CN104434903A - 一种姜黄素衍生物的制备及在防治肺纤维化中应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种姜黄素衍生物的制备方法及在防治肺纤维化中的应用。通过化学合成方法将酰基引入到姜黄素分子中获得结构新颖的姜黄素酰基化衍生物，该制备方法简单，水溶性较好。通过观察对博莱霉素所致肺纤维化动物模型的影响，证实姜黄素酰基化衍生物具有良好的抗肺纤维化作用，为其用于制备防治肺纤维化药物提供依据。

Description

一种姜黄素衍生物的制备及在防治肺纤维化中应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种姜黄素衍生物在制备防治肺纤维化药物中的应用。
背景技术
肺纤维化（Pulmonary fibrosis）是以大量的成纤维细胞聚集、细胞外基质（EMC）沉积并伴有炎性病变和损伤所致肺泡结构破坏为特征的疾病，进行性呼吸困难是其主要临床症状，终末期出现呼吸衰竭是其主要的死亡原因。肺纤维化病因复杂，粉尘、辐射、过敏、病毒、药物等都可引起，很多患者因此出现弥漫性肺纤维化，严重影响生存时间及生活质量。而目前对于肺纤维化，还缺乏有效的治疗方法。传统的治疗药物有糖皮质激素，可以抑制炎症细胞的趋化和聚集作用，但临床治疗显示仅对30％的患者有效。免疫抑制剂和细胞毒性药物如环磷酰胺已经被应用到临床试验，但存在着严重的毒副反应。影响细胞因子药物吡非尼酮、干扰素等近年也用于抗肺纤维化治疗，但疗效还不能最终确定。确诊后存活期3-5年，死亡率超过50％，因此，寻找安全有效的治疗药物，以减少高的发病率和病死率。
姜黄素是从姜科植物根茎中提取的一种天然酚类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗菌等作用，近年来研究表明姜黄素可以抑制肝、肺、肾等多种器官组织的纤维化进程（吴红媛，厉建中，张俊平.中药对组织器官纤维化防治机制研究.中国实验方剂学杂志. 2013，19（21）：331-335. ；黄春芳，李彧，沈俊辉等.姜黄素对博来霉素诱导肺纤维化C57BL/6小鼠cathepsin K表达的影响. 北京中医药大学学报. 2013，35 (6)：379-382.），越来越受到国内外学者的关注。但其水溶性极小，血液浓度低，体内不易吸收，生物利用度低，影响药效发挥。针对这一问题，有必要对姜黄素的结构进行修饰，以达到更好利用姜黄素和发现新的衍生物的药理活性的目的。
在姜黄素分子中的羟基引入酰基，可以大大改善它的水中溶解性，增加其抗纤维化作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种姜黄素酰基化衍生物的制备方法及其在抗肺纤维化中的应用。
本发明的优点：1.制备方法简单，水溶性较好，原料来源广，成本低廉。
2.制备所得姜黄素酰基化衍生物可显著减轻博莱霉素所致肺纤维化大鼠的肺泡炎及肺纤维化程度，同时还能明显降低肺纤维化大鼠的肺系数及肺组织羟脯氨酸的含量，从而发挥抗肺纤维化作用，有效的拓宽了肺纤维化患者的选择，与现有的肺纤维化治疗药物比较，本发明具备疗效好、副作用小的优点。
附图说明
图1 正常对照组大鼠肺组织HE染色（×200）：肺组织结构正常，肺泡壁完整，无间质纤维组织增生，未见炎性细胞渗出。
