Using Protein Solutions；美国专利申请序列号13,839,280，Leach等，Methods for Making CytokineCompositions from Tissue Using Non-Centrifugal Methods；以及美国专利申请序列号13/840,129，Matusuka等，Treatment of Collagen DefectsUsing Protein Solutions；以及美国专利申请序列号13/841,103，Landrigan等，Treatment of Peripheral Vascular Disease Using Protein Solutions；其全部通过引用并入本文。
在多个实施方案中，蛋白质溶液包含至少两种选自以下的蛋白质：IL-1ra(白介素-1受体拮抗剂)、sTNF-RI，sTNF-RII(可溶性肿瘤坏死因子受体2)、IGF-I(胰岛素样生长因子1)、EGF(表皮生长因子)、HGF(肝细胞生长因子)、PDGF-AB(血小板衍生生长因子AB)、PDGF-BB(血小板衍生生长因子BB)、VEGF(血管内皮生长因子)、TGF-β1(转化生长因子β1)以及sIL-1RII(可溶性白介素1受体II)，其中组合物中各种蛋白质的浓度大于正常血液中蛋白质的浓度。虽然组合物中每一种这样的蛋白质的浓度可大于其在正常血液中各自的浓度，但是不必要多于两种的蛋白质的浓度大于其在正常血液中各自的浓度。
在各种实施方案中，蛋白质溶液包含以下组分。
表1：蛋白质溶液的示例性蛋白质组分
蛋白质浓度可使用实施例4中给出的方法来测量。
所述组合物还优选地包含活的细胞因子产生细胞、经裂解的细胞因子产生细胞或两者。在一种优选的组合物中，所述蛋白质溶液包含单核细胞、粒细胞和血小板。在多个实施方案中，蛋白质溶液包含以下组分。
表2.蛋白质溶液的示例性细胞组分
可以理解的是，该浓度是物种特异性的。再者，可以理解的是，各个对象中的浓度可不等。因此，在包括从包含细胞因子产生细胞的血液或其他组织中产生蛋白质溶液的方法中，蛋白质溶液中的蛋白质和细胞浓度可与上文描述的那些不等；上述值是在对象群体中可见的浓度的平均值。
在多个实施方案中，蛋白质溶液中一种或更多种蛋白质或其他组分的浓度大于正常血液中组分的浓度。(具有这样的较高浓度组分的组合物被称为“富含”这样的组分)。如本文所提及的，“正常”血液或其他组织中组分的浓度是在从其中获得组织的通常哺乳动物群体中(例如在正常的全血中)所见的浓度。在其中抗炎细胞因子组合物来源于来自特定对象的组织的方法中，在进行处理以得到蛋白质或细胞之前，蛋白质或细胞的“正常”浓度可以是在该个体的血液中的浓度。
因此，在多个实施方案中，蛋白质溶液的一种或更多种组分的浓度比正常血液中组分的浓度高，高约1.5倍、约2倍、或者约3倍。例如，相对于正常(全)血，在组合物中的组分可具有较高的浓度，如下：
·IL-1ra，高至少约2.5倍、或至少约3倍或至少约5倍的浓度；
·sTNF-RI，高至少约2倍、或至少约2.5倍或至少约3倍的浓度；
·sTNF-RII，高至少约2倍、或至少约2.5倍或至少约3倍的浓度；
·sIL-1RII，高至少约1.5倍、或至少约1.8倍或至少约2倍的浓度；
·EGF，高至少约2倍、或至少约3倍或至少约5倍的浓度；
·HGF，高至少约2倍、或至少约3倍或至少约4倍的浓度；
·PDGF-AB，高至少约2倍、或至少约3倍或至少约5倍的浓度；
·PDGF-BB，高至少约2倍、或至少约3倍或至少约5倍的浓度；
·TGF-β1，高至少约3倍、或至少约4倍或至少约6倍的浓度；
·IGF-1，高至少约1.2倍、或至少约1.4倍或至少约1.5倍的浓度；
·VEGF，高至少约2倍、或至少约2.5倍或至少约3倍的浓度；
·细胞因子产生细胞，高至少约2倍、或至少约3倍或至少约4倍的浓度；
·血小板，高至少约2倍、或至少约3倍或至少约4倍的浓度；
·嗜中性粒细胞，高至少1.5倍、或至少2倍或至少3倍的浓度；
·单核细胞，高至少3倍、或至少4倍或至少6倍的浓度；
·淋巴细胞，高至少5倍、或至少8倍或至少10倍的浓度；以及
·嗜碱性粒细胞高至少2倍、或至少4倍或至少6倍的浓度。
此外，蛋白质溶液中红细胞的浓度优选地为正常血液中红细胞浓度的至少一半，或者至少三分之一。
例如，蛋白质溶液可包含：
(a)至少约10,000pg/ml的IL1-ra；
(b)至少约1,200pg/ml的sTNF-RI；以及
(c)选自以下的蛋白质：sTNF-RII、IGF-I、EGF、HGF、PDGF-AB、PDGF-BB、VEGF、TGF-β1和sIL-1RII及其混合物，其中所述蛋白质的浓度高于正常血液中的蛋白质的基线浓度。在另一个实施例中，蛋白质溶液包含：
(a)白介素1受体拮抗剂(IL-1ra)，浓度高于正常血液中IL-Ira浓度的至少3倍；
(b)可溶性组织坏死因子-rl(sTNF-rl)，浓度高于正常血液中IL-1ra浓度的至少2倍；
(c)细胞因子产生细胞，浓度高于正常血液中细胞因子产生细胞浓度的至少2倍；以及
(d)血小板，浓度高于正常血液中血小板浓度的至少2倍。
在一些实施方案中，蛋白质溶液中IL-Ira的浓度优选地比蛋白质溶液中白介素-1α浓度高至少5,000倍，或者至少10,000倍。IL-1ra：白介素-1β(IL-1β)浓度的比优选地为至少100。在一些实施方案中，蛋白质溶液中IL-Ira的浓度优选地高于蛋白质溶液中IL-1β浓度的至少1500倍，或至少8000倍。sIL-1RII：白介素-1β(IL-1β)浓度的比率优选为大于1。在一些实施方案中，蛋白质溶液中sIL-1RII的浓度优选地高于蛋白质溶液中白介素-1β浓度的至少2000倍，或至少45000倍。
实施例
通过以下研究举例说明本技术的方法。特别地，对来自骨关节炎患者的全血和自体蛋白质溶液进行分析以确定细胞因子和生长因子、复合病变、伴随用药与骨关节炎指示之间的相互作用。
