CN104383604B - 一种血管化生命结构体一站式制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种血管化生命结构体一站式制备方法。该方法可实现生物材料、细胞、生长因子等的集成加工，直接3D打印成形具有血管化功能和细胞分区域组装的生命结构体。利用同轴喷头使得环形生物材料原液由内向外的交联固化形成类血管中空纤维，并由其构建生命结构体的宏观几何结构；利用生长因子扩散所形成沿纤维壁径向方向的浓度梯度，使得多细胞体系中的某种细胞被选择性的迁移，进而实现微观尺度细胞立体分离和组装。本技术发明可促进生物制造向集成化、功能化方向的进步，提高生命结构体的植入成活率。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型血管化生命结构体的制备方法，属于组织工程支架的制备领域。
背景技术
生命结构体是由组织工程支架、细胞、生长因子等构成。关键技术包括结构构建、功能实现和细胞组装等方面。
近年来，以3D打印技术为核心的生物制造，为快速直接地构建生命结构体的宏观几何形状提供了技术基础。但是，在功能性的构建方面还存在诸多问题无法解决。例如血管化功能，其对于组织内细胞的营养供给、气体交换、代谢物排出、生长因子传递有着极其重要的意义。目前在组织工程与临床医学领域主要是通过生长因子、细胞共培养、富血供环境植入或者机械应力刺激等手段，改变细胞生存的物理化学环境，达到“促”血管化的作用。而这些促血管化策略相对地缺乏对于最终血管网络几何构造的可控性，也难以实现大体积内部的快速血管化，进而造成移植的失败。从制造的角度，一种解决思路是将单纯供细胞生长的支架发展为具有类血管网络的支架，即利用先进制造技术在具有生物相容性的材料中创建具有血管样的三维网络微通道。
另外，对于生命结构体至关重要的细胞组装，目前的技术主要为激光技术和挤压/喷射技术，但是这些方法均无法解决细胞在微结构内部的定位问题。尤其是在多细胞共培养中，要求指定细胞达到指定位置的问题。针对此问题，本发明利用细胞迁移效应来解决。细胞迁移指的是细胞在接收到迁移信号或感受到某些物质的浓度梯度后而产生的移动。当环境中存在梯度变化的化学或物理信号时,细胞膜和细胞骨架会发生极化,细胞的两端呈现差异。在外部梯度信号的作用下,持续地朝同一个方向发生极化,细胞会发生连续的迁移。
发明内容
本发明的目的在于针对已有技术存在的缺陷，提供一种血管化生命结构体的一站式制备方法，定位于生命结构体的集成制造，实现细胞、结构材料、生长因子等多尺度对象的同时加工，从而大大降低传统生物制造的复杂程度。为了实现上述目的，本发明的构思如下：
设计出一种独特的3D打印同轴喷头，以创建同轴流体环境。该组件包括：内针头（1-1）、三通（1-2）、外针头（1-3）、四氟乙烯管（1-4），等等，如图1。其特征在于：内、外针头通过三通形成同轴结构；内针头大端与三通锥面相接并胶粘固定，外针头与三通过盈连接；内外针头的同轴度通过各自与三通的内外圆柱面的配合来保障；四氟乙烯管套于外针头上。
中空纤维作为血管化生命结构体的基本单元，其制备原理如图2：生物材料原液与交联剂原液在注射泵（1）的推动下分别通入同轴喷头（4）的外针头（1-3）和内针头（1-1），并在四氟乙烯管（1-4）管腔的约束下形成同轴射流。随着两流体的接触，外层的环形生物材料原液沿径向方向由内向外被交联，并沿轴向流动方向由最初的粘流态逐渐趋于完全凝胶化，形成中空纤维。