图2 模型组大鼠肺组织HE染色（×200）：肺组织结构紊乱，肺泡间隔增宽明显，出现大量胶原纤维和成纤维细胞，纤维组织增生明显，肺泡壁破坏严重，部分肺泡实变，有大量炎性细胞浸润。
图3 姜黄素衍生物高剂量组大鼠肺组织HE染色（×200）：肺组织结构较清晰，肺泡间隔轻度增宽，肺泡壁尚完整，仅有少量炎性细胞浸润。
图4 姜黄素衍生物中剂量组大鼠肺组织HE染色（×200）：肺组织结构轻度破坏，部分肺泡间隔稍增宽，有轻度纤维组织增生，部分肺泡变小，少量炎性细胞浸润。
图5 姜黄素衍生物低剂量组大鼠肺组织HE染色（×200）：少部分肺组织结构紊乱，有胶原及纤维组织增生，肺泡间隔稍增宽，部分肺泡结构破坏，并有一些炎性炎性细胞浸润。
图6 阳性对照药组大鼠肺组织HE染色（×200）：部分肺组织结构破坏，肺泡间增宽不明显，少量纤维组织增生。
具体实施方式
实施例1 姜黄素酰基化衍生物的制备。
将姜黄素30 g，乙酸酐100 ml和氨基磺酸2 g，充分混合，先于室温下30 min，再将温度继续上升至60-90℃进行酰基化反应20 min，待反应完全结束，过滤除去未反应的乙酸酐，再将产物中加入乙酸乙酯200 ml分次冲洗，5%碳酸氢钠10 ml冲洗两次，然后过滤、减压浓缩、干燥得到姜黄素酰基化衍生物。使用时加生理盐水溶解备用。
以下通过药理实验进一步说明本发明。
1材料。
1.1 药品与试剂：注射用盐酸博莱霉素A5 15mg/支，日本化药株式会社生产；羟脯氨酸测定试剂盒购自南京建成生物工程研究所；醋酸泼尼松片，浙江仙琚制药股份有限公司生产。
1.2 实验动物：SD大鼠，雄性，体重180-220g，共60只，由河南省实验动物中心提供，实验动物生产许可证号SCXK(豫)2010-0002。
2方法。
2.1 模型制备、分组及给药
模型制备方法：大鼠用4％水合氯醛麻醉后，钝性分离暴露气管，经气管软骨环间隙向心端穿刺，一次性气管内滴入博莱霉素A5（5mg·kg-1），对照组相同方法滴入等体积生理盐水，将动物直立旋转，使药物在肺内分布均匀，复制肺纤维化模型。造模后随机分成对照组、模型组、姜黄素衍生物高剂量组(200mg·kg-1)、中剂量组(100mg·kg-1)及低剂量组(50mg·kg-1) 、醋酸泼尼松阳性对照组（5mg·kg-1），每组10只，每日上午9时分别采用灌胃方法进行给药，对照组和模型组以同样方法给予等容量蒸馏水。给药28 d，处死动物，收集待测标本。
2.2 检测指标及方法。
2.2.1肺系数：处死大鼠后，完整分离出气管和双肺，电子天平称肺湿重，根据公式计算其肺系数（计算公式：肺系数 = 肺重量mg / 体重g）。
2.2.2肺组织羟脯氨酸含量测定：取右肺中叶组织，称重后剪碎、匀浆，测定方法按碱水解法羟脯氨酸试剂盒说明进行。
2.2.3病理组织学观察：取左肺，用10％中性福尔马林经左主支气管灌注固定30min后，投入10％中性福尔马林中固定48 h。在矢状面上取厚3-5mm的组织作5μm石蜡切片，行HE染色，根据Szapiel等提供的方法评价肺泡炎及纤维化程度。两种病变程度均分四级：0级无明显改变，评分0；1级轻度改变，病变范围小于全肺的20%，评分1；2级中度改变，病变范围占全肺的20%-50%，评分2；3级重度改变，病变范围占全肺的50%以上，评分3。
2.2.4统计方法：实验数据计量资料以均数±标准差（ ）表示，采用SPSS13.0统计软件，单因素方差分析（One-Way ANOVA），各组间两两比较采用LSD法，以P<0.05为差异有显著性。