在体外已经制备了含有高水平抗炎细胞因子和生长因子的自体蛋白质溶液(APS)并且用于减少相应炎性细胞因子的作用。在美国专利申请公开No.2009/0220482和美国专利申请公开No.2010/0055087中描述了这样的方法和装置，两个专利均通过引用并入本文。虽然迄今为止已经进行的所有研究都使用来自相对健康的供体群体的血液，但是可以假设的是抗炎细胞因子可从骨关节炎患者的血液中同样很好地捕获。本研究的目的是确定骨关节炎血液中细胞因子和生长因子、用药以及复合病变之间的相互关系以及对APS组合物的作用。
收集来自具有放射造影膝骨关节炎证据的105名患者的血液并处理以产生APS。收集患者用药史以及膝损伤反应和骨关节炎结果评分(Osteoarthritis Outcome Score，KOOS)调查。使用酶联免疫吸附测定(ELISA)进行在基线的和APS样品中的细胞因子和生长因子的分析。采用斯皮尔曼等级相关(Spearman Rank correlation)来鉴定细胞因子和生长因子、复合病变、用药与骨关节炎的指示之间的关系。至少同来自健康供体一样，在来自骨关节炎患者的APS中捕获IL-1受体拮抗剂(IL-Ira)、可溶性IL-1受体II(sIL-IRII)和可溶性TNF受体I和II(sTNF-RII、sTNF-RII)。参见下表3。
表3.来自骨关节炎患者和健康供体的关键细胞因子的基线和APS浓度
服用葡萄糖胺/软骨素补充剂和丙酸衍生物(如布洛芬)的患者表现出sTNF-R和IL-1ra的较低循环水平。参见下表4。
表4.影响骨关节炎患者的循环血液中关键细胞因子浓度的正因素(+)和负因素(-)
发现循环血小板衍生生长因子AB(PDGF-AB)的浓度与所有测量的骨关节炎的指示相关联，所述指示为：关节间隙狭窄、软骨下硬化、软骨下囊肿和骨赘，表明其可能是疾病的严重程度的潜在预测因子。参见下表5。
表5.表现出与骨关节炎指示正(+)和负(-)关系的因素
例如年龄、性别和多种维生素(multivitamin)的因素可影响患者的KOOS反应。参见下面的表6。
表6.对KOOS反应的正性(+)和负性(-)作用
循环TNF-α与IL-1β浓度最相关联。服用葡萄糖胺/软骨素补充剂的患者示出较低的可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNF-R)拮抗剂和IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)循环水平。发现循环血小板衍生生长因子AB(PDGF-AB)的浓度与骨关节炎指示(软骨下硬化、软骨下囊肿和骨赘)相关联，表明其可能是疾病严重程度的潜在预测因子。PDGF-AB的循环浓度能够提供骨关节炎严重程度的诊断量度。
术语的非限制性讨论
本文所用标题(例如“背景技术”和“发明内容”)和副标题仅旨在用于本公开内容中主题的大体结构，并非旨在限制本技术的公开内容或其任何方面。特别地，“背景技术”中所公开的主题可能包括新技术，并且可以并不构成现有技术的叙述。“发明内容”中所披露的主题不是对本技术的完整范围或其任何实施方案的穷举或完全的公开。在本说明书章节内对具有特定用途的材料的分类或讨论是为方便起见，不应当由此推论该材料必须或仅能在用于任何给定组合物时依照本文中的分类发挥功能。
在本公开内容中引用的所有专利和专利申请的公开内容均通过引用并入本文。
在说明本技术的实施方案时，描述和具体实例均仅用于举例说明目的，并非旨在限制本技术的范围。在本技术范围内可进行特定实施方案、材料、组合物与方法的等同改变、修改和变化且结果基本类似。此外，对具有所述特征的多个实施方案的描述并非旨在排除具有另外特征的其他实施方案，或并入所述特征之不同组合的其他实施方案。提供具体实例是为举例说明如何制备并使用本技术的组合物和方法之目的，除非另有明确声明，否则均不旨在作为本技术已经或尚未作出或测试的给定实施方案的代表。
如本文所用词“优选”或“优选的”指某些情境下提供某些益处的本技术的实施方案。然而，其他实施方案在相同或其他情况下也可以是优选的。此外，对一个或更多个优选实施方案的描述并不意味其他实施方案不可用，并且并非旨在将其他实施方案排除在本技术范围之外。
如本文中所用词“包括”及其变体意为非限定性，以使得对列表中各项的描述并非排除其他也可用于本技术的材料、组合物、装置和方法中的类似项。同样地，术语“可以”和“可能”及其变体意为非限定性，以使得提到一个实施方案可以或可能包含某些要素或特征时并不排除本发明技术的不含那些要素或特征的其他实施方案。
尽管在本文中使用作为非限制性术语(例如包括、含有或具有)之同义词的开放式术语“包含”来描述和要求保护本技术的实施方案，但是可替代性地使用更加限制性的术语(例如“由......组成”或“基本上由......组成”)来描述实施方案。因此，对于描述材料、组分或方法步骤的任何给定的实施方案，本技术也特定地包括由或者基本上由这样的材料、组分或方法组成的实施方案，排除另外的材料、组分或方法(对于由......组成)并且排除影响本实施方案的显著特性的另外的材料、组分或方法(对于基本上由......组成)，即使这样的另外的材料、组分或方法没有在本申请中明确地描述。例如，描述要素A、B和C的组合物或方法的描述具体地设想实施方案由和基本上由A、B和C组成，排除可在本领域中描述的要素D，甚至没有明确地描述的要素D也在本文中排除。此外，如本文所用术语“基本上由所述材料或组分组成”设想实施方案“由所述材料或组分组成”。
如本文所用没有量词表示存在“至少一个”项目；如有可能，该项目可能存在多个。“约”在用于数值时表示计算或测量允许该数值有一定的稍不精确(准确数值的一些近似值；近似或合理接近该数值；大致上)。如果出于某种原因，这种由“约”提供的不精确未被本领域技术人员理解为这一常用意义，那么如本文中所用的“约”至少表示由测量或使用此类参数的常用方法可产生的差异。