微观细胞组装方法，其特征在于使得中空纤维所装载多细胞呈血管微观结构类似的规则的细胞分布，如图3。首先，多细胞均匀分布在生物材料原液中被挤出，而生长因子随交联剂在中空纤维芯部流动；随后，生长因子沿纤维径向扩散形成一定的浓度梯度，在该梯度的诱导下细胞随即发生定向迁移；最终，多细胞体系实现区域化单一细胞富集。
基于以上中空纤维制备方法和微观细胞组装方法，并使之与3D打印技术集成，从而实现血管化生命结构体一站式制备。按照上述发明构思，本发明采用下述技术方案：
一种血管化生命结构体的一站式制备方法，其特征在于：如图4，制备系统由注射泵（1）提供材料挤出所需推动力；采用两个医用活塞式注射器作为两个供料针筒（2、3），一个为芯层供料针筒（3），另一个为壳层供料针筒（2）；同轴喷头（4）的内针头连接芯层供料针筒（3），同轴喷头（4）的侧面通道连接壳层供料针筒（2）；制备工艺流程如图5：
1）原液制备：将生物材料及其交联剂以相应的溶剂按设定比例分别配制成生物材料原液和交联剂原液；
2）细胞与生长因子混入：按设定浓度将单一细胞或多细胞添加至生物材料原液，充分混合均匀后作为壳层材料装入壳层供料针筒（2）；按设定浓度将生长因子添加至交联剂原液，充分混合均匀后作为芯层材料装入芯层供料针筒（3）；
3）中空纤维制备：生物材料原液与交联剂原液在同轴喷头（4）内形成同轴流体，所形成的环形生物材料原液被芯部的交联剂原液交联固化，出离同轴喷头（4）后即形成管状的中空纤维（5）；
4）微观细胞组装：芯层交联剂溶液中的生长因子向中空纤维（5）中扩散，并沿其径向呈梯度分布；纤维壳层中所装载的细胞在生长因子梯度作用下迁移而呈规则的分区域组装；
5）宏观结构3D打印：经由同轴喷头（4）后所成形的含细胞的中空纤维（5）作为生命结构体（6）的基本单元，以3D打印的形式自底向上的层层搭建生命结构体（6）宏观几何形状。
宏观结构3D打印，其特征在于以载细胞中空纤维作为生命结构体基本单元搭建所需生命结构体宏观几何形状。但是，从纤维芯部流出以及表面溢出的水分，不利于纤维间的搭接和粘附。为了创造一个相对较为干燥的成形环境，采用导流结构的接收板，如图6。该板包括：网眼结构接收板（6-1）：100×50×2 mm，网眼φ1.5；承托板（6-2）：100×50×30 mm，长度方向均布5个10×10的通槽；吸水性材料（6-3）：填充于通槽中；承托板下置一个接水池（6-4）；沉头螺钉（6-5）：在接收板四角，用沉头螺钉连接接收板（6-1）与承托板（6-2），螺钉规格为M3。
本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出实质性特点和显著优点：
（1）中空纤维的内外径尺寸可以通过同轴喷头的结构尺寸、材料浓度和供料速率等直接调控；
（2）细胞的迁移速率可以通过生长因子的浓度和梯度来调控；
（3）该方法具备多目标、多尺度、工艺简单、以及效率高等优点。
本发明是在已有的生物3D打印基础上，利用3D打印技术将交联固化、细胞迁移联合在一起，从而最终在制造过程中实现纤维中空微结构、宏观几何构型、多细胞微观组装等三项目标的一站式制造。中空纤维不仅实现了类血管结构对于代谢功能的支持，而其较少的材料体积也减少了降解产物对细胞生存环境的负面影响。本技术发明可促进生物制造向集成化、功能化方向的发展，提高生命结构体的植入成活率。
附图说明
图1为同轴喷头。
图2为中空纤维成形原理图。
图3为微观细胞组装原理图。
图4为一站式制备系统图。
图5为血管化生命结构体制备工艺流程图。
图6为导流式接收板。
具体实施方式
本发明的优选实施例结合附图详述如下：
实施例一：
