CN104383634A - 一种经皮离子导入给药系统及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种提高经皮离子导入给药系统的给药效率的物理方法，属于医药及保健品领域。本发明所要解决的技术问题是如何提高经皮离子导入给药系统的给药效率。本发明所采用的解决方案是对以往的离子导入给药系统的药物储库进行改进，使用离子交换纤维材料与药物离子相结合，从而形成药物离子储库。使用这种药物离子储库的离子导入给药系统的经皮导入给药效率显著高于使用传统药物储库的离子导入给药系统。依据本发明所构建的经皮离子导入给药系统具有更高的经皮离子导入给药效率，可以实现在需要导入相同药量时，使用更小的导入电流；或使用相同的导入电流时，导入更多地药量。本发明所述的技术方法对经皮离子导入给药系统的应用具有积极意义。

Description

一种经皮离子导入给药系统及其制备方法

技术领域：

本发明属于医药及保健品技术领域，具体涉及一种新型经皮离子导入给药系统。 

背景技术：

经皮离子导入给药是一种传统的促进药物经皮吸收的给药方法。它借助电场力的作用将离子型药物导入皮下，从而促进药物的吸收利用。离子导入法又称为离子电泳法。离子导入法是利用连续性之直流电流，以同电性相斥的原理，将离子或带电的化学药物驱送至体内的治疗方法。 

早在十八世纪末期至十九世纪，就已经有在使用离子电泳法，只是当时人们还不知道这个就叫此名。人们使用离子电泳法，利用连续直流电，将生理所需的离子打入身体的表皮及黏膜组织内以达疗效。至今，此种疗法从原本只物理治疗用来止痛、消水肿等，变成现在热门的美容、美白等相关皮肤导药。 

离子导入法的原理为：某些物质如酸、碱、盐等溶于水时，会产生离子化，在水中分解成带正电和负电的离子，就可借由离子的移动导电。当我们置入通过连续性直流电的正负两个电极时，带正电性离子会远离正极向负极移动，而带负电性离子则离开负极向正极移动，利用离子在水中转移，形成电流通路。利用上述之观念，把两电极分别置放，以人体表面皮肤做为两电极沟通的介质，利用同电性相斥，使离子移动时就会进入人体，达到将药导入的疗效。如图1，将带正电之药物放在正极(主动电极)，药物因同电性相斥会进入人体，朝负极(回收电极)移动。 

但是，传统的离子导入给药系统的经皮导入给药效率不高，大大的限制了这种给药方式的使用。由于给药效率低，在需要导入一定量的药物时，不得不使用更大的电流强度，或延长通电导入时间。不管是加大电流强度还是延长通电时间，都会给实际使用中的患者带来不小的皮肤刺激甚至损伤。所以，目前的经皮离子导入给药系统还只是应用在一些小剂量的药物上。这也是经皮离子导入给药系统至今还没有广泛使用的主要原因。 

经过研究发现，传统的经皮离子导入给药系统之所以给药效率低下，主要有 两方面的原因。一方面，在传统的经皮离子导入给药系统中主动电极(供体电极)一侧会有药物储库。药物储库中储存着药物离子，但是，不只有药物离子。除了药物离子外，药物储库中还会存在酸根离子，金属离子等。这些离子的存在同样起到导电作用。并且与药物离子相比，这些小离子的导电性比体积较大的药物离子的导电性大得多。这就使得药物离子在总电流中所占的比重不高，影响了药物离子的经皮导入效率。另一方面，经皮导入过程中，皮肤下的体液中同样含有离子，这些离子被称作内源性离子。内源性离子中与药物离子电性相反的离子在经皮离子导入过程中在电场力的作用下会朝着供体电极方向运动，内源性离子的运动同样起到导电作用，也会分担一部分电流，从而降低药物离子在总电流中的比重。这也影响了药物离子的经皮导入效率。 

发明内容：

本发明的目的是提供一种新型经皮离子导入给药系统，可提高经皮离子导入给药系统的经皮给药效率。从而获得更高的患者依从性和更大的药物适用范围。 

本发明所提供的新型经皮离子导入给药系统由供电设备，正、负电极和药物离子储库组成。 

本发明的目的还在提供一种新型经皮离子导入给药系统的制备方法，具体包括如下步骤： 

(1)根据药物离子的电性选择合适型号的离子交换纤维材料，对其进行清洗和转型，使其转换成氢型(或氢氧根型)。 

(2)使用过量的离子型药物的水溶液，采用柱洗脱(或反复浸泡)的方法，使药物离子与离子交换纤维材料以离子交换反应而相互结合。 

(3)通过使用过量的药物溶液尽可能使药物离子与离子交换纤维的离子交换反应进行完全(即使药物离子的结合量尽可能的接近离子交换纤维的最大交换容量)。 

(4)将反应得到的药物离子-离子交换纤维复合物取出，使用去离子水清洗，用以除去复合物表面未以离子键结合在纤维上的药物及杂质。将制得的药物离子-离子交换纤维复合物与去离子水混合即得药物离子储库。 