除非另有说明，否则如本文所提及的范围包括端点并且包括所有不同值的公开内容以及在整个范围内进一步划分的范围。因此，例如，“A至B”或“约A至约B”的范围是包括A和B的。对于具体参数(例如温度、分子量、重量百分数等)的值的公开内容和值的范围不排除本文中可用的其他值和值的范围。可以设想的是，对于给定参数的两个或更多个具体举例说明的值可限定可要求保护的参数之范围值的端点。例如，如果在本文举例说明参数X具有值A并且还举例说明具有值Z，那么可以设想的是，参数X可具有约A至约Z的值的范围。同样地，可以设想的是，参数的值的两个或更多个范围的公开内容(不管这样的范围是嵌套的、重叠的或不同的)包含可使用公开范围的端点要求保护的值之范围的所有可能组合。例如，如果本文中举例说明的参数X具有范围为1至10、或2至9、或3至8的值，那么还可设想的是参数X可具有包括1至9、1至8、1至3、1至2、2至10、2至8、2至3、3至10以及3至9的值的其他范围。

Claims (47)

1.用于评估哺乳动物对象中的骨关节炎的方法，其包括测量所述对象的组织样品中选自下组之细胞因子的浓度：血小板衍生生长因子AB(PDGF-AB)、血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)和表皮生长因子(EGF)及其组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述细胞因子包括PDGF-AB。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述细胞因子包括PDGF-BB。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述细胞因子包括EGF。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述细胞因子包括多种选自所述组的细胞因子。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组织样品选自全血、血液级分、尿、唾液、滑液及其组合。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述组织样品是全血或全血级分。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括将所述细胞因子浓度与细胞因子参考水平相比较。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述细胞因子参考水平为在哺乳动物对象的群体中所述细胞因子之组织样品浓度的平均值或中位数。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述哺乳动物对象的群体是没有骨关节炎之对象的群体。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述组织样品是全血或血液级分，并且所述细胞因子参考水平包括全血浓度为约6ng/ml至约17ng/ml的PDGF-AB。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的方法，其中所述组织样品是全血或血液级分，并且所述细胞因子参考水平包括全血浓度为约1.9ng/ml至约7ng/ml的PDGF-BB。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述组织样品是全血或血液级分，并且所述细胞因子参考水平包括全血浓度为约110ng/ml至约420ng/ml的EGF。
14.根据权利要求8至13中任一项所述的方法，其中将所述细胞因子参考水平中的细胞因子的浓度与放射造影指示相关联。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述放射造影指示选自关节间隙狭窄、骨赘的存在、软骨下硬化、软骨下囊肿及其组合。
16.根据权利要求8所述的方法，其中所述细胞因子参考水平是在测量时间之前的时间从所述对象中获得的组织样品中的所述细胞因子的浓度。
17.根据权利要求16所述的方法，其用于监测所述对象中的骨关节炎的进展，其中所述时间为至少约4周，或至少约3个月，或至少约6个月，或至少约一年之前。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其用于诊断所述对象中的骨关节炎。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述对象具有选自以下的骨关节炎症状：关节疼痛、关节僵直、关节损伤、放射造影异常及其组合。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其用于评估所述对象中的骨关节炎的严重程度。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述对象先前已经诊断为患有骨关节炎。
22.根据权利要求1、权利要求18或权利要求20所述的方法，其还包括将所述对象之组织样品中的细胞因子浓度与细胞因子参考水平相比较，并且基于所述比较的结果确定严重程度指数值。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述细胞因子参考水平是在测量时间之前的时间从所述对象中获得之组织样品中的所述细胞因子的浓度。
24.根据权利要求1所述的方法，其还包括在所述对象中进行关节的放射造影测量。
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述对象表现出骨关节炎症状。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中使用酶联免疫吸附测定(ELISA)来测定所述浓度。
