CN104382904A - 一种长春新碱脂质微泡及其制备方法 - Google Patents

一种长春新碱脂质微泡及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种长春新碱脂质微泡，包括磷脂双分子层膜、气体和载长春新碱的白蛋白纳米粒，其中气体和载长春新碱的白蛋白纳米粒均包裹在磷脂双分子层膜内部。本发明具有相对较高的载药量和包封率，可提高靶位的血药浓度，延长药物在靶位的作用时间，减少药物降解，提高药物稳定性，并且纳米粒具有促进药物的选择性分布，利于传递药物进入病变组织，可以增加药效并减少毒副作用。本发明还公开了这种脂质微泡的制备方法，制备工艺简单，易于工业化，制备过程不涉及化学反应，未采用毒性大的有机溶剂，安全性高，环境友好性强。

Description

一种长春新碱脂质微泡及其制备方法
技术领域
本发明涉及长春新碱，具体涉及长春新碱脂质微泡及其制备方法。
背景技术
长春新碱为长春花中提取的生物碱，为干扰蛋白质合成的抗癌药物，主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效，其对肺癌、乳腺癌、单核细胞白血病也有效。但是长春新碱对光敏感，对热不稳定，而且具有神经系统毒性、运动障碍、骨髓抑制以及胃肠道反应。现有存在的长春新碱均存在药物靶位作用时间不长，药物稳定性不够好，药物降解速度较快等问题。
寻找高效、低毒且具有良好生物相容性的药物载体是靶向给药的关键所在。靶向给药系统发展的趋势是利用脂质体、微球等作为药物载体，其中脂质体由于可体内降解、无毒、无免疫抑制作用等特点，作为药物载体越来越受到人们的重视。但是脂质体也存在很多的局限性，如靶向性不明显，包封率较低，易渗透。尤其是到达靶位后释药缓慢，往往很难达到有效治疗浓度。
随着超生显影技术的发展，人们发现微泡能够显著改善超生图像的对比质量，由此发展出中间含气的超生微泡作为超生造影剂。超生造影剂作为增强心肌、肝、脑等实质器官的二维超生显像和血流多普勒效应，明显提高超生对于病变区形态的分辨能力。
尽管微泡在造影剂方面的研究日趋成熟，但是将微泡作为一种新型的药物载体来研究并不多见。尽管微泡在靶向给药及促进药物在靶部位的吸收具有独特的优势，但存在很多目前无法克服的技术难题：如微泡作为药物载体，其载药量较低，造成输送到靶位的药物浓度较低，对药物来说不足以产生有效的药理作用等。
发明内容
针对现有技术中存在的上述缺陷，本发明提供一种长春新碱脂质微泡。
本发明的另一目的是提供一种长春新碱脂质微泡的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：
一种长春新碱脂质微泡，其特征在于：所述脂质微泡包括磷脂双分子层膜、气体和载长春新碱的白蛋白纳米粒；所述气体和载长春新碱的白蛋白纳米粒均包裹在磷脂双分子层膜内部。
所述白蛋白为牛血清白蛋白。
发明人在研究中发现，制备的长春新碱脂质微泡，容易出现外壳较硬，弹性相对差，在超声时空化作用效应弱，不能被低能量超声所击碎，倘若加大超声能量又会造成正常组织损伤。
上述磷脂优选天然磷脂。
在满足脂质微泡容易被超声击破的情况下，发明人在研究中还发现，长春新碱脂质微泡中气体的选择有很大的讲究，一旦控制不好就容易出现：微泡里的气体扩散很快，球壁塌陷而迅速失去声反射性，并且不能随血液分布全身，从而一定程度上影响长春新碱的治疗效果。
上述气体以全氟丙烷为佳。
在满足脂质微泡容易被超声击破的情况下，发明人还发现，若控制不好，制得的长春新碱脂质微泡在体内的传输效率缓慢，药物起效时间相对较慢，从而一定程度上影响长春新碱的用药。
进一步，天然磷脂优选蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和磷脂酰乙醇胺中的一种或几种混合。
所述的白蛋白纳米粒包括表面有修饰叶酸、甘草次酸的载长春新碱白蛋白纳米粒，和表面没有修饰的载长春新碱白蛋白纳米粒。
上述长春新碱脂质微泡的制备方法，包括载长春新碱白蛋白纳米粒混悬液的制备和包裹载长春新碱白蛋白纳米粒脂质微泡的制备。
载长春新碱白蛋白纳米粒混悬液的制备：
分别配制白蛋白水溶液和长春新碱的乙醇溶液，然后将长春新碱乙醇溶液缓慢滴加到白蛋白水溶液中，然后加入戊二醛，搅拌固化，旋转蒸发除去乙醇，即得载药白蛋白纳米粒混悬液。
包裹载长春新碱白蛋白纳米粒脂质微泡的制备：
将磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液按比例混合，再加入适量步骤1中制得的白蛋白纳米粒混悬液并加热，然后充入气体振荡，制得包裹载药白蛋白纳米粒的脂质微泡。
上述长春新碱的用量为临床处方量。本发明使用戊二醛为固化剂，其用量为本领域技术人员根据实际情况确定。
发明人在实际过程中发现，在采用上述制备方法制备脂质微泡过程中，若控制不好，易使得制得的长春新碱脂质微泡易渗漏，稳定性差，保存时间短，从而严重影响长春新碱脂质微泡的用药效果。
优选地，上述白蛋白水溶液的浓度为0.8％～5％；戊二醛的浓度为0.2％～0.3％；磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液的比例为55～60∶5～8∶100。
进一步，在保证制得的长春新碱脂质微泡不易渗漏，稳定性好的情况下，发明人在研究中还发现，若控制不好，易出现制得的脂质微泡包封率低的技术问题。
更优选地，上述白蛋白水溶液的浓度为0.8％～5％；戊二醛的浓度为0.2％～0.3％；磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液的比例为55～60∶5～8∶100；长春新碱的乙醇溶液加入到白蛋白水溶液中的滴速控制在0.1～6mL/min。
上述百分比为重量百分比。磷脂、甘油与磷酸盐缓冲液的比例为质量比。
最优选地，上述白蛋白水溶液的浓度为0.8％～5％；戊二醛的浓度为0.25％；磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液的比例为55～60∶5～8∶100；长春新碱的乙醇溶液加入到白蛋白水溶液中的滴速控制在0.5～3mL/min。
在保证包封效率的基础上，发明人在研究中发现，震荡时间与加热时间控制不好会带来制得的长春新碱脂质微泡的粒径不均匀，从而一定程度上影响脂质微泡透过体内膜的比例及效率。
进一步，上述制备方法优选白蛋白水溶液的浓度为0.8％～5％；戊二醛的浓度为0.25％；磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液的比例为55～60∶5～8∶100；长春新碱的乙醇溶液加入到白蛋白水溶液中的滴速控制在0.5～3mL/min；充入气体后震荡的时间为5-300s；加热时间为2～3h。
具体的说，一种长春新碱脂质微泡的制备方法，包括如下步骤：
1)载长春新碱白蛋白纳米粒混悬液的制备：
分别配制浓度为0.8％～5％白蛋白水溶液和长春新碱的乙醇溶液，然后将长春新碱乙醇溶液以0.5～3mL/min滴加到白蛋白水溶液中，然后加入适量浓度为0.25％的戊二醛，搅拌固化，旋转蒸发除去乙醇，即得载药白蛋白纳米粒混悬液。
2)包裹载长春新碱白蛋白纳米粒脂质微泡的制备：
将磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液按55～60∶5～8∶100的比例混合，再加入适量步骤1中制得的白蛋白纳米粒混悬液并加热2～3h，然后充入全氟丙烷机械法振荡30s～50s，制得包裹载药白蛋白纳米粒的脂质微泡。
上述载长春新碱白蛋白脂质微泡直径为4～7微米。
本发明所得的微泡可静注用于临床，或者制成冻干粉针剂用于临床。
一种长春新碱脂质微泡冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：
1)载长春新碱白蛋白纳米粒混悬液的制备：
分别配制浓度为0.8％～5％白蛋白水溶液和长春新碱的乙醇溶液，然后将长春新碱乙醇溶液以0.5～3mL/min滴加到白蛋白水溶液中，然后加入适量浓度为0.25％的戊二醛，搅拌固化，旋转蒸发除去乙醇，即得载药白蛋白纳米粒混悬液。
2)包裹载长春新碱白蛋白纳米粒脂质微泡的制备：
将磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液按55～60∶5～8∶100的比例混合，再加入适量步骤1中制得的白蛋白纳米粒混悬液并加热2～3h，然后充入全氟丙烷机械法振荡30s～50s，制得包裹载药白蛋白纳米粒的脂质微泡。