(5)根据药物离子的电性，将药物离子储库连接于与药物离子相同电性的电极上，接通可以提供稳定电流的供电设备，即构成本发明所述的经皮离子导入给药系统。 

本发明通过将传统的经皮离子导入给药系统中的药物储库改造成药物离子储库，即将药物离子以离子键结合于离子交换纤维之上，再辅以去离子水作为离子移动的媒介，而实现对药物离子经皮导入效率的提高。使用了本发明所述的药物离子储库的经皮离子导入给药系统一方面减少了体系中的可移动离子的总数，另一方面抑制了内源性离子的定向移动，综合效果表现为药物离子在总电流中的比重显著提高。从而实现了药物离子的经皮导入效率的显著提高。 

采用本发明所述的技术方法进行经皮离子导入给药时，只需将药物离子储库替代传统的经皮离子导入给药系统中的药物储库，即可发挥高效率的药物离子经皮导入效果。 

本发明提供了一种提高经皮离子导入给药效率的方法，它打破了传统的只在寻找合适的经皮吸收促进剂的思维习惯，创造性的在离子导入机理上寻找原因，通过提高药物离子在总电流中的比重，从而提高药物离子的经皮导入效率。本发明的显著优点在于，通过提高经皮离子导入给药系统的经皮导入给药效率，一方面，扩大了经皮离子导入给药系统的药物适用范围，使原本由于导入效率低而无法适用的药物也可以采用经皮离子导入给药系统来给药；另一方面，提高了经皮离子导入给药的患者依从性，即在需要导入一定量的药物时，我们可以采用更小的导入电流或更短的导入时间，从而使患者用药更加轻松。 

采用本发明的技术方法可以使经皮离子导入给药系统的给药效率提高3-4倍。对经皮离子导入给药系统的更广泛应用具有积极意义。在药物制剂尤其是经皮给药领域具有积极的实际应用价值。 

采用本发明的技术方法，可以针对以上两个方面，通过减少离子总数和抑制内源性离子移动来提高药物离子的经皮导入效率。具体原理如下： 

首先，将传统的药物储库改造成药物离子储库。具体方法为，将药物离子与离子交换纤维相结合，通过离子交换反应，形成药物纤维复合物。将药物纤维复合物与去离子水共同构成药物离子储库。这种药物离子储库中只含有药物离子和与药物离子电性相反的多价的离子交换纤维。在电场作用下只有药物离子做定向 运动，多价的离子交换纤维由于体积庞大而无法移动。这样，在实施离子导入给药时，药物离子的定向移动形成电流。这一方法大大的提高了药物离子在总电流中的比重，从而使药物离子的经皮导入效率大大提高。其次，与药物离子电性相反的多价的离子交换纤维由于体积庞大而无法移动。由于同种电荷间的静电排斥作用，多价的离子交换纤维起到了阻碍内源性离子向供体电极的移动。由于这部分与药物离子电荷相反的内源性离子的移动受到了抑制，所以，使得药物离子在总电流中所占的比重得以升高。从而增大了药物离子的经皮导入效率。 

采用本发明的技术方法，与传统的药物储库方法(即将离子型药物溶于水中作为药物储库)比较，可以增加经皮导入给药效率3-4倍。一个显著优点即是，这将使得经皮离子导入给药作为一种经皮给药方法的适用范围显著扩大，将使得原本由于给药量达不到要求而不适合使用经皮离子导入给药方法的药物也可以采用这种简单有效的经皮给药方法进行给药。采用本发明所构建的经皮离子导入给药系统除了可以扩大药物适用范围外，另一个显著优点是，在需要导入一定量的药物时，由于给药效率的提高，我们可以使用更小的电流或更短的给药时间。这会使患者的用药依从性得到极大的提高。 