27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述对象是人。
28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述对象是伴侣动物、役用动物或运动动物。
29.评估哺乳动物对象中骨关节炎的方法，其包括：
(a)测量从所述对象中获得的第一血液样品中的细胞因子水平；
(b)测量从所述对象中获得的第二血液样品中的细胞因子水平；以及
(c)将所述第一样品中的细胞因子水平与所述第二样品中的细胞因子水平相比较以确定细胞因子水平变化；其中
(d)所述细胞因子选自血小板衍生生长因子AB(PDGF-AB)、血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)和表皮生长因子(EGF)及其组合。
30.根据权利要求29所述的方法，其用于监测哺乳动物对象中的骨关节炎的进展，所述方法还包括：
(i)在测量所述第一样品中的细胞因子水平时进行所述对象之关节的第一次放射造影评估；
(ii)在测量所述第二样品中的细胞因子水平时进行所述对象之关节的第二次放射造影评估；
(iii)将所述第一次放射造影评估与所述第二次放射造影评估相比较以确定放射造影变化；以及
(iv)将所述放射造影变化与所述细胞因子水平变化相关联。
31.根据权利要求29或权利要求30所述的方法，其中所述第二血液样品是在获得所述第一血液样品之后至少4周获得的。
32.管理哺乳动物对象中的骨关节炎之临床进展的方法，其包括：
(a)测量所述对象之血液中的细胞因子浓度，所述细胞因子选自血小板衍生生长因子AB(PDGF-AB)、血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)、表皮生长因子(EGF)及其组合；
(b)将所述细胞因子的浓度与细胞因子参考水平相比较以确定细胞因子水平偏离；以及
(c)基于所述细胞因子水平偏离开始临床行为。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述临床行为选自：开始施用治疗方案、修改治疗方案的时间、修改治疗方案的水平、终止治疗方案及其组合。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述治疗方案包括施用抗炎组合物，所述抗炎组合物包含白介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)和可溶性肿瘤坏死因子受体I。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述抗炎组合物包含：
i)浓度为至少约10,000pg/ml的白介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)；
ii)浓度为至少约1,200pg/ml的可溶性肿瘤坏死因子受体1(sTNF-R1)；以及
iii)选自以下的蛋白质：sTNF-RII、IGF-I、EGF、HGF、PDGF-AB、PDGF-BB、VEGF、TGF-β1和sIL-1RII及其混合物，其中所述组合物中所述蛋白质的浓度高于正常血液中所述蛋白质的浓度。
36.根据权利要求32至35中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物对象是人。
37.根据权利要求32至35中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物对象是伴侣动物、役用动物或运动动物。
38.根据权利要求32至37中任一项所述的方法，其中所述细胞因子参考水平是在测量时间之前的时间从所述对象中获得之血液中的所述细胞因子的浓度。
39.根据权利要求38所述的方法，其用于监测所述对象中的骨关节炎的进展，其中所述时间为至少约4周，或至少约3个月，或至少约6个月，或至少约一年之前。
40.根据权利要求32至39中任一项所述的方法，其中严重程度指数值是基于所述比较的结果确定的。
41.根据权利要求32至37中任一项所述的方法，其中所述细胞因子参考水平为所述哺乳动物对象的群体中的所述细胞因子之血液浓度的平均值或中位数。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述哺乳动物对象的群体是没有骨关节炎之对象的群体。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述细胞因子参考水平包括全血浓度为约6ng/ml至约17ng/ml的PDGF-AB。
44.根据权利要求42或权利要求43所述的方法，其中所述细胞因子参考水平包括全血浓度为约2ng/ml至约7ng/ml的PDGF-BB。
45.根据权利要求42至44中任一项所述的方法，其中所述细胞因子参考水平包括全血浓度为约110pg/ml至约420pg/ml的EGF。
46.根据权利要求41至45中任一项所述的方法，其中所述对象先前已诊断为患有骨关节炎。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述对象具有选自以下的骨关节炎症状：关节疼痛、关节僵直、关节损伤、放射造影异常及其组合。
CN201380037434.2A 2012-06-04 2013-06-04 用于诊断骨关节炎的方法 Pending CN104471406A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261655322P 2012-06-04 2012-06-04