3)、预冻：把分装好的长春新碱脂质微泡放入冻干箱内隔板上，在手动界面中，设板层温度为0℃、1min(开启电加热)，进箱完毕后，待制品达到1℃以下保持60min；打开两个压缩机，设板温-40℃、1min，使制品在-35℃以下保持60min；设板温-11℃、60min，待制品达-11℃时，使制品在-11℃保持60min；设板温-38℃、1min，使制品在-35℃以下保持60min。
4)、一次干燥(升华干燥)
对后箱制冷，待后箱温度达-40℃时，开启真空泵，2s后开小蝶阀，对后箱抽真空。
待后箱真空≤90Pa时，开中隔阀，待前箱真空≤12pa时，设定导热油温度为0℃，有限量泄露为8±2pa，对制品加热180min，设定导热油温度为10℃，有限量泄露为8±2pa，至制品完全抽白。整个升华过程中，前、后箱真空度应≤30Pa，制品温度≤-20℃，冷凝器温度≤-50℃。如出现异常情况应减慢加热速度、停止加热或降低板温。
5)、二次干燥(解析干燥)
设定板层温度为20℃，待制品温度越过-25～-20℃温度段后，打开有限量泄漏20±5(≤30Pa)，使制品温度迅速上升到20℃后，关闭有限量泄漏，恒温干燥5小时以上。
整个过程中，冷阱温度应≤-50℃。恒温阶段前、后箱真空为≤5Pa。
本发明的有益效果：
本发明为载药超声微泡给药系统，进入体内后，体表采用超声辐射，使微泡定向爆破，在体内靶部位释放药物；同时微泡的爆破可以造成“声孔效应”，增强局部微血管和细胞膜通透性，促进药物渗透，从而实现药物的靶向给药。
本发明选用的天然磷脂能清除自由基，延缓机体衰老；改善脂类代谢，防治静动脉硬化，参与组成细胞膜，增强免疫功能，促进神经传导，提高大脑活力。
本发明与将纳米粒吸附或连接于微泡表面的系统相比，本发明首次制备包裹载药白蛋白纳米粒的脂质微泡，将载药白蛋白纳米粒包裹于微泡脂膜内部，可在体表超声辐照下在体内精确定位爆破，释放出其包裹的白蛋白纳米粒，从而提高纳米粒的靶向给药效率。
本发明具有相对较高的载药量和包封率，可提高靶位的血药浓度，延长药物在靶位的作用时间，减少药物降解，提高药物稳定性，并且纳米粒具有促进药物的选择性分布，利于传递药物进入病变组织，可以增加药效并减少毒副作用。
本发明采用的制备方法可显著提高微泡的载药量，降低药物的降解，实现药物在靶位的缓释，延长药物作用时间，增加了药物的疗效；本发明制备工艺简单，制备过程不涉及化学反应，未采用毒性大的有机溶剂，安全性高，环境友好性强，易于工业化。
本发明制备的长春新碱脂质微泡冻干粉针极大地方便了药物的贮藏与运输，保存时间大大延长。
附图说明：
图1为本发明实施例1所制备的载长春新碱白蛋白纳米粒脂质微泡的光学显微镜(400倍)下的图像。
图2为本发明制备的载长春新碱白蛋白纳米粒和全氟丙烷的脂质微泡的示意图。
图3为本发明制备的包载长春新碱白蛋白纳米粒和全氟丙烷的脂质微泡的粒径分析图。
图4为本发明制备的包载长春新碱白蛋白纳米粒和全氟丙烷的脂质微泡的体外显影图。
图5为本发明制备的包载长春新碱白蛋白纳米粒和全氟丙烷的脂质微泡的兔肝脏显影图。
图6为本发明制备的包载长春新碱白蛋白纳米粒和全氟丙烷的脂质微泡在超声前后的体外释放情况。
具体实施方式：
以下通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明并不仅限于下述实施例。
实施例1
1)、卵磷脂混合液的制备
将蛋黄卵磷脂：甘油：磷酸盐缓冲液以6∶58∶100的比例混合均匀，以质量百分比计。
2)、长春新碱白蛋白纳米粒的制备
采用去溶剂化法制备长春新碱白蛋白纳米粒，精密称取20mg牛血清白蛋白溶于2mL水中，另称取50mg长春新碱溶于12mL无水乙醇中，以1mL/min的体积流量将长春新碱乙醇溶液滴加到白蛋白水溶液中，加入100mL浓度为0.25％的戊二醛，避光搅拌4h固化，于35℃旋转蒸发除去乙醇，即得长春新碱白蛋白纳米粒混悬液，结果见图1。离心法测得其包封率为88.48％。
3)、载长春新碱白蛋白纳米粒脂质微泡的制备
取步骤1制得的卵磷脂混合液4mL与步骤2制得的长春新碱白蛋白纳米粒1mL混合均匀，加热培养2个小时，然后充入全氟丙烷至饱和后采用机械振荡法震荡30s，制得载长春新碱白蛋白纳米粒的脂质微泡。将所得微泡于光学显微镜下观察，结果见图2。
4)载药微泡的粒径分析
采用马尔文MS2000激光粒度仪测定载药微泡的粒径分布。
将制备得到的长春新碱脂质微泡加到装有800ml经超声脱气的纯化水的烧杯中，置于MS2000激光粒度仪，2500rpm、超声强度15、时间2min分散处理，检测粒径分布，所得微泡的粒径分布图见图3。