参见图1~图6，本血管化生命结构体一站式制备方法：制备系统由注射泵（1）提供材料挤出所需推动力；采用两个医用活塞式注射器作为两个供料针筒（2、3），一个为芯层供料针筒（3），另一个为壳层供料针筒（2）；同轴喷头（4）的内针头连接芯层供料针筒（3），同轴喷头（4）的侧面通道连接壳层供料针筒（2）；制备工艺流程如下：
1）原液制备：将生物材料及其交联剂以相应的溶剂按设定比例分别配制成生物材料原液和交联剂原液；
2）细胞与生长因子混入：按设定浓度将单一细胞或多细胞添加至生物材料原液，充分混合均匀后作为壳层材料装入壳层供料针筒（2）；按设定浓度将生长因子添加至交联剂原液，充分混合均匀后作为芯层材料装入芯层供料针筒（3）；
3）中空纤维制备：生物材料原液与交联剂原液在同轴喷头（4）内形成同轴流体，所形成的环形生物材料原液被芯部的交联剂原液交联固化，出离同轴喷头（4）后即形成管状的中空纤维（5）；
4）微观细胞组装：芯层交联剂溶液中的生长因子向中空纤维（5）中扩散，并沿其径向呈梯度分布；纤维壳层中所装载的细胞在生长因子梯度作用下迁移而呈规则的分区域组装；
5）宏观结构3D打印：经由同轴喷头（4）后所成形的含细胞的中空纤维（5）作为生命结构体（6）的基本单元，以3D打印的形式自底向上的层层搭建生命结构体（6）宏观几何形状。
实施例二：
本实施例与实施例一基本相同，特别之处如下：所述步骤1）原液制备：其中生物材料以海藻酸钠为主体，用去离子水作为溶剂配制成浓度为3~5%（w/v）的生物材料原液；另外，还可添加羟基磷灰石、壳聚糖或明胶材料，添入量与海藻酸钠的质量比为（0.5~1.5）:1，以提高生命结构体（6）的力学和生物学性能；交联剂为氯化钙，通过钙离子的快速扩散及与海藻酸钠的螯合反应实现生物材料原液的交联固化；氯化钙以去离子水为溶剂配制成浓度为3~4%（w/v）的交联剂原液。上述配比范围的生物材料原液和交联剂原液配比组合可保障中空纤维的流畅挤出和固化强度等。
所述步骤2）细胞与生长因子混入，依据目标生命组织选择相应的细胞组成和生长因子：为了促进生命结构体的快速血管化，内皮细胞作为必选的细胞种类混入生物材料原液，其浓度设定为2~3×106 cells/ml；而多细胞体系中的其他种类，可根据具体生命结构体具体需要添加成骨细胞、或成纤维细胞、或间充质干细胞；交联剂原液中混入可对内皮细胞产生迁移驱动影响的内皮细胞生长因子，其浓度设定为20~50 ng/ml。
所述步骤3）中空纤维制备是制备具有类血管结构和功能的中空纤维：生物材料原液与交联剂原液在注射泵（1）的推动下分别通入同轴喷头（4）的外针头（1-3）和内针头（1-1），并在四氟乙烯管（1-4）管腔的约束下形成同轴射流；随着两流体的接触，外层的环形生物材料原液沿径向方向由内向外被交联，并沿轴向流动方向由最初的粘流态逐渐趋于完全凝胶化，形成中空纤维。
所述步骤4）微观细胞组装是使得中空纤维所装载多细胞呈血管微观结构类似的规则的细胞分布：首先，多细胞均匀分布在生物材料原液中被挤出，而生长因子随交联剂在中空纤维芯部流动；随后，生长因子沿纤维径向扩散形成一定的浓度梯度，受其作用的细胞在该梯度的诱导下发生定向迁移；最终，多细胞体系实现区域化单一细胞富集；
所述步骤5）宏观结构3D打印是：以载细胞中空纤维作为生命结构体基本单元搭建所需生命结构体宏观几何形状；为了创造一个相对较为干燥的成形环境，采用导流结构的接收板，该板包括：网眼结构接收板（6-1）：100×50×2 mm，网眼φ1.5；承托板（6-2）：100×50×30 mm，长度方向均布5个10×10的通槽；吸水性材料（6-3）：填充于通槽中；承托板下置一个接水池（6-4）；沉头螺钉（6-5）：在接收板四角，用沉头螺钉连接接收板（6-1）与承托板（6-2），螺钉规格为M3。
实施例三：制备骨组织结构体