US61/655,322 2012-06-04
PCT/US2013/044075 WO2013184660A1 (en) 2012-06-04 2013-06-04 Methods for diagnosing osteoarthritis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104471406A true CN104471406A (zh) 2015-03-25

Family

ID=48626668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380037434.2A Pending CN104471406A (zh) 2012-06-04 2013-06-04 用于诊断骨关节炎的方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20150141332A1 (zh)
EP (1) EP2856171A1 (zh)
JP (1) JP2015520383A (zh)
CN (1) CN104471406A (zh)
WO (1) WO2013184660A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111855999A (zh) * 2020-06-02 2020-10-30 广东省药品检验所（广东省药品质量研究所、广东省口岸药品检验所） 一种化妆品中rhEGF快速检测试纸卡、试剂盒及其检测方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2259774T3 (pl) 2008-02-27 2013-04-30 Biomet Biologics Llc Sposoby i kompozycje dla wprowadzania antagonisty receptora interleukiny-1
US10143725B2 (en) 2013-03-15 2018-12-04 Biomet Biologics, Llc Treatment of pain using protein solutions
US9895418B2 (en) 2013-03-15 2018-02-20 Biomet Biologics, Llc Treatment of peripheral vascular disease using protein solutions
US10208095B2 (en) 2013-03-15 2019-02-19 Biomet Manufacturing, Llc Methods for making cytokine compositions from tissues using non-centrifugal methods
US9758806B2 (en) 2013-03-15 2017-09-12 Biomet Biologics, Llc Acellular compositions for treating inflammatory disorders
US20140271589A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biomet Biologics, Llc Treatment of collagen defects using protein solutions
US9878011B2 (en) 2013-03-15 2018-01-30 Biomet Biologics, Llc Treatment of inflammatory respiratory disease using biological solutions
US9950035B2 (en) 2013-03-15 2018-04-24 Biomet Biologics, Llc Methods and non-immunogenic compositions for treating inflammatory disorders
WO2015081253A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Biomet Biologics, Llc Methods of mediating macrophage phenotypes
US10441635B2 (en) 2014-11-10 2019-10-15 Biomet Biologics, Llc Methods of treating pain using protein solutions

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006023412A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Biomarkers for osteoarthritis
CN1977049A (zh) * 2004-04-26 2007-06-06 儿童医疗中心有限公司 用于检测疾病的血小板生物标志物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120030593A1 (en) 1995-11-13 2012-02-02 Lakshmi Arunachalam Method and apparatus for enabling real-time bi-directional transactions on a network
JP4344436B2 (ja) * 1999-08-24 2009-10-14 生化学工業株式会社 変形性関節症の検出方法