本发明中的技术方法和工作原理在国内外均未见相关研究报道和市场应用。所以，本发明具有专利发明的创造性，新颖性和实用性特点。 

综上，本发明发明了一种新型的经皮离子导入给药系统，其显著提高了传统经皮离子导入给药系统的给药效率，这种给药系统拥有更大的药物适用范围和更好的患者依从性。 

附图说明：

图1为经皮离子导入给药系统给药示意图（传统的离子导入法示意图），药物在电场力的作用下，被导入皮下而被机体吸收。 

图2为体外实验装置图。连接好装置，按实施例4中的体外实验方法进行体外实验。 

1-供体池；2-导线；3-电极；4-受体池；5-药物纤维复合物；6-动物皮肤；7-磁力搅拌子 

图3药物纤维复合物与药物溶液离子导入比较，为实施例4中的为体外实验结果，从中可以看出，药物纤维复合物(即药物离子储库)比药物溶液(即药物储库) 的离子导入量更大。 

图4药物储库与药物离子储库的离子导入给药效果比较(通电时间为0至15小时)，为实施例4中的动物实验结果，可以看出采用药物离子储库可以获得比药物储库更大的药物导入量。 

具体实施方式：

实施例1萘福泮经皮离子导入给药系统的制备： 

选取苯乙烯系强酸型阳离子离子交换纤维，纤维直径40-60μm。纯净水和85％乙醇交替洗涤三次。1.0mol/L的NaOH和1.0mol/L的HCl交替浸泡三次，每种溶液浸泡12小时以上。经1.0mol/L的HCl浸泡处理后的离子交换纤维转换成氢型。去离子水洗涤三次，用以除去离子交换纤维表面吸附的其它离子。将处理好的离子交换纤维装入玻璃洗脱柱中，在洗脱柱的上端加入0.5mol/L的盐酸萘福泮药物溶液，使药物溶液缓慢流过洗脱柱，直至流出液浓度与药物溶液浓度相同。取出离子交换纤维，去离子水清理表面，以除去吸附于表面上未以离子键结合的药物离子，既得奈福泮-离子交换纤维复合物。将去离子水浸润该复合物既得奈福泮药物离子储库。 

将药物离子储库敷于皮肤表面，连接正电极，3-5cm距离处将皮肤表面润湿连接负电极。两极间施加稳定直流电，调节电流强度为0.5mA。奈福泮药物离子即可以一定的速度导入皮肤而被机体吸收。 

实施例2 

双氯芬酸经皮离子导入给药系统的制备： 

选取苯乙烯系强碱型阴离子离子交换纤维，纤维直径40-60μm。纯净水和85％乙醇交替洗涤三次。1.0mol/L的HCl和1.0mol/L的NaOH交替浸泡三次，每种溶液浸泡12小时以上。经1.0mol/L的NaOH浸泡处理后的离子交换纤维转换成氢氧根型。去离子水洗涤三次，用以除去离子交换纤维表面吸附的其它离子。将处理好的离子交换纤维装入玻璃洗脱柱中，在洗脱柱的上端加入0.5mol/L的双氯芬酸钠药物溶液，使药物溶液缓慢流过洗脱柱，直至流出液浓度与药物溶液浓度相同。取出离子交换纤维，去离子水清理表面，以除去吸附于表面上未以离子键结合的药物离子，既得双氯芬酸-离子交换纤维复合物。将去离子水浸润该复合物既得双氯芬酸药物离子储库。 

将药物离子储库敷于皮肤表面，连接负电极，3-5cm距离处将皮肤表面润湿连接负电极。两极间施加稳定直流电，调节电流强度为0.5mA。双氯芬酸药物离子即可以一定的速度导入皮肤而被机体吸收。 

实施例3 

奈福泮-双氯芬酸经皮离子导入给药系统的制备(本实施例为正负两个电极同时导入两种不同电荷的药物)： 

选取苯乙烯系强碱型阴离子离子交换纤维，纤维直径40-60μm。纯净水和85％乙醇交替洗涤三次。1.0mol/L的HCl和1.0mol/L的NaOH交替浸泡三次，每种溶液浸泡12小时以上。经1.0mol/L的NaOH浸泡处理后的离子交换纤维转换成氢氧根型。去离子水洗涤三次，用以除去离子交换纤维表面吸附的其它离子。将处理好的离子交换纤维装入玻璃洗脱柱中，在洗脱柱的上端加入0.5mol/L的双氯芬酸钠药物溶液，使药物溶液缓慢流过洗脱柱，直至流出液浓度与药物溶液浓度相同。取出离子交换纤维，去离子水清理表面，以除去吸附于表面上未以离子键结合的药物离子，既得双氯芬酸-离子交换纤维复合物。将去离子水浸润该复合物既得双氯芬酸药物离子储库。 