在本案例涉及细胞操作，需要在无菌环境下进行，所以实验之前要对实验器材与材料进行消毒，实验在超净台中进行，具体步骤如下：
（1）原液制备：用电子天平称取海藻酸钠（Alg）与羟基磷灰石（HA）各2g，将两材料球磨混合均匀，溶于50ml的去离子水中，搅拌振荡至完全溶解，真空消泡后静置备用；称取3g 氯化钙，溶于100ml的去离子水中，搅拌振荡至完全溶解。
（2）细胞与生长因子混入：将成骨细胞和内皮细胞滴入Alg与 HA混合溶液，使两种细胞的浓度均为2×106 cells/ml，然后将细胞混合液装入壳层供料针筒；将内皮细胞生长因子（VEGF）与3%的CaCl2溶液混合均匀后装入芯层供料针筒，VEGF浓度20 ng/ml；
（3）中空纤维制备：内外层材料均采用注射泵进行微量精确控制。为防止堵塞喷头，供料顺序为先芯部后壳层。载细胞的Alg与 HA混合溶液自外针头挤出，含生长因子的交联剂CaCl2溶液自内针头挤出；内外材料在四氟乙烯管管腔的约束下形成同轴射流模式流体，随着两流体的接触，Ca2+ 沿径向方向由内向外扩散并交联定型海藻酸钠，并沿轴向流动方向由最初的粘流态逐渐趋于完全凝胶化形成中空纤维。其中，HA在海藻酸钠的包裹下，提高纤维的力学强度并模拟成骨细胞微生物环境；
（4）微观细胞组装：如图3，取中空纤维片段的轴向剖面图，显示微观尺度的细胞与生长因子相互作用机理。首先，内皮细胞与成骨细胞均匀分布在凝胶基质中被挤出，而VEGF随CaCl2在中空纤维芯部流动；随后，VEGF沿纤维径向扩散形成一定的浓度梯度，内皮细胞在VEGF梯度的影响下发生定向迁移；最终，内皮细胞迁移至内壁一侧，在内腔壁上富集并与成骨细胞呈分区域布置；
（5）宏观结构3D打印：经由同轴喷头后所成形的含细胞的中空纤维作为骨单元，以3D打印的形式自底向上的层层搭建骨组织结构体宏观几何形态
实施例四：制备血管结构体
本实施例与实施例三基本相同，特别之处如下：
（1）原液制备：生物材料原液以纯海藻酸钠配制，浓度为4%（w/v）。
（2）细胞与生长因子混入：多细胞体系为构成血管的成纤维细胞和内皮细胞，两种细胞的浓度均为2×106 cells/ml。将内皮细胞生长因子（VEGF）与3%的CaCl2溶液混合均匀后装入芯层供料针筒，VEGF浓度20 ng/ml；
（3）中空纤维制备：载细胞的纯Alg溶液自外针头挤出，含生长因子的交联剂CaCl2溶液自内针头挤出；内外层材料均采用注射泵进行微量精确控制。内外材料在四氟乙烯管管腔的约束下形成同轴射流模式流体，随着两流体的接触，Ca2+ 沿径向方向由内向外扩散并交联定型海藻酸钠，并沿轴向流动方向由最初的粘流态逐渐趋于完全凝胶化形成类血管中空纤维。
（4）微观细胞组装：VEGF沿纤维径向扩散形成一定的浓度梯度，内皮细胞在VEGF梯度的影响下发生定向迁移；最终形成内皮细胞居于管壁的内侧，成纤维细胞居于管壁外侧的仿血管真实结构的血管结构体。
（5）宏观结构3D打印：由于血管结构体为单根纤维形式，因此直接采用0.5%的氯化钙水浴接收。
Claims (6)
1.一种血管化生命结构体一站式制备方法，其特征在于：制备系统由注射泵（1）提供材料挤出所需推动力；采用两个医用活塞式注射器作为两个供料针筒（2、3），一个为壳层供料针筒（2），另一个为芯层供料针筒（3）；由一个同轴喷头（4）的内针头连接芯层供料针筒（3），该同轴喷头（4）的侧面通道连接壳层供料针筒（2）；制备工艺流程如下：
1）原液制备：将生物材料及其交联剂以相应的溶剂按设定比例分别配制成生物材料原液和交联剂原液；