JP4711963B2 (ja) * 2003-09-15 2011-06-29 オクラホマ メディカル リサーチ ファウンデーション 炎症性疾患および自己免疫疾患を診断、治療および評価するためにサイトカインアッセイを用いる方法
US8753690B2 (en) 2008-02-27 2014-06-17 Biomet Biologics, Llc Methods and compositions for delivering interleukin-1 receptor antagonist
PL2259774T3 (pl) 2008-02-27 2013-04-30 Biomet Biologics Llc Sposoby i kompozycje dla wprowadzania antagonisty receptora interleukiny-1
AU2009262104A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Source Precision Medicine, Inc. Gene expression profiling for identification, monitoring, and treatment of osteoarthritis
US20110052561A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Biomet Biologics,LLC Osteolysis treatment
CN102573790B (zh) 2009-08-27 2017-03-22 拜欧米特生物制剂有限责任公司 用于产生白介素‑1受体拮抗剂的可植入装置

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1977049A (zh) * 2004-04-26 2007-06-06 儿童医疗中心有限公司 用于检测疾病的血小板生物标志物
WO2006023412A2 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Biomarkers for osteoarthritis

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID A.WALSH等: "Angiogenesis and nerve growth factor at the osteochondral junction in rheumatoid arthritis and osteoarthritis", 《RHEUMATOLOGY》, vol. 49, 26 June 2010 (2010-06-26) *
EDUARDO ANITUA等: "Relationship between investigative biomarkers and radiographic grading in patients with knee osteoarthritis", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF RHEUMATOLOGY》, 31 December 2009 (2009-12-31) *
JENNIFER WOODELL-MAY等: "Autologous protein solution inhibits MMP-13 production by IL-1b and TNFa-stimulated human articular chondrocytes", 《JOURNAL OF ORTHOPAEDIC RESEARCH》, 15 March 2011 (2011-03-15) *
VERENA MOOS等: "Immunohistological analysis of cytokine expression in human osteoarthritic and healthy cartilage.", 《THE JOURNAL OF RHEUMATOLOGY》, vol. 26, 31 December 1999 (1999-12-31) *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111855999A (zh) * 2020-06-02 2020-10-30 广东省药品检验所（广东省药品质量研究所、广东省口岸药品检验所） 一种化妆品中rhEGF快速检测试纸卡、试剂盒及其检测方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2856171A1 (en) 2015-04-08
WO2013184660A1 (en) 2013-12-12
JP2015520383A (ja) 2015-07-16
US20150141332A1 (en) 2015-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104471406A (zh) 用于诊断骨关节炎的方法
Verrecchia et al. Skin involvement in scleroderma—where histological and clinical scores meet
Ouni et al. Spatiotemporal changes in mechanical matrisome components of the human ovary from prepuberty to menopause
Furuta et al. The oesophageal string test: a novel, minimally invasive method measures mucosal inflammation in eosinophilic oesophagitis