5)、将制得的载长春新碱白蛋白纳米粒脂质微泡用水囊包裹，测定其显影效果。结果表明本发明制备的微泡具有良好的体外显影效果(图4)。
6)、新西兰大白兔肝脏显影
以新西兰大白兔(新西兰大白兔来源于重庆医科大学实验动物中心)为实验对象，应用速眠新II型(1mL/Kg)肌肉注射麻醉大白兔后，仰卧位固体，采用自身前后对照的方法，造影前，将1mL的载长春新碱白蛋白纳米粒脂质微泡，经兔耳缘静脉注入兔体内，观察兔肝脏部位的显影效果。结果表明本发明制备的微泡具有良好的体内显影效果(见图5)。
7)、体外超声释放
应用透析袋法，考察制得的载长春新碱白蛋白纳米粒脂质微泡在超声或不加超声情况下不同时间点的长春新碱累计释放率(见图6)。结果表明在超声作用下，微泡的释药速率大大提高，证明该微泡具有良好的超声响应性，在超声作用下，脂膜破裂，释放其包裹的长春新碱白蛋白纳米粒，释药速率大大提高。
对比例1
将实施例1中的全氟丙烷换成空气、氧气或六氟化硫，其余与实施例1相同。制得的脂质微泡在超声条件下发现，声反应弱，24h释药总量不足70％。
实施例2-10，按照以下参数运行，其他同实施例1，所述累积释放率实验为加超声的情况下检测。
本发明实施例8-10为对比实施例，实验结果显示：磷脂的种类，磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液的配比关系，以及戊二醛的选取对本发明有着非常重要的影响。
本发明实施例1-7的实验结果显示：通过本发明的各个参数的配合，能实现包封率82.3％～92％，制得的载长春新碱白蛋白脂质微泡直径为4～7微米，体外、体内显影效果良好，且24h体内药物释放率为80～92％，具有良好的应用前景。
实施例11
将实施例1制得的长春新碱脂质微泡制成冻干粉针制剂
预冻：把分装好的长春新碱脂质微泡放入冻干箱内隔板上，在手动界面中，设板层温度为0℃、1min(开启电加热)，进箱完毕后，待制品达到1℃以下保持60min；打开两个压缩机，设板温-40℃、1min，使制品在-35℃以下保持60min；设板温-11℃、60min，待制品达-11℃时，使制品在-11℃保持60min；设板温-38℃、1min，使制品在-35℃以下保持60min。
-次干燥(升华干燥)
对后箱制冷，待后箱温度达-40℃时，开启真空泵，2s后开小蝶阀，对后箱抽真空。待后箱真空≤90Pa时，开中隔阀，待前箱真空≤12pa时，设定导热油温度为0℃，有限泄露为8±2pa，对制品加热180min，设定导热油温度为10℃，有限量泄露为8±2pa，至制品完全抽白。整个升华过程中，前、后箱真空度应≤30Pa，制品温度≤-20℃，冷凝器温度≤-50℃。如出现异常情况应减慢加热速度、停止加热或降低板温。
二次干燥(解析干燥)
设定板层温度为20℃，待制品温度越过-25～-20℃温度段后，打开有限量泄漏20±5(≤30Pa)，使制品温度迅速上升到20℃后，关闭有限量泄漏，恒温干燥5小时以上。
整个过程中，冷阱温度应≤-50℃。恒温阶段前、后箱真空为≤5Pa。

Claims (10)

1.一种长春新碱脂质微泡，其特征在于：所述脂质微泡包括磷脂双分子层膜、气体和载长春新碱的白蛋白纳米粒；所述气体和载长春新碱的白蛋白纳米粒均包裹在磷脂双分子层膜内部；所述白蛋白为牛血清白蛋白。
2.如权利要求1所述的长春新碱脂质微泡，其特征在于：所述磷脂为天然磷脂。
3.如权利要求2所述的长春新碱脂质微泡，其特征在于：所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和磷脂酰乙醇胺中的一种或几种混合。
4.如权利要求1所述的长春新碱脂质微泡，其特征在于：所述气体为全氟丙烷。
5.如权利要求1-4任一项所述长春新碱脂质微泡的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)载长春新碱白蛋白纳米粒混悬液的制备：
分别配制白蛋白水溶液和长春新碱的乙醇溶液，然后将长春新碱乙醇溶液缓慢滴加到白蛋白水溶液中，然后加入戊二醛，搅拌固化，旋转蒸发除去乙醇，即得载药白蛋白纳米粒混悬液；
2)包裹载长春新碱白蛋白纳米粒脂质微泡的制备：
将磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液按55～60∶5～8∶100的比例混合，再加入适量步骤1)中制得的白蛋白纳米粒混悬液并加热，然后充入气体振荡，制得包裹载药白蛋白纳米粒的脂质微泡，所述比例为重量百分比。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述白蛋白水溶液的浓度为0.8％～5％；戊二醛的浓度为0.2％～0.3％；磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液的比例为55～60∶5～8∶100。
7.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于：所述白蛋白水溶液的浓度为0.8％～5％；戊二醛的浓度为0.2％～0.3％；磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液的比例为55～60∶5～8∶100；长春新碱的乙醇溶液加入到白蛋白水溶液中的滴速控制在0.1～6mL/min。
8.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于：所述白蛋白水溶液的浓度为0.8％～5％；戊二醛的浓度为0.25％；磷脂、甘油和磷酸盐缓冲液的比例为55～60∶5～8∶100；长春新碱的乙醇溶液加入到白蛋白水溶液中的滴速控制在0.5～3mL/min。
9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述气体充入后震荡的时间为5-300s。
10.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述加热时间为2～3h。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111632032A (zh) * 2020-06-08 2020-09-08 哈尔滨工业大学 一种天然小分子共组装纳米药物传输系统及其制备方法与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1440816A (zh) * 1996-10-28 2003-09-10 奈科姆成像有限公司 诊断和/或治疗剂的改进或与其相关的改进
US20040126400A1 (en) * 2002-05-03 2004-07-01 Iversen Patrick L. Delivery of therapeutic compounds via microparticles or microbubbles
CN101346131A (zh) * 2005-12-27 2009-01-14 Lts罗曼治疗方法有限公司 用于克服肿瘤细胞耐药性的基于蛋白质的载体系统
WO2014065513A1 (ko) * 2012-10-25 2014-05-01 서강대학교 산학협력단 약물을 함유한 나노입자가 결합된 초음파 조영제 및 이의 제조방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1440816A (zh) * 1996-10-28 2003-09-10 奈科姆成像有限公司 诊断和/或治疗剂的改进或与其相关的改进
US20040126400A1 (en) * 2002-05-03 2004-07-01 Iversen Patrick L. Delivery of therapeutic compounds via microparticles or microbubbles
CN101346131A (zh) * 2005-12-27 2009-01-14 Lts罗曼治疗方法有限公司 用于克服肿瘤细胞耐药性的基于蛋白质的载体系统
WO2014065513A1 (ko) * 2012-10-25 2014-05-01 서강대학교 산학협력단 약물을 함유한 나노입자가 결합된 초음파 조영제 및 이의 제조방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111632032A (zh) * 2020-06-08 2020-09-08 哈尔滨工业大学 一种天然小分子共组装纳米药物传输系统及其制备方法与应用

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