 3 结果。
3.1肺组织镜下组织病理学观察。
对照组肺组织结构正常，偶见炎性细胞，无间质纤维组织增生；模型组的肺组织结构紊乱，大量肺泡壁断裂，肺泡腔塌陷，肺泡间隔有大量胶原及纤维组织增生，部分肺泡实变，并有大量炎性细胞浸润，多呈3级纤维化和2级肺泡炎改变，与对照组相比肺泡炎及肺纤维化评分显著提高（P<0.01）；姜黄素衍生物各剂量组及阳性对照组肺泡炎及肺纤维化评分均较模型组明显减轻（P<0.05），多数肺组织结构较为清晰，肺泡间隔增宽不明显，胶原组织增生也较少，仅少量炎性细胞侵润，多呈1级纤维化改变，肺泡炎不明显，其中姜黄素衍生物高、中剂量组的肺泡炎和肺纤维化评分低于阳性对照组，提示姜黄素衍生物更能明显的降低博莱霉素所致大鼠的肺泡炎及肺纤维化程度，见表1，图1-6。
表1  姜黄素衍生物对大鼠肺泡炎及肺纤维化的影响（                                                ）
注：与对照组比较 △△P＜0.01；与模型组比较 **P＜0.01，*P＜0.05。
 3.2 姜黄素衍生物对大鼠肺系数及肺组织羟脯氨酸含量的影响。
模型组大鼠肺系数及肺组织羟脯氨酸含量较对照组明显增高（P<0.01），说明模型组大鼠细胞外基质有大量沉积；姜黄素衍生物高、中、低剂量组及阳性对照组大鼠肺系数及肺组织羟脯氨酸含量均明显低于模型组（P<0.01，P<0.05），其中姜黄素衍生物高、中剂量组更为明显，见表2。
表2  姜黄素衍生物对大鼠肺系数及羟脯氨酸含量的影响（）
注：与对照组比较 △△P＜0.01；与模型组比较 **P＜0.01，*P＜0.05。
细胞外基质（ECM）的过度沉积是形成肺纤维化的诱因和病理结果，胶原蛋白是ECM的主要成分，而羟脯氨酸是胶原蛋白中一种特有的氨基酸，当胶原蛋白代谢发生异常时，组织内羟脯氨酸含量会发生相应的变化，因此测定肺组织羟脯氨酸含量，可以反映肺组织中胶原蛋白即ECM的含量，姜黄素衍生物各剂量组羟脯氨酸含量明显降低，提示姜黄素衍生物可以减少细胞外基质的合成。在肺纤维化形成过程中，由于肺泡壁纤维结缔组织增生和胶原蛋白的沉积，以及大量淋巴细胞、单核巨噬细胞浸润等因素能使肺纤维化大鼠的肺重量增加，因此肺系数可间接反映肺组织纤维化的程度，姜黄素衍生物可以降低肺系数，也说明了其可以起到抗肺纤维化作用。
 以上实验结果从多方面表明姜黄素衍生物具有抗博莱霉素诱导大鼠肺纤维化作用，可能与其抑制炎症反应、减少肺组织内胶原生成有关，其中以姜黄素衍生物高剂量组和中剂量组抗肺纤维化作用更为显著。 

Claims (3)

1. 一种防治肺纤维化的药物，其特征在于它是由姜黄素经酰基化制备而成。
2. 权利1所述的姜黄素酰基化衍生物，其特征在于所述方法是通过以下步骤来实现的：将姜黄素30 g，乙酸酐100ml和氨基磺酸2 g，充分混合，先于室温下30 min，再将温度继续上升至60-90℃进行酰基化反应20 min，待反应完全结束，过滤除去未反应的乙酸酐，再将产物中加入乙酸乙酯200 ml分次冲洗，5%碳酸氢钠10 ml冲洗两次，然后过滤、减压浓缩、干燥得到姜黄素酰基化衍生物。
3. 权利2所述的制备方法得到的姜黄素酰基化衍生物在防治纤维化疾病中应用，所述疾病为肺纤维化。
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