Rule et al. The association between age and nephrosclerosis on renal biopsy among healthy adults
Ozgonenel et al. The relation of serum vascular endothelial growth factor level with disease duration and activity in patients with rheumatoid arthritis
US9983212B2 (en) In vitro method for the early detection of a potential inflammation, in particular associated with rejection of a transplant, a neurodegenerative disorder or a depression
Liu et al. The expression and functionality of transient receptor potential vanilloid 1 in ovarian endometriomas
Barthelemy et al. Differences between coagulation and cytokine profiles in dogs of different ages
Garimella et al. Kidney tubulointerstitial fibrosis and tubular secretion
Basu Dynamic biomarker assessment: a diagnostic paradigm to match the AKI syndrome
Smith et al. Clinical consequences of hypertriglyceridemia‐associated proteinuria in miniature schnauzers
Iguchi et al. Functional constipation induces bladder overactivity associated with upregulations of Htr2 and Trpv2 pathways
Dimitrov et al. Clinical markers in adult offspring of families with and without Balkan Endemic Nephropathy
Shimomura et al. Relationship between plasma dabigatran concentration and activated partial thromboplastin time in Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation
Kanda et al. Pentraxin 3 as a new biomarker of peritoneal injury in peritoneal dialysis patients
Brown et al. Chronic systemic immune dysfunction in African-Americans with small vessel-type ischemic stroke
Russo et al. IL-25 participates in keratinocyte-driven dermal matrix turnover and is reduced in Systemic Sclerosis epidermis
Kriz Ontogenetic development of the filtration barrier
Kjelgaard-Hansen et al. Measurement of serum interleukin-10 in the dog
Pugsley et al. Use of the ZDF rat to model dietary fat induced hypercoagulability is limited by progressive and fatal nephropathy
Siebert et al. Single value of serum transferrin receptor is not diagnostic for the absence of iron stores in anaemic patients with rheumatoid arthritis
Ronda et al. Early proinflammatory activation of renal tubular cells by normal and pathologic IgG
Ma et al. Relationships of urinary VEGF/CR and IL-6/CR with glomerular pathological injury in asymptomatic hematuria patients
US20220267720A1 (en) Fibrosis-specific cell culture substrate and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150325

RJ01 Rejection of invention patent application after publication