选取苯乙烯系强酸型阳离子离子交换纤维，纤维直径40-60μm。纯净水和85％乙醇交替洗涤三次。1.0mol/L的NaOH和1.0mol/L的HCl交替浸泡三次，每种溶液浸泡12小时以上。经1.0mol/L的HCl浸泡处理后的离子交换纤维转换成氢型。去离子水洗涤三次，用以除去离子交换纤维表面吸附的其它离子。将处理好的离子交换纤维装入玻璃洗脱柱中，在洗脱柱的上端加入0.5mol/L的盐酸萘福泮药物溶液，使药物溶液缓慢流过洗脱柱，直至流出液浓度与药物溶液浓度相同。取出离子交换纤维，去离子水清理表面，以除去吸附于表面上未以离子键结合的药物离子，既得奈福泮-离子交换纤维复合物。将去离子水浸润该复合物既得奈福泮药物离子储库。 

将双氯芬酸药物离子储库敷于皮肤表面，连接负电极，将奈福泮药物离子储库敷于皮肤表面，连接负电极，两药物离子储库相距3-5cm。两极间施加稳定直流电，调节电流强度为0.5mA。双氯芬酸药物离子与奈福泮药物离子即可以一定的速度导入皮肤而被机体吸收。 

实施例4 

1.体外实验 

按实验装置图连接好实验装置。电极为银-氯化银电极，供体池与受体池均为玻璃材质。将萘福泮离子交换纤维复合物1.0g和盐酸萘福泮药物溶液适量分别置于供体池内，供体池加去离子水至10mL，受体池添加生理盐水。两电极间施加直流电，电流强度为0.5mA。每隔一定时间从受体池中取样测定萘福泮的药物浓度，持续取样8h(1,2,3,4,6and 8h)。绘制药物纤维、药物树脂和药物溶液的累积释放药物曲线，如下图3。 

2.动物实验 

以大鼠为实验动物，称重，选取250至270g的雄性大鼠三只。在进行离子导入体内试验中给每只大鼠腹腔注射乌拉坦40mg·kg^-1进行麻醉。给大鼠的颈静脉做切口手术，并插入医用硅胶管(内径0.5mm；外径1mm)，用于取血。实验前，将大鼠固定在木质的手术台上，腹部朝上。用剃刀除去大鼠腹部的绒毛。按实施例中的离子导入给药方法进行给药。每隔一小时取血0.5mL，并给大鼠注射相同体积的生理盐水以补充体液。血样取出后立即离心并分离出血浆，采用高效液相色谱法测定血浆中的药物浓度。并与传统的药物储库方法的给药效果进行比较，见图4。 

由实验结果可以明显看出，药物离子储库方法所获得的血药浓度曲线下面积(AUC)大于传统的药物储库方法所获得的血药浓度曲线下面积(AUC)。 

Claims (7)

1.一种经皮离子导入给药系统，其由供电设备，正、负电极和药物离子储库组成。

2.如权利要求1所述的经皮离子导入给药系统的制备方法，其包括如下步骤：

（1）根据药物离子的电性选择合适型号的离子交换纤维材料，对其进行清洗和转型，使其转换成氢型（或氢氧根型）；

（2）使用过量的离子型药物的水溶液，采用柱洗脱（或反复浸泡）的方法，使药物离子与离子交换纤维材料以离子交换反应而相互结合；

（3）通过使用过量的药物溶液尽可能使药物离子与离子交换纤维的离子交换反应进行完全；

（4）将反应得到的药物离子-离子交换纤维复合物取出，使用去离子水清洗，用以除去复合物表面未以离子键结合在纤维上的药物及杂质，将制得的药物离子-离子交换纤维复合物与去离子水混合即得药物离子储库；

（5）根据药物离子的电性，将药物离子储库连接于与药物离子相同电性的电极上，接通可以提供稳定电流的供电设备，即构成本发明所述的经皮离子导入给药系统。

3.如权利要求1所述的经皮离子导入给药系统，其中的药物离子储库采用如下方法制备：采用离子交换纤维与离子型药物结合成药物纤维复合物，用去离子水浸润药物纤维复合物，即构成药物离子储库。

4.如权利要求2中所述的离子交换纤维，其特征是：其是一种纤维形状的离子交换材料,可以是阳离子型也可以是阴离子型；可以是强酸型也可以是弱酸型；可以是强碱型也可以是弱碱型。

5.如权利要求1中所述的药物离子储库，其特征是：其中只含有药物纤维复合物和去离子水。

6.如权利要求1中所述的药物离子储库，其特征是：储库中的药物离子是以离子键结合于离子交换纤维上的。

7.如权利要求2中所述的离子型药物，其特征是由阴阳离子结合的盐、酸或碱。