2）细胞与生长因子混入：按设定浓度将单一细胞或多细胞添加至生物材料原液，充分混合均匀后作为壳层材料装入壳层供料针筒（2）；按设定浓度将生长因子添加至交联剂原液，充分混合均匀后作为芯层材料装入芯层供料针筒（3）；
3）中空纤维制备：生物材料原液与交联剂原液在同轴喷头（4）内形成同轴流体，所形成的环形生物材料原液被芯部的交联剂原液交联固化，出离同轴喷头（4）后即形成管状的中空纤维（5）；
4）微观细胞组装：芯层交联剂溶液中的生长因子向中空纤维（5）中扩散，并沿其径向呈梯度分布；纤维壳层中所装载的细胞在生长因子梯度作用下迁移而呈规则的分区域组装；
5）宏观结构3D打印：经由同轴喷头（4）后所成形的含细胞的中空纤维（5）作为生命结构体（6）的基本单元，以3D打印的形式自底向上的层层搭建生命结构体（6）宏观几何形状。
2.根据权利要求1所述的血管化生命结构体一站式制备方法，其特征在于：所述步骤1）原液制备，其中生物材料以海藻酸钠为主体，用去离子水作为溶剂配制成浓度为3~5%（w/v）的生物材料原液；另外，还可添加羟基磷灰石、壳聚糖或明胶材料，添入量与海藻酸钠的质量比为（0.5~1.5）:1，以提高生命结构体（6）的力学和生物学性能；交联剂为氯化钙，通过钙离子的快速扩散及与海藻酸钠的螯合反应实现生物材料原液的交联固化；氯化钙以去离子水为溶剂配制成浓度为3~4%（w/v）的交联剂原液；上述配比范围的生物材料原液和交联剂原液配比组合可保障中空纤维的流畅挤出和固化强度。
3.根据权利要求1所述的血管化生命结构体一站式制备方法，其特征在于：所述步骤2）细胞与生长因子混入，依据目标生命组织选择相应的细胞组成和生长因子；为了促进生命结构体的快速血管化，内皮细胞作为必选的细胞种类混入生物材料原液，其浓度设定为2~3×106 cells/ml；而多细胞体系中的其他种类，可根据具体生命结构体具体需要添加成骨细胞、或成纤维细胞、或间充质干细胞；交联剂原液中混入可对内皮细胞产生迁移驱动影响的内皮细胞生长因子，其浓度设定为20~50 ng/ml。
4.根据权利要求1所述的血管化生命结构体一站式制备方法，其特征在于：所述步骤3）中空纤维制备是制备具有类血管结构和功能的中空纤维；生物材料原液与交联剂原液在注射泵（1）的推动下分别通入同轴喷头（4）的外针头（1-3）和内针头（1-1），并在四氟乙烯管（1-4）管腔的约束下形成同轴射流；随着两流体的接触，外层的环形生物材料原液沿径向方向由内向外被交联，并沿轴向流动方向由最初的粘流态逐渐趋于完全凝胶化，形成中空纤维。
5.根据权利要求1所述的血管化生命结构体一站式制备方法，其特征在于：所述步骤4）微观细胞组装是使得中空纤维所装载多细胞呈血管微观结构的规则的细胞分布；
首先，多细胞均匀分布在生物材料原液中被挤出，而生长因子随交联剂在中空纤维芯部流动；随后，生长因子沿纤维径向扩散形成一定的浓度梯度，受其作用的细胞在该梯度的诱导下发生定向迁移；最终，多细胞体系实现区域化单一细胞富集。
6.根据权利要求1所述的血管化生命结构体一站式制备方法，其特征在于：所述步骤5）宏观结构3D打印是：以载细胞中空纤维作为生命结构体基本单元搭建所需生命结构体宏观几何形状；为了创造一个相对较为干燥的成形环境，采用导流结构的接收板，该板包括：网眼结构接收板（6-1）：100×50×2 mm，网眼φ1.5；承托板（6-2）：100×50×30 mm，长度方向均布5个10×10的通槽；吸水性材料（6-3）：填充于通槽中；承托板下置一个接水池（6-4）；沉头螺钉（6-5）：在接收板四角，用沉头螺钉连接接收板（6-1）与承托板（6-2），螺钉规格为M